Воспалительные гломерулопатии

Воспалительные гломерулопатии (гломерулонефриты) — группа заболеваний с воспалительными изменениями клубочков, диффузной или очаговой пролиферацией их клеток.

Клинически для гломерулонефритов характерен нефритический синдром. Однако во многих случаях, особенно при незначительных изменениях клубочков, преобладает часть нефритического синдрома (например, гематурия или протеинурия).

Патоморфология.При увеличении клеточности клубочков за счёт пролиферации мезангиальных клеток нефрит называют мезангио­пролиферативным.Наличие пролиферации эндотелия, наряду с пролиферацией мезангиальных клеток, говорит об интракапиллярном пролиферативном гломерулонефрите.При некоторых формах гломерулонефрита, особенно у детей, возможно появление в клубочках нейтрофильных лейкоцитов.Пролиферация эпителиальных клеток (подоцитов и пристеночных, выстилающих капсулу почечного тельца) в ответ на повреждение ведёт к формированию полулуний. Это экстракапиллярный пролиферативный гломерулонефрит (гломерулонефрит с полулуниями).

Воспалительные изменения в клубочках могут быть связаны с иммунологическими механизмами, тромботическими осложнениями и др. Наиболее распространены и изучены иммунологические механизмы повреждения клубочков, представленные следующими основными типами:

· отложения циркулирующих иммунных комплексов в клубочках;

· образование иммунных комплексов на месте;

· активация комплемента по альтернативному пути;

· клеточно-опосредованные иммунные реакции (см. ³).

Острый постинфекционный гломерулонефрит

Острый постинфекционный (диффузный пролиферативный) гломерулонефрит — следствие различных инфекций (стафилококк, пневмококк, спирохеты, вирусы), наиболее часто его вызывает b-гемолитический стрептококк группы А. У этого заболевания клинически внезапное начало с развитием нефритического синдрома, а морфологические изменения в почках представлены диффузным увеличением количества клеток в клубочках.

Этиология и патогенез.Гломерулонефрит вызывают только определённые типы b-гемолитического стрептококка группы А (в 90% случаев это типы 12, 4 и 1).Продолжительность латентного периода обычно 9–14 дней. У большинства больных при этом повышен титр антител к одному или нескольким антигенам стрептококка. Снижение уровня комплемента в плазме говорит об участии системы комплемента. Появление гранулярных иммунных депозитов в клубочках предполагает роль в патогенезе иммунных комплексов (при электронной микроскопии электронно-плотные депозиты выявляют на эпителиальной стороне базальной мембраны капилляров). Антиген стрептококка часто не удаётся идентифицировать. Это может быть связано с их быстрым выведением из повреждённых клубочков или «маскировкой» иммуноглобулинами и комплементом.

Гломерулярная базальная мембрана и иммуноглобулины, повреждённые ферментом стрептококка нейраминидазой, также способны участвовать в патогенезе острого гломерулонефрита как антигены (одновременно с антигенами стрептококка или в разное время).

Клинические признаки:острый нефритический синдром с олигурией, протеинурией, гематурией, развитием отёков и артериальной гипертензии через 9–14 дней после перенесённых фарингита, ангины или поражений кожи в виде пиодермии, импетиго или рожи. Серологиче­ски обнаруживают антитела к антигенам стрептококка, часто снижение сывороточного компонента С₃ комплемента в остром периоде. У большинства больных изменения возвращаются к норме через 2–4 нед.

Патоморфология.Почки несколько увеличены в размерах, набухшие, кора серовато-коричневая с мелким красным или бледно-серым крапом на поверхности и разрезе, пирамиды тёмно-красные (большая пёстрая почка).

В течение первых 3–4 нед заболевания видны следующие изменения:

· диффузное увеличение размеров клубочков и их отёчность;

· пролиферация клеток эндотелия и мезангия, инфильтрация нейтрофилами и макрофагами;

· облитерация просветов капилляров.

Клубочки в патологический процесс вовлечены целиком, иногда подчёркнута дольчатость клубочка или в отдельных клубочках формируются полулуния. В гломерулярной базальной мембране изменений нет. При трёхцветной окраске выявляют фуксинофильные, расположенные субэпителиально «горбы» (рис. 15-4).

Тубулоинтерстициальные изменения незначительны, очаговые изменения представленыатрофией канальцев, межуточным отёком и лимфоидной инфильтрацией.В просветах канальцев можно обнаружить эритроцитарные цилиндры. Сосуды не изменены.

Обратное развитие морфологических изменений происходит быстро, примерно к 8 нед с начала заболевания. Однако незначительное диффузное накопление мезангиального матрикса и мезангиальная пролиферация могут сохраняться годами при отсутствии клиниче­ских и лабораторных проявлений. Тяжёлое повреждение клубочков с появлением большого количества полулуний редко, у таких больных быстро прогрессирует почечная недостаточность.

Иммуногистохимически типичны гранулярные отложения IgG и С₃ вдоль базальных мембран клубочков (соответственно положению фуксинофильных «горбов»), а также мезангиальные отложения. Иногда в клубочках обнаруживают отложения IgM и С₄.

Характерное изменение при электронной микроскопии — субэпителиальные «горбы» из электронно-плотного материала, иногда в сочетании с

Рис. 15-4.Диффузный пролиферативный гломерулонефрит (монтаж): а) гистологическая картина пролиферативного гломерулонефрита (окраска по Джонсу–Моури, ´200); б) иммунные депозиты гранулярного вида, содержащие комплемент (прямой метод Кунса, ´400); в) субэпителиальные депозиты (д) на базальной мембране капилляров, нейтрофильный лейкоцит в просвете капилляра (´15 000)

субэндотелиальными и мезангиальными депозитами. Коли­чество депозитов соответствует выраженности воспалительной инфильтрации клубочков.

Прогнозблагоприятный. Отложение иммунных комплексов кратковременно, почечная недостаточность развивается редко.

Мезангиокапиллярный гломерулонефрит

Мезангиокапиллярный (мембранозно-пролиферативный) гломерулонефрит характеризуют утолщение и диффузное удвоение базальной мембраны, пролиферация мезангиальных клеток. Заболевание проявляется нефротическим синдромом. Отличие от невоспалительных первичных гломерулопатий — увеличение количества гломерулярных клеток. Микроскопическая картина мембранозно-пролиферативного нефрита однотипна. Клубочки с увеличенным количеством клеток (больше за счёт пролиферации мезангиоцитов) имеют подчёркнутую дольчатость сосудистых петель.

Клинически характерен нефротический и/или нефритический синдром (острое или подострое снижение скорости клубочковой фильтрации, изменение осадка мочи, массивная протеинурия). У большинства пациентов мезангиокапиллярный гломерулонефрит прогрессирует, приводя к развитию ХПН, несмотря на проводимую терапию.

Выделяют три разновидности мезангиокапиллярного гломерулонефрита.

Тип 1 — гломерулонефрит с субэндотелиальными депозитами. Характерны субэндотелиальные и мезангиальные отложения.

Этиология и патогенез.В большинстве случаев этот тип гломерулонефрита — идиопатический, у части больных ассоциирован с вирусами гепатита B, С, Эпстайна–Барр, бактериальным эндокардитом, стрептококковой инфекцией, новообразованиями. Иногда обнаруживают циркулирующие иммунные комплексы (классический путь активации комплемента). Участие антигенов в патогенезе не доказано.

Патоморфология.Почки плотные, бледные с жёлтыми пятнами в корковом веществе. При длительном течении прогрессивно уменьшаются в размерах.Клубочки диффузно увеличены, заметна мезангиальная пролиферация,особенно центролобулярная, что подчёркивает дольчатость клубочка (лобулярный гломерулонефрит), пролиферация эндотелиальных клеток (рис. 15-5). Просветы капилляров при этом резко сужены или совсем не видны. Наблюдают также инфильтрацию клубочков макрофагами, увеличение мезангиального матрикса. Выявляют субэндотелиальные и мезангиальные фуксинофильные отложения, утолщение и удвоение контуров базальной мембраны («трамвайные рельсы» при импрегнации серебром) с распространением клеток мезангия и матрикса на периферию капиллярных петель. При этом под эндотелием откладывается вещество новой базальной мембраны (интерпозиция мезангия). Иммуногистохимически в большинстве случаев обнаруживают гранулярные отложения IgG, IgM, С₃ (часто с C_1q и/или С₄) в капиллярных петлях и мезангии. При электронной микроскопии видны интерпозиция мезангия, типичные субэндотелиальные и мезангиальные плотные депозиты, иногда субэпителиальные «горбы». Ножки подоцитов, как правило, сглажены.

Исходы и осложнения. Прогноз неблагоприятный, у большинства больных процесс прогрессирует. Исход — вторично сморщенная почка и ХПН.

Тип 2 — болезнь плотных депозитов. Характерны лентовидные зоны повышенной плотности в центральных участках утолщённой гломерулярной базальной мембраны.

Этиология и патогенез. Этот гломерулонефрит — аутоиммунное заболевание. В крови больных определяют аутоантитела (IgG-С₃-нефритический фактор), ответственные за активацию системы комплемента по альтернативному пути. Эти аутоантитела связываются с С₃-конвертазой, активирующей С₃ с образованием С_3b-компонента. Конвертаза под действием С₃-нефритического фактора становится устойчивой к инактивации, поддерживаемой пропердином. Клинические проявления гломерулонефрита типа 2 аналогичны типу 1. Циркулирующие иммунные комплексы у пациентов выявляют нечасто.

Патоморфология.Макро- и микроскопические изменения аналогичны описанным при гломерулонефрите типа 1. Однако увеличение клеточности при гломерулонефрите типа 2 более разнообразно в разных клубочках. Интерпозиция мезангия (двухконтурность базальной мембраны при серебрении) бывает реже. Иммуногистохимически, в отличие от типа 1, выявляют только псевдолинейные, часто прерывистые отложения С₃ в капиллярных петлях, очень редко иммуноглобулины и другие компоненты комплемента (C_1q, C₄). При электронной микроскопии патогномоничны лентовидные зоны повышенной плотности в центральных участках утолщённой гломерулярной базальной мембраны (болезнь электронно-плотных депозитов). Электронно-плотные отложения появляются также в мембранах капилляров вокруг канальцев, в эластических мембранах артериол.

Исходы и осложнения. Прогноз неблагоприятный, у большинства больных процесс прогрессирует, несмотря на проводимое лечение. Исход — вторично сморщенная почка и ХПН.

Тип 3 — диффузный мезангиокапиллярный гломерулонефрит. Сочетание изменений, характерных для типов 1 и 2. При электронной микроскопии часто обнаруживают субэндотелиальные, мезангиальные и субэпителиальные депозиты.

Экстракапиллярный пролиферативный гломерулонефрит

Рис. 15-5.Мезангиокапиллярный гломерулонефрит (монтаж): а) гистологическая картина мезангиокапиллярного гломерулонефрита (окраска гематоксилином и
эозином, ´200); б) иммунные депозиты в мезангии (мезангиальный вид), содержащие IgA (прямой метод Кунса, ´400); в) неравномерное утолщение базальных мембран капилляров, гипертрофия мезангиальной клетки (Мк) с образованием мембраноподобного вещества и «выселение» отростков этих клеток на периферию капиллярной петли (´13 000)

Экстракапиллярный пролиферативный гломерулонефрит (быстропрогрессирующий, подострый, злокачественный, гломерулонефрит с полулуниями) — тяжёлая форма, когда большинство клубочков окружено скоплениями клеток в капсуле почечного тельца. Полагают, что первичен разрыв стенки капилляра, после чего в полость эпителиальной капсулы проникают иммунные комплексы и моноциты, образуя полулуния. Моноциты превращаются в макрофаги и по наружному листку эпителиальной капсулы вместе с клетками последней образуют скопление эпителиоидных клеток (как при образовании гранулём). Это скопление имеет форму полулуния и постепенно сдавливает капиллярный клубочек, серьёзно затрудняя и даже прекращая образование первичной мочи с развитием олигурии и анурии. Такой гломерулонефрит обычно начинается как очаговый и сегментарный гломерулит. Происходит спадение и пропитывание фибрином капиллярных петель. При прогрессировании процесса полулуния приобретают фиброзный характер. В финале клубочек полностью облитерирован.

В 40% случаев быстропрогрессирующий гломерулонефрит связан с системными заболеваниями, в 60% это первичные поражения почек (половина из них — идиопатические, треть связана с антителами к базальной мембране клубочков, остальные — с иммунными комплексами).

Идиопатический (малоиммунный) гломерулонефрит с полулуниями. Диагноз устанавливают, если исключено участие в патогенезе иммунных комплексов и отсутствует васкулит. Иммунные комплексы в клубочках при этом обнаруживают очень редко или не обнаруживают совсем.

Важный патогенетический фактор формирования полулуний — выход фибрина в просвет капсулы почечного тельца, постоянно присутствующий при этом типе гломерулонефрита. Применение антикоагулянтов для лечения экспериментального быстропрогрессирующего гломерулонефрита предотвращает накопление фибрина и пролиферацию эпителиальных клеток капсулы. Вероятно, фибрин и другие белки плазмы крови, ответственные за формирование полулуний, попадают в просвет капсулы через разрывы воспалённых капилляров клубочков (подтверждение — частая связь полулуний с полями сегментарного некроза в клубочках). Фибрин и его компоненты также стимулируют миграцию макрофагов. Макрофаги, пролиферирующие эпителиальные клетки и полиморфно-ядерные лейкоциты образуют клеточные, позднее фиброзно-клеточные, или фиброзно-эпителиальные полулуния (в состав последних входят фибробласты).

Клиническая картина быстропрогрессирующего гломерулонефрита (почечная недостаточность, злокачественная артериальная гипертензия, отёки, протеинурия).

Патоморфология.Почки увеличены, дряблые, кора широкая, жёлто-серая, тусклая с красным крапом, резко отграничена от тёмно-красных пирамид (большая пёстрая почка) или красная, сливается с пирамидами (большая красная почка). Полулуния могут занимать только часть пространства капсулы или полностью окружать клубочек (рис. 15-6). Их развитие проходит несколько стадий: от клеточных полулуний к фиброзно-клеточным, а затем фиброзным. Клетки полулуний имеют разную форму, от веретёновидных до овоидных, часто смешаны с макрофагами и фибрином. Нередко видны фигуры митозов и гигантские многоядерные клетки. В течение нескольких недель в полулуниях происходит образование соединительной ткани и матрикса, хорошо заметного при серебрении. В итоге сегментарные полулуния обнаруживают в клубочках или их капсуле (очаги сегментарного склероза). Полулуния, полностью окружающие клубочки, вызывают тотальный склероз. Также происходят отёк, инфильтрация и склероз стромы, атрофия канальцев.

Исход — вторично сморщенная почка, раннее развитие почечной недостаточности.

Анти-ГБМ-гломерулонефрит — аутоиммунное заболевание, разновидность гломерулонефрита с полулуниями.

Этиология и патогенез.Анти-ГБМ-нефрит — заболевание, вызываемое антителами против компонентов клубочковой базальной мембраны (глобулярного домена коллагена типа IV). У всех пациентов с этим заболеванием в крови находят специфические антитела одного типа. Иммунная атака приводит к развитию быстропрогрессирующего гломерулонефрита с полулуниями. Среди больных анти-ГБМ-нефритом 80% мужчин, их средний возраст к началу заболевания — 29 лет. Из-за перекрёстного реагирования антител с альвеолярными базальными мембранами у многих пациентов одновременно с почечной симптоматикой развиваются лёгочные кровотечения, иногда угрожающие жизни. Одновременное поражение почек и лёгких — синдром Гудпасчера.

Патоморфология.Специфические для анти-ГБМ-гломерулонефрита изменения выявляют только при иммуногистохимическом исследовании (рис. 15-7). Это характерные линейные отложения IgG и С₃ в базальной мембране капиллярных петель клубочков. Линейные отложения IgG иногда

Рис. 15-6.Экстракапиллярный пролиферативный гломерулонефрит: а) пролиферация нефротелия с образованием полулуний, выраженная пролиферация эндотелиальных и мезангиальных клеток (окраска гематоксилином и эозином, ´200); б) иммунные депозиты очагового линейного вида на базальных мембранах капилляров клубочка, содержащие IgG (прямой метод Кунса, ´250)

определяют и при других заболеваниях почек (диабетическая нефропатия). Однако при сахарном диабете линейные отложения не отражают специфическую иммунную реакцию, обычно содержат альбумины и фибриноген. Диагноз анти-ГБМ-гломерулонефрита устанавливают при обнаружении взаимодействия плазмы пациента с нормальными базальными мембранами человека.

Исходы и осложнения аналогичны описанным выше при экстракапиллярном пролиферативном гломерулонефрите. У большинства пациентов с анти-ГБМ-нефритом ремиссия наступает при иммуносупрессивной терапии и переливании препаратов плазмы (улучшение функции почек, прекращение кровохарканья). Лечение более эффективно на ранних стадиях заболевания, до полного формирования полулуний и развития почечной недостаточности (см. ³).

IgA-нефропатия (болезнь Берже) — аутоиммунное заболевание. Как особая форма была выделена менее 30 лет назад, когда появилась возможность иммунофлюоресцентного исследования. Характерно появление IgA в мезангии, отсутствие клинических признаков поражения других органов. В некоторых странах — самая частая форма гломерулонефрита.

Этиология и патогенез болезни Берже неясны. Считают, что главную роль играют иммунные комплексы, содержащие IgA, обнаруживаемые у взрослых пациентов. В 70% случаев в крови находят агрегаты из IgA и фибронектина. Кроме осаждения циркулирующих иммунных комплексов в мезангии, возможно их образование на месте. При болезни Берже также встречают аутоантитела к ядерным антигенам и компонентам клубочка. Антигенная гипотеза связывает возникновение IgA-нефропатии с вирусными, бактериальными и пищевыми антигенами. Возможность участия инфекционных агентов объясняет частоту рецидивов гематурии после перенесённых инфекций респираторных путей, желудочно-кишечного тракта. Роль пищевых антигенов подтверждают развитие нефропатии у больных с глютенчувствительной энтеропатией (целиакией) и обнаружение в мезангии некоторых белков молока. Иммунные комплексы, содержащие IgA, активируют в мезангии комплемент по альтернативному пути (в мезангии обнаруживают IgA, С₃ и пропердин, тогда как C_1q и С₄, ответственные за классический путь активации, отсутствуют). Определённую роль в развитии IgA-нефропатии играет генетическая предрасположенность: у пациентов выявлено увеличение частоты HLA-DR4.

Клиническая картина.IgA-нефропатию наиболее часто диагностируют у молодых мужчин в возрасте 15–30 лет. Формы заболевания: рецидивирующая макрогематурия (у 90% больных) и бессимптомная микрогематурия со слабой протеинурией. Иногда заболевание проявляется острой и хрониче

Рис. 15-7.Экстракапиллярный пролиферативный гломерулонефрит (монтаж): а) иммунные депозиты линейного вида на гломерулярной базальной мембране (ГБМ) клубочка, содержащие IgG (прямой метод Кунса, ´250); б) иммунные депозиты гранулярного характера на гломерулярной базальной мембране (ГБМ) и в мезангии, содержащие IgA (прямой метод Кунса, ´250); в) субэндотелиальные и интрамембранозные депозиты, интерпозиция мезангия (´6100). ПК — просвет капилляра

ской почечной недостаточностью, тяжёлой артериальной гипертензией или нефротическим синдромом (менее 20%), что ухудшает прогноз.

Патоморфология.Почки бледные, плотные, с жёлтым крапом в коре. В большинстве случаев основное и единственное проявление патологии клубочков — мезангиальная пролиферация, а также расширение мезангиальных пространств и накопление матрикса. В тяжёлых случаях в клубочках видны сегментарные некрозы, полулуния и склероз. Обычен также «гиалиновый материал» в мезангии (иммунные депозиты и диффузные, иногда неправильно распределённые отложения IgA) или его набухание (может быть единственным признаком по­вреждения). Иммуногистохимически обнаруживают гранулярные мезангиальные отложения IgA и компонента С₃ комплемента, реже IgG. Отложения IgA в стенках капилляров клубочков встречают в тяжёлых случаях. Электронная микроскопия выявляет увеличение мезангиального матрикса и мезангиальной клеточности, электронно-плотные депозиты в мезангии (типично их расположение непосредственно под парамезангиальной базальной мембраной).

Исходы и осложнения. Заболевание в основном имеет доброкачественное течение, 20-летняя выживаемость составляет около 50%.
У меньшей части больных (20%) развивается почечная недостаточность, в этих случаях показана трансплантация почки. IgA часто обнаруживают в трансплантате после пересадки, однако функция трансплантата при этом не нарушена. Прогностически неблагоприятные факторы: пожилой возраст в начале заболевания, выраженная протеинурия, артериальная гипертензия, обнаружение полулуний или сегментарного склероза при биопсии почки.