Невоспалительные гломерулопатии

Минимальные изменения клубочков

Минимальнаянефропатия (липоидный нефроз, идиопатический нефротический синдром, болезнь эпителиальных клеток, болезнь малых отростков подоцитов, незначительные гломерулярные нарушения) — гломерулопатия неясной этиологии и патогенеза, патология проницаемости стенки капилляров сосудистых петель, причина 70% случаев нефротического синдрома у детей. У взрослых это заболевание вызывает нефротический синдром в 20% случаев. При электронной микроскопии характерно диффузное исчезновение малых ножек подоцитов в клубочках (эпителиальные клетки тесно прилежат к базальной мембране), при световой и иммунолюминесцентной микроскопии клубочки практически не изменены. Отсутствие изменений в клубочках и выраженная дистрофия эпителия проксимальных канальцев (избыточное накопление в клетках белка и липидов) позволили обозначить этот процесс термином «липоидный нефроз». У детей это заболевание возникает в основном в возрасте 1–5 лет, мальчики болеют в 2–3 раза чаще, чем девочки. Связь с перенесёнными заболеваниями выявляют редко (в 20–30% случаев — респираторные инфекции, в 8–10% — обычная профилактическая вакцинация).

Этиология и патогенез липоидного нефроза до конца не известны. Так как в сыворотке больных определяют нормальные уровни компонентов комплемента С₃, С₄ и пропердина, а в клубочках отсутствуют отложения иммуноглобулинов и комплемента, полагают, что гуморальные иммунологические механизмы не участвуют в патогенезе заболевания. Предполагают, что главная роль принадлежит T-лимфоцитам и цитокинам, вызывающим потерю отрицательного заряда базальной мембраной клубочков и изменения в цитоскелете подоцитов. Эти изменения приводят к исчезновению малых ножек и распластыванию подоцитов вдоль базальной мембраны капилляров клубочков. Экспериментально у крыс подобные морфологические изменения получены при введении аминонуклеозида пуромицина — токсического агента, повреждающего подоциты.

Клинические признаки. Характерна селективная протеинурия (альбуминов выделяется больше, чем глобулинов). У большинства взрослых и детей с липоидным нефрозом протеинурия полностью исчезает через 8 нед после начала кортикостероидной терапии. Однако у половины пациентов после отмены кортикостероидов возможны рецидивы протеинурии (иногда в течение 10 лет) без тенденции к прогрессированию, ухудшению функции почек и развитию ХПН. Типичен нефротический синдром (протеинурия более 30–35 г/л, гипоальбуминемия, отёки, гиперлипидемия, липидурия, снижение скорости клубочковой фильтрации до 10–30%).

Патоморфология.Почки резко увеличены, дряблые, капсулу легко отделить, обнажая желтоватую гладкую поверхность. Кора на разрезе широкая, желтовато-белая или бледно-серая, пирамиды серо-красные (большая белая почка). При микроскопии клубочки нормальные, иногда видны неровности и отёк эпителиальных клеток, при длительном течении незначительно увеличено число мезангиальных клеток и объём мезангиального матрикса. Базальная мембрана выглядит утолщённой, иногда можно обнаружить единичные склерозированные клубочки. В эпителии проксимальных канальцев — обычные для нефротического синдрома изменения: канальцы расширены, эпителий набухший, с включениями белка и липидов (рис. 15-1). Дистрофия, некробиоз и слущивание эпителия канальцев сочетаются с его регенерацией. В просвете канальцев — гиалиновые, зернистые и восковидные цилиндры. Атрофия канальцев и интерстициальные изменения отсутствуют.

Иммуногистохимически иммуноглобулины и комплемент в клубочках обычно не находят (рис. 15-1 В). Иногда в мезангии обнаруживают неспецифические отложения IgM и компонента С₃ комплемента.

При электронной микроскопии видна выраженная сглаженность или отсутствие малых отростков подоцитов — структур, формирующих один из компонентов фильтрационного барьера. Подоциты распластаны по наруж

Рис. 15-1.Липоидный нефроз. Монтаж. А) Гистологическая картина минимальных изменений (окраска по Джонсу–Моури, ´200). Б) Исчезновение ножек подоцитов (Пд), базальные мембраны (БМ) не изменены, умеренное расширение мезангия за счёт гипертрофии мезангиальной клетки (Мк) и образования мембраноподобного вещества; Эк — эндотелиальная клетка (´12 000). В) Отсутствие люминесценции в капиллярах клубочка (прямой метод Кунса, ´200)

ной поверхности базальной мембраны клубочков, происходят отёк и диффузное набухание отростков подоцитов, в их телах увеличено содержание вакуолей, лизосом и других органелл. Электронно-плотные отложения не заметны. В цитоплазме эпителиальных клеток канальцев — агрегация актина, множественные вакуоли, содержащие липиды и белок.

Исходы и осложнения. Прогноз благоприятный при своевременном лечении глюкокортикоидами. В редких случаях возможно развитие минимальных изменений клубочков в фокальный сегментарный гломерулярный склероз и формирование на поздних стадиях болезни вторично сморщенной почки (см. ³).

Фокальный сегментарный гломерулярный склероз/гиалиноз

Для этой гломерулопатии характерны внутрикапиллярный склероз и гиалиноз (в отдельных клубочках и их сегментах), при этом непо­вреждённые сегменты и клубочки выглядят нормальными. Клинически проявляется нефротическим синдромом (10% случаев нефротического синдрома у детей и 10–20% — у взрослых). Терапия кортикостероидами, в отличие от липоидного нефроза, неэффективна. Первичная форма заболевания наиболее часта у детей. Вторичную форму (в основном у взрослых) считают гиперфильтрационным повреждением. Её диагностируют при заболеваниях, поражающих сосуды клубочков, когда в сохранённых клубочках развивается гиперфильтрация, вызывающая гломерулярный склероз. Аналогичные морфологические изменения клубочков обнаруживают при СПИДе, героиновой нефропатии. На ранних стадиях большинство почечных телец выглядит нормальными, изменения обнаруживают лишь в 10% клубочков.

Этиология и патогенез заболевания неясны. В почечном трансплантате оно иногда рецидивирует уже через 24 ч, что позволяет предположить системность процесса (участие клеточного иммунитета, цитокинов или циркулирующих токсинов).

Виды фокального сегментарного гломерулярного склероза/гиалиноза:

· идиопатический (присоединяется к другим первичным гломерулопатиям, например IgA-нефропатии);

· гломерулярный склероз при уменьшении почечной массы (нефрэктомия, односторонняя агенезия почки);

· вторичный (при употреблении героина или ВИЧ-инфекции).

Иногда фокальный сегментарный гломерулярный склероз/гиалиноз развивается из липоидного нефроза. Учитывая это, к патогенетическим механизмам развития заболевания в настоящее время относят нарушение проницаемости и гипертрофию клубочков, гиперфильтрацию, липидные нарушения.

Клинические признаки: нефротический синдром (протеинурия более 30–35 г/л, гипоальбуминемия, отёки, гиперлипидемия, липидурия, снижение скорости клубочковой фильтрации до 10–30%), повышение АД, на поздних стадиях — ХПН. Ранний объективный симптом — пенистая моча.

Патоморфология.Почки вначале увеличены, затем происходит постепенное уменьшение их размеров, уплотнение, поверхность становится мелкозернистой.

В начале поражены юкстамедуллярные клубочки, на поздних стадиях изменения распространяются к коре (рис. 15-2). В клубочках заметен сегментарный гиалиноз/склероз, склерозированные сегменты тесно спаяны с капсулой, в них часто определяют пенистые клетки, отложения гиалиноподобных масс, окклюзию просвета гомогенным эозинофильным материалом (ШИК-позитивный материал). Неизменённые сегменты и клубочки выглядят нормальными, хотя возможен рост мезангиальных клеток. Очаговая атрофия канальцев видна на ранних стадиях заболевания, в более поздних стадиях тубулоинтерстициальные изменения преобладают над клубочковыми (очаговая атрофия нефротелия, в строме — пенистые клетки и лимфоидная инфильтрация).

Иммуногистохимически в поражённых сегментах обнаруживают неспецифические отложения IgM и компонента С₃ комплемента, реже IgG, C₄ и C_lq.

Электронная микроскопия обнаруживает исчезновение малых от­ростков подоцитов (как при липоидном нефрозе), складчатость и утолщение гломерулярной базальной мембраны, спадение капилляров, накопление зернистого электронно-плотного материала в по­вреждённых сегментах (плазменные белки — результат инссудации). Характерен коллапс утолщённых капиллярных петель.

Исходы и осложнения.Прогноз неблагоприятен, с исходом в нефросклероз и ХПН (у большинства больных в течение 10 лет, в тяжёлых случаях до 3 лет). Обычно заболевание нечувствительно к кортикостероидной терапии. Трансплантация почки эффективна, но более чем у половины реципиентов происходит рецидив (в трансплантированной почке появляются такие же изменения).

Мембранозная гломерулопатия

При этом заболевании происходит отложение иммунных комплексов на эпителиальной (наружной) стороне гломерулярной базальной мембраны. Мембранозная нефропатия — наиболее частая причина нефротического синдрома у взрослых (30% случаев). Заболевание диагностируют в любом, чаще среднем возрасте. Оно не поддаётся терапии кортикостероидами и постепенно переходит в ХПН, требующую гемодиализа.

Рис. 15-2.Фокально-сегментарный гломерулосклероз/гиалиноз (монтаж): а) склероз и гиалиноз сосудистого пучка в области рукоятки, окклюзия просвета капилляров (окраска гематоксилином и эозином, ´200); б) отложение PAS-положительного материала сегментарного характера (PAS-реакция, ´400); в) пенистые клетки в строме коркового слоя (окраска гематоксилином и эозином, ´200); г) иммунные комплексы комковатого характера в мезангии и на гломерулярной базальной мембране (ГБМ), содержащие IgM (прямой метод Кунса, ´200); д) просвет капилляров сужен, расширение мезангия за счет накопления мезангиального матрикса, в подоцитах — включения липидов (´5400). Л — липиды, ПК — пенистые клетки, ММ — мезангиальный матрикс

Этиология и патогенез связаны с иммунокомплексным воспалением. В состав иммунных комплексов, прикрепляющихся к стенкам мелких сосудов, входят антитела IgG. Фиксация иммунных комплексов на стенках сосудов вызывает внутрисосудистую гиперкоагуляцию, тромбообразование нарушает микроциркуляцию, а повышение проницаемости сосудистой стенки приводит к геморрагическому синдрому и системному поражению (нефрит Хеймана). Циркулирующие антитела взаимодействуют in situ с антигенным комплексом подоцитов в почечных клубочках. Образующиеся иммунные комплексы связываются с компонентами базальной мембраны и как бы погружаются в неё из-за активного накопления компонентов базальной мембраны между депозитами иммунных комплексов. Образование иммунных комплексов активирует мембраноатакующий комплекс С_5b–C₉, индуцирующий протеазы и метаболиты кислорода, частично растворяющие иммунные комплексы. Изменения базальной мембраны капилляров клубочков вызывают потерю ей отрицательного заряда и как следствие протеинурию. Большинство мембранозных нефропатий (80–85%) — первичные (идиопатические), 15–20% мембранозных нефропатий — вторичные. Экзогенные и эндогенные причины вторичных мембранозных нефропатий:

· злокачественные опухоли, чаще лёгких и толстой кишки (рак, меланома);

· системная красная волчанка (до 10% больных имеют мембранозную нефропатию);

· лекарственные средства и соли металлов (препараты золота, пеницилламин, каптоприл);

· инфекционные заболевания (хронический вирусный гепатит В, сифилис, малярия и др.).

Клиническая картина. Обычное проявление мембранозной нефропатии — нефротический синдром (протеинурия более 30–35 г/л, гипоальбуминемия, отёки, гиперлипидемия, липидурия, снижение скорости клубочковой фильтрации до 10–30%). Приблизительно у пятой части больных выявляют гематурию и повышение АД.

Патоморфология.В начальной стадии развития болезни наблюдают увеличение, затем постепенное уменьшение и уплотнение почки.Гистологическая картина (рис. 15-3) клубочковых изменений зависит от давности заболевания. На начальной стадии клубочки выглядят неизменёнными, иногда увеличены размеры клубочков при обычном количестве клеток. Позже определяют утолщение стенок капилляров клубочков, а при серебрении обнаруживают выросты наружной поверхности гломерулярной базальной мембраны, обозначаемые как «шипы». При трёхцветной окраске между «шипами» видны фуксинофильные отложения. В дальнейшем наблюдают двухконтурность и значительное утолщение базальной мембраны с формированием субэпителиальных выступов, окружающих отложения иммунных комплексов (зубчатый вид базальной мембраны). В конечной стадии происходит коллапс капиллярных петель. В эпителии проксимальных канальцев находят белковые и липидные включения. На поздних стадиях развиваются канальцевая атрофия и фиброз стромы почки.

Иммуногистохимическивыявляют мелкогранулярные диффузные отложения IgG и компонента С₃ в стенках капиллярных петель (редко IgM и IgA).

Стадии изменений клубочков по данным электронной микроскопии:

I — мелкие электронно-плотные субэпителиальные отложения на наружной поверхности базальной мембраны, очаговое сглаживание малых отростков подоцитов;

Рис. 15-3.Мембранозная нефропатия, II стадия (монтаж): а) диффузное утолщение базальных мембран капилляров клубочка (окраска гематоксилином и эозином, ´200); б) пунктирность и «шипики» на базальных мембранах капилляров клубочка (окраска по Джонсу–Моури, ´400); в) иммунные комплексы гранулярного вида на базальных мембранах капилляров клубочка, содержащие IgG (прямой метод Кунса, ´400); г) утолщение базальных мембран (БМ) капилляров с отложением депозитов (Д) на субэндотелиальной стороне (´12 000)

II — появление «шипиков» на эпителиальной стороне гломерулярной базальной мембраны вокруг депозитов, сглаживание малых отростков подоцитов;

III — депозиты полностью погружены в базальную мембрану, мембрана утолщена;

IV — депозиты элиминированы, в мембране пустоты (губчатая базальная мембрана, «изъеденная молью»).

Исходы и осложнения. 70% больных, не получая лечения, чувствуют себя хорошо в течение нескольких лет. У 25% больных возможны спонтанные ремиссии с растворением иммунных комплексов и возвращением базальной мембраны к нормальной толщине (причина неизвестна). У 10–20% пациентов быстро прогрессирует почечная недостаточность с исходом в нефросклероз.

Наследственный нефрит

Наследственный нефрит (синдром Альпорта) —врождённое заболевание лиц обоего пола, проявляется поражением клубочков из-за генетического дефекта строения гломерулярной базальной мембраны. Более тяжёлое течение у мужчин (обычно умирают от почечной недостаточности к 40 годам). У больных женщин также иногда развивается почечная недостаточность, но у большинства из них продолжительность жизни не изменена. Для мужчин и женщин характерны прогрессирование нефропатии (почечной недостаточности) и глухоты, связанной с поражением слухового нерва, возможны нарушения зрения, гематологические расстройства.

Этиология и патогенез. Мутация гена COL4A5, расположенного в X-хромосоме и ответственного за синтез полипептида a₅, одного из компонентов коллагена базальной мембраны. В некоторых случаях обнаруживают также дефекты a₃, a₆ и Р-компонентов. Существует множество разновидностей синдрома и разные типы наследования.

Клиническая картина. Первые проявления болезни — бессимптомная гематурия и артериальная гипертензия чаще возникают в детском возрасте. Почечная недостаточность редко развивается до 10-летнего возраста. Позже возможны цилиндрурия, пиурия, протеинурия, азотемия и прогрессирующая почечная недостаточность (чаще у мужчин). У одной трети пациентов диагностируют нейросенсорную тугоухость, у 15% — различные расстройства зрения, при некоторых формах возможны геморрагические диатезы, лейомиоматозы.

Патоморфология.В начальной стадии развития болезни наблюдают увеличение, затем прогрессивное уменьшение и значительное уплотнение почки.Клубочки бывают поражены всегда. Самые ранние изменения — сегментарная пролиферация и склероз или их сочетание. Количество мезангиального матрикса увеличено. У некоторых пациентов обнаруживают фетальные клубочки. Часто эпителиальные клетки клубочков и канальцев приобретают пенистый вид (накопление нейтральных жиров и мукополисахаридов — «пенистые клетки»). По мере прогрессирования заболевания нарастают гломерулосклероз, сужение сосудов, атрофия канальцев, межуточный фиброз, нефрокальциноз. Крайне редко в клубочках видны полулуния. Иммуногистохимически отложений иммуноглобулина и комплемента не находят.

Характерны изменения гломерулярной базальной мембраны: неравномерная её толщина (чередование утолщённых и истончённых участков), разрывы и расслоения lamina densa, заметные при электронной микроскопии. Подобные изменения обнаруживают и в базальных мембранах канальцев.

Исходы и осложнения. Прогноз различен, эффективной терапии нет (единственный метод — трансплантация почек). В остальных случаях исход — вторично сморщенная почка и развитие ХПН.