Общие механизмы нарушения функций печени

Нарушение функций печени (печёночная недостаточность) — следствие патогенных воздействий, превосходящих адаптационно-компенсаторные возможности органа. Печень имеет большие резервные возможности, поскольку для выполнения большинства функций обычно достаточно 3–5% гепатоцитов. Морфологические нарушения часто оказываются обратимыми благодаря уникальной способности органа к регенерации. После хирургической резекции даже 60–70% печени (например, при лечении опухолей) её масса восстанавливается с сохранением нормальной цитоархитектоники ткани. То же происходит при стеатозе печени после прекращения токсических воздействий. Однако полное восстановление возможно не всегда. Например, для циррозов печени характерна узловая регенеративная гиперплазия с формированием ложных долек, что приводит к необратимым нарушениям внутрипечёночной гемодинамики и транспорта жёлчи.

Высокие адаптационные возможности органа маскируют клинические проявления печёночной недостаточности. Выделяют следующие формы печёночной недостаточности: компенсированная (орган морфологически изменён, однако важнейшие параметры гомеостаза в пределах нормы при обычных нагрузках на печень) и декомпенсированная.

Печёночную недостаточность, в зависимости от количества нарушенных функций, подразделяют на тотальную, комбинированную и парциальную.

Все эти формы проявляются различными клиническими синдромами, тесно связанными друг с другом по механизмам развития
(см. ³).

Морфологические изменения в печени

Различают следующие группы морфологических изменений, возникающих в печени под действием повреждающих факторов:

· дистрофия и внутриклеточные накопления в гепатоцитах;

· апоптоз и некроз гепатоцитов;

· воспалительная инфильтрация;

· регенерация;

· фиброз и цирроз печени.

В зависимости от сочетания морфологических изменений различают следующие группы болезней печени: стеатоз и другие виды патологических накоплений, прогрессирующий некроз гепатоцитов, гепатиты, циррозы, опухоли.

Массивный прогрессирующий некроз печени

Причиной тяжёлого поражения печени с развитием массивных некрозов и острой печёночно-клеточной недостаточности может быть, например, отравление грибами. При этом печень уменьшена в размерах, капсула её морщинистая, консистенция дряблая, цвет паренхимы в начале болезни жёлтый, затем красный. Гистологическиво второй и третьей зонах ацинуса находят субмассивные некрозы гепатоцитов с образованием жиро-белкового детрита, инфильтрацию сегментоядерными лейкоцитами, макрофагами. Гепатоциты первой зоны ацинуса содержат в цитоплазме большие оптически пустые вакуоли. При окраске суданом III в цитоплазме гепатоцитов видны оранжевые капли липидов. Большинство пациентов погибает от острой печёночной недостаточности. У выживших развивается постнекротический крупноузловой цирроз печени.

Гепатит

Гепатит — диффузное воспаление ткани печени различной этиологии, проявляющееся дистрофическими и некротическими изменениями паренхимы, воспалительной инфильтрацией стромы и паренхимы. Гепатиты бывают первичные и вторичные (развивающиеся при других заболеваниях). По течению различают гепатиты острые (до 6 мес) и хронические (свыше 6 мес).

· По этиологии первичные гепатиты чаще бывают вирусными, алкогольными, лекарственными, аутоиммунными. Наибольшее значение имеют вирусный и алкогольный гепатиты.

· Вторичный гепатит (неспецифический реактивный) может иметь чрезвычайно разнообразную этиологию: инфекция (цитомегаловирус, жёлтая лихорадка, брюшной тиф, малярия, дизентерия, туберкулёз, сепсис), интоксикация (при тиреотоксикозе, употреблении гепатотропных ядов), поражение желудочно-кишечного тракта (гастриты, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперст­ной кишки, колиты), системные заболевания и т.д.

Патологическая анатомия острого и хронического гепатитов различна.

Острый гепатит

Острый гепатит может быть экссудативным и продуктивным.

· Острый экссудативный гепатит. Экссудат может быть серозным или гнойным. Например, при тиреотоксикозе развивается серозный гепатит с распространением экссудата по строме органа. При гнойном холангите (воспаление желчевыводящих путей) инфильтрат имеет гнойный характер и может располагаться диффузно в портальных трактах или образовывать очаги (абсцессы), чаще это возможно как осложнение при гнойном аппендиците, амёбиазе, септикопиемии.

· Острый продуктивный гепатит. Характерны дистрофия и некроз гепатоцитов разных зон ацинуса, реакция клеток ретикулоэндотелиальной системы печени. При туберкулёзе, саркоидозе, первичном билиарном циррозе в паренхиме и строме возможно образование гранулём разного клеточного состава. Внешний вид печени при остром гепатите зависит от характера воспаления.

Хронические гепатиты

Самая частая причина — различные виды гепатотропных вирусов. Имеют манифестное или бессимптомное течение более шести месяцев. Характерно диффузное дистрофическое и воспалительное поражение печени с гистиолимфоцитарной инфильтрацией портальных трактов, фиброз междольковой и внутридольковой стромы, гиперплазия купфферовских клеток с сохранением дольковой структуры печени. Печень, как правило, увеличена и уплотнена. Капсула её очагово или диффузно утолщена, белесовата. Ткань печени на разрезе пёстрая.

Классификация хронического гепатита дана на диске.

Иногда при хроническом гепатите обнаруживают холестаз, выраженный в разной степени, признаки холангита и холангиолита, инфильтрацию и склероз паренхимы и стромы, дистрофические и некротические изменения гепатоцитов. Это — холестатический вариант гепатита.

Исход гепатита зависит от характера и течения, распространённости процесса, степени поражения печени, её репаративных возможностей. В лёгких случаях возможно полное восстановление структуры печени. При субмассивном и массивном некрозе, как и при тяжёлом течении хронического гепатита, развивается цирроз печени.

Вирусные гепатиты

Вирусные гепатиты — одна из сложнейших медицинских и социальных проблем из-за их широкого распространения и неблагоприятного исхода. Часто после перенесённой острой инфекции формируется хронический гепатит (особенно при гепатите C), возможно развитие цирроза печени, кроме того, доказана связь между гепатоцеллюлярной карциномой и вирусами гепатита B, С (см. ³).

Вирусный гепатит A

Вирусный гепатит A (VHA, болезнь Боткина) — острая энтеровирусная циклическая инфекция с преимущественно фекально-оральным механизмом заражения (³).

Гепатиты B, С и Dимеют парентеральный механизм передачи (через кровь, её препараты, жидкости организма).

Вирусный гепатит B

Вирусный гепатит В (VHB) может протекать в форме моно- или микст-инфекции при одновременном или последовательном заражении несколькими гепатотропными вирусами.

Острый вирусный гепатит B

Этиология. HBV вызывает вирус гепатита B (HBV) из семейства Hepadnaviridae диаметром 42–45 нм, содержащий циркулярную двухцепочечную ДНК. В состав полного вириона (частицы Дейна) входят наружная липопротеиновая оболочка, внутренняя оболочка и нуклеокапсид. Последний включает ДНК, фермент ДНК-полимеразу и несколько протеинов (вирусных антигенов): HB_cAg — сердцевинный (ядерный) антиген, HB_eAg — антиген репликации, HB_xAg — наименее изучен (см. ³).

Только полный вирион (частица Дейна) несёт инфекционное начало. Вирус чрезвычайно устойчив к физическим и химическим факторам: низким и высоким температурам, многократному замораживанию и оттаиванию, ультрафиолетовым лучам, длительному воздействию кислот.

Эпидемиология.Основные источники инфекции при VHB — лица с бессимптомными и клинически выраженными острыми и хроническими формами болезни, в том числе с циррозом печени. У этих лиц вирус присутствует в крови и биологических субстратах: слюне, моче, сперме, влагалищном секрете, менструальной крови и др. Однако наиболее эпидемиологически значимы пациенты с хроническим течением VHB. Для заражения достаточно 10^–6–10^–7 мл крови, содержащей вирус.

Гепатитом B, по данным ВОЗ, страдает более двух миллионов человек во всём мире, число носителей — более 350 млн. Чаще всего болеют взрослые люди (пик заболеваемости — возраст 20–49 лет). Три четверти населения Земли живёт в регионах с высокой заболеваемостью. В странах Африки и Азии, где большинство заболевших гепатитом B было инфицировано в детстве, погибает до 25% пациентов.
В этих регионах рак печени как следствие гепатита B — одна из причин смертности от онкологических заболеваний. Вирусом гепатита B может быть заражено до 10% всего населения.

Ежегодно около 4 млн человек заболевают острым гепатитом B, от последствий хронического гепатита B погибает один миллион человек (25% носителей HBV). В последние годы благодаря вакцинации против гепатита B заболеваемость им стала меньше.

Основной механизм передачи инфекции — парентеральный. Пути передачи могут быть естественными, поэтому HBV сохраняется в природе, и искусственными (см. ³).

Патогенез. При попадании HBV в организм возникает первичная виремия (циркуляция вируса в крови). Вирус накапливается в клетках печени (гепатоцитах, купфферовских клетках), мононуклеарных фагоцитах костного мозга, крови, лимфатических узлов, селезёнки. HBV не цитотоксичен. Его внедрение в организм вызывает первичный иммунный ответ. Если последний адекватен, происходит элиминация вируса, у больного диагностируют безжелтушную форму VHB (в 70% случаев).

При недостаточном иммунном ответе происходит вторичная генерализация процесса. HBV с помощью белковых молекул HB_sAg адсорбируется на гепатоцитах, и ДНК вируса проникает в клетку.

Фазы течения VHB:

· репликативная —репликация VHB в гепатоцитах без встраивания генома вируса в геном клетки;

· интегративная, когда происходит встраивание фрагмента или всего генома вируса в геном гепатоцита.

Интеграция генома HBV в геном гепатоцита — один из механизмов развития персистирующих(ациклических) форм течения VHB и первичной гепатоцеллюлярной карциномы.

Патогенез повреждения гепатоцитов может включать перекрёстную сенсибилизацию клеток иммунной системы собственными антигенами гепатоцитов, как за счёт схожести антигенов гепатоцита и вируса, так и за счёт реакции иммунных клеток с вирусным белком и белком гепатоцита, содержащим в себе вирусный белок.

Все антигены HBV и антитела к ним — маркёры инфекционного процесса. Их различные сочетания характеризуют стадию заболевания. Маркёры активной инфекции — HB_sAg, HB_eAg, анти-HB_c IgM, специфическая вирусная ДНК и ДНК-полимераза. После завершения инфекции в крови определяют анти-HB_s и анти-HB_c IgG. Длительная персистенция HB_sAg и HB_eAg свидетельствует о возможном развитии хронического процесса.

Патологическая анатомия. Печень становится большой и красной.
В ткани печени находят некрозы гепатоцитов (пятнистые, перипортальные, центрилобулярные, мостовидные, субмассивные и массивные). Гепатоциты находятся в состоянии гидропической и баллонной дистрофии, часть из них — в состоянии апоптоза (тельца Каунсильмена). В портальных трактах и ацинусах выявляют обильную инфильтрацию (преимущественно лимфоциты, макрофаги, небольшое количество лейкоцитов). Заметны гиперплазия и очаговая пролиферация купфферовских клеток, а также регенерирующие гепатоциты. Возможен холестаз.

Иногда при VHB в печени возникают субмассивные и массивные некрозы гепатоцитов. Это фульминантная, или быстропрогрессирующая форма болезни. Клинически для неё характерно развитие острой печёночной недостаточности, часто смерть больного. Если пациент выживает, у него формируется постнекротический цирроз печени.

Холестатическаяформа VHB протекает с поражением внутрипечёночных жёлчных протоков (холангит), образованием в них жёлчных пробочек, накоплением билирубина в гепатоцитах (пенистый вид цитоплазмы).

Маркёры присутствия вируса в клетке:

· иммуногистохимические — реакция со специфическими антителами;

· гистохимические (орсеин по Шиката) — выявление HB_sAg в цитоплазме инфицированных гепатоцитов;

· морфологические (гематоксилин и эозин) — матово-стекловидная цитоплазма гепатоцитов при накоплении избытка HB_sAg в гладкой эндоплазматической сети, песочные ядра гепатоцитов (при наличии HbcAg в ядрах определяют вакуоли с мелкими
эозинофильными включениями).

Клиническая картина.По цикличности течения различают следующие формы VHB.

· Циклическая (в том числе бессимптомная, безжелтушная, желтушная и с холестатическим синдромом).

· Персистирующая (в том числе носительство VHB, хронический VHB в интегративной фазе).

· Прогрессирующая:

G молниеносный (фульминантный) гепатит;

G подострый гепатит;

G хронический VHB в репликативной фазе (в том числе с циррозом печени).

· Сочетание с другими гепатотропными вирусами.

Субклиническую форму обычно диагностируют случайно, при этом в крови пациентов могут быть обнаружены ДНК вируса гепатита B, антигены HBV и антитела к ним, биохимические признаки поражения печени (см. ³).

ОсложненияVHB: обострения и рецидивы заболевания, геморрагический и отёчно-асцитический синдром, острая печёночная недостаточность, печёночная энцефалопатия (прекома, кома), ассоциированная инфекция (воспаление жёлчных протоков, пневмония, флегмона кишки, сепсис).

Течение HBV-инфекции и исходы VHB. Выздоровление может быть полным или с остаточными явлениями (постгепатитный синдром, дискинезия жёлчных путей, фиброз печени). Хронизация происходит у 5–10% больных, преимущественно мужчин. Существует риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. В США ежегодно регистрируют около 1200 случаев HBV-индуцированной гепатоцеллюлярной карциномы. Факторы риска хронизации VHB: лёгкое течение заболевания, высокая репликативная способность вируса (высокий титр ДНК HBV, наличие HB_eAg), слабый иммунный ответ (CD4⁺/CD8⁺<3).

Профилактиканаправлена на прерывание естественных и искусственных путей передачи инфекции. Эффективны только вакцины (плазменные и генно-инженерные). Вакцинация против VHB включена в календарь детских прививок, кроме того, вакцинация необходима лицам, входящим в группы риска.

Хронический гепатит B

Хронический гепатит B наиболее изучен. Он может трансформироваться из острого, клинически выраженного гепатита, протекающего длительно в виде обострений и рецидивов. Однако чаще хронический гепатит B развивается из безжелтушных, стёртых и бессимптомных форм, когда трудно выделить острую фазу заболевания.

В патогенезе хронического гепатита В основную роль играют интеграция вируса в геном клетки, его активная репликация в период обострения, характер иммунного ответа организма. Больные хроническим гепатитом B, наряду со «здоровыми» носителями HB_sAg, — основной источник инфекции.

Патологическая анатомия. Для хронического гепатита В умеренной активности, мягкого течения характерны слабо или умеренно выраженная гидропическая и баллонная дистрофия гепатоцитов, немногочисленные апоптозные тельца (тельца Каунсильмена), пятнистые и/или перипортальные некрозы гепатоцитов. Обнаруживают слабую или умеренную лимфомакрофагальную инфильтрацию как паренхимы (рис. 14-1), так и портальных трактов, гипертрофию и пролиферацию купфферовских клеток, выраженный в разной степени склероз портальных трактов.

Для хронического гепатита В тяжёлого течения характерны выраженная гидропическая и баллонная дистрофия гепатоцитов; многочисленные апоптозные тельца, пятнистые, сливающиеся, мостовидные и перипортальные некрозы гепатоцитов, выраженная гипертрофия и пролиферация купфферовских клеток, склероз портальных трактов.

При всех вариантах течения хронического гепатита B можно обнаружить прямые маркёры VHB-инфекции (матово-стекловидные гепатоциты и песочные ядра гепатоцитов).

Клиническая картина. Хронический гепатит B низкой или умеренной активности может протекать с обострениями, когда клинические симптомы и лабораторные показатели более выражены, и ремиссиями (см. ³).

Рис. 14-1. Гидропическая дистрофия гепатоцитов и внутридольковый лимфомакрофагальный инфильтрат при вирусном гепатите B. Окраска гематоксилином и эозином (´400)

Осложнения: печёночная энцефалопатия, кровотечения (из расширенных вен пищевода, желудочно-кишечное, геморроидальное), флегмона кишки, асцит, перитонит, сепсис и др.

Вирусный гепатит C

Этиология. Вирусный гепатит C (VHC)вызывает мелкий вирус семейства Flaviviridae, содержащий одну цепочку РНК (см. ³).

ЭпидемиологияVHC.Механизм и пути передачи во многом сходны с VHB. Источник инфекции — больные острыми и хроническими формами VHC. Чаще всего заражение происходит парентерально, особенно при переливании крови и её препаратов, у больных гемофилией. HCV считают одним из основных факторов развития посттрансфузионного гепатита. Тестирование доноров, консервированной крови и её препаратов на HCV обязательно.

У наркоманов, вводящих препараты парентерально, риск инфицирования HCV особенно велик. У этой категории лиц анти-HCV антитела обнаруживают в 75–83% случаев.

Передача возбудителя в быту при гетеро- и гомосексуальных контактах, от инфицированной матери к новорождённому возможна, но значительно реже, чем при VHB.

Патогенез. Вирус попадает в организм так же, как и HBV, хотя, по некоторым данным, может проникать через неповреждённую кожу. HCV обладает гепатотропностью, в организме человека он реплицируется преимущественно в гепатоцитах, оказывая на них прямое цитопатическое действие. Белки HCV могут индуцировать апоптоз гепатоцитов. Повреждение гепатоцитов может быть связано со специфическим или неспецифическим иммунным ответом организма. Часть вирусов, по современным представлениям, может реплицироваться, как и при VHB, в клетках системы мононуклеарных фагоцитов, в частности, в мононуклеарных клетках периферической крови.

HCV обладает слабой иммуногенностью, что определяет замедленный, неинтенсивный T-клеточный и гуморальный ответ иммунной системы на инфекцию. В острой стадии VHC сероконверсия возникает на 1–2 мес позже признаков цитолиза (повышение активности аланинаминотрансферазы). Лишь через 2–10 нед от начала заболевания в крови больных обнаруживают антитела к ядерному антигену вируса класса М, затем G. Однако они обладают слабым вируснейтрализующим действием. Антитела к неструктурным белкам HCV в острой фазе инфекции обычно не выявляют. В крови в течение острой стадии болезни (при реактивации — в хронической стадии) определяют вирусную РНК. Антиген HCV (HCAg) в сыворотке крови не обнаруживают. Устойчивость HCV к специфическим факторам иммунитета связана с его способностью к ускользанию от иммунологического надзора. Один из механизмов ускользания — реплицирование HCV с высоким уровнем мутаций, в результате в организме присутствует множество постоянно изменяющихся антигенных вариантов вируса (квазивиды). Таким образом, слабая иммунная реакция и мутационная изменчивость вируса во многом обусловливают высокую частоту хронизации VHC (примерно у 50–70% больных, преимущественно женщин).

Патологическая анатомия.Для VHC характерно сочетание следующих признаков: выраженная гетерогенность (полиморфизм) гепатоцитов, их жировая, гидропическая и баллонная дистрофия, апоптозные тельца. Некрозы гепатоцитов выражены слабо, преобладают перипортальные и пятнистые, в портальных трактах и паренхиме находят лимфоидные агрегаты, иногда со светлыми зародышевыми центрами, гипертрофию и пролиферацию купфферовских клеток, увеличение количества лимфоцитов в синусоидах, иногда расположение лимфоцитов в виде цепочек; поражение жёлчных протоков с их деструкцией и последующей пролиферацией, изредка эпителиоидно-клеточные гранулёмы.

Клиническая картина. Инкубационный период в среднем 6–8 нед. Выделяют острую и хроническуюстадии болезни. Последняя включает латентную фазу и фазу реактивации (см. ³).

Хронический гепатит C

Хронический гепатит C имеет множество клинических и морфологических проявлений — от минимально активных форм до тяжёлых прогрессирующих с развитием цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. У 50% пациентов хронический гепатит формируется после перенесённого острого гепатита C. Закономерна последовательность: острый гепатит — хронический гепатит — цирроз печени — рак печени. У 30% больных в анамнезе отсутствует острая инфекция. Причина поздней диагностики — длительное течение хронического гепатита C с минимальными клиническими и биохимическими признаками активности процесса (см. ³).

Профилактика направлена на прерывание путей передачи вируса, как и при гепатите B. Лиц, имеющих анти-HCV, отстраняют от донорства пожизненно. Вакцины против HCV не разработаны.

Аутоиммунные заболевания

К аутоиммунным поражениям печени относят аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит.