Классификация флогогенных агентов
I. Экзогенные факторы.
1. Биологические (патогенные микроорганизмы и паразиты).
2. Физические (лучевая, электрическая энергия, тепло, холод).
3. Химические (кислоты, щелочи, боевые отравляющие вещества и др).
4. Механические.
5. Антигенные.
II. Эндогенные факторы.
1. Продукты тканевого распада - очаг некроза ткани, гематома, иммунные комплексы
2. Тромбоз и эмболия
3. Продукты нарушенного метаболизма - токсические или биологически ативные вещества.
4. Отложение солей или выпадение биологических соединений в виде крсталлов.
5. Нервно-дистрофические процессы.
ПАТОГЕНЕЗ ВОСПАЛЕНИЯ
Воспаление - триединый комплекс процессов. В его состав входит следующее.
I. Альтерация (лат. "altere" - изменение).
- Первичная альтерация - изменение в тканях под влиянием самого патогенного агента. Ее характер зависит: а) от силы и длительности повреждения клеточной территории, нервных окончаний, сосудов; б) от свойств ткани (резистентности, локализации и др.).
- Вторичная альтерация -следствие воздействия на соединительную ткань, микрососуды и кровь высвободившихся внеклеточно лизосомальных ферментов и активных метаболитов кислорода, источники которых - активированные иммигрировавшие и циркулирующие фагоциты. Вторичная альтерация есть реакция организма на уже вызванное вредным агентом повреждение. Дополнительное встречное повреждение направлено на скорейшее отграничение флогогена и пострадавшей от его воздействия ткани от всего организма.
Альтерация выражается характерными расстройствами в очаге индукции воспаления: 1) нарушениями всех видов обменных процессов; 2) ацидозом; 3) гиперионией; 4) осмотической гипертонией; 5) гиперонкией; 6) образованием биологически активных веществ, определяющих последующее развитие воспаления.
II. Сосудистая реакция -следующий компонент воспалительного процесса, который проявляется в виде последовательно развивающихся нарушений: спазм сосудов, артериальная гиперемия, венозная гиперемия, тромбоз, престаз и даже стаз.
При нарушении кровообращения в зоне индукции воспаления резко увеличивается проницаемость сосудов и экссудация жидкой части крови в ткань с развитием воспалительного отека и эмиграцией лейкоцитов, выполняющих при воспалении основную функцию - санацию очага воспаления через фагоцитоз возбудителей и участии в формировании других неспецифических механизмов защиты, а также иммунитета, необходимых для создания воспалительных барьеров.
В повышении проницаемости сосудов и в развитии воспалительного отека играют важнейшую роль плазменные и клеточные медиаторы воспаления.
Медиаторы воспаления
| Плазменные | |
| медиаторы | эффект |
| Брадикинин | Расширение капилляров и посткапиллярных венул |
| Компоненты комплемента: С3а и С5а | Повышение проницаемости капилляров |
| Продукты распада фибрина | Повышение проницаемости сосудов и отек |
| Клеточные | |
| Нейтральные протеазы: коллагеназа и эластаза (нейтрофилы) | Разрушение базальной мембраны Рост проницаемости микрососудов |
| Активные метаболиты кислорода: - Н2О2, -О2, –‑2, ОН- и т.д. (нейтрофилы, моноциты, макрофаги) | Санация очага воспаления Повреждение тканей |
| Продукты окисления арахидоновой кислоты: 1) простагландин Е 2) лейкотриены С4, Д4 и Е4 | Повышение проницаемости сосудов |
| Серотонин, тромбоксан А2, АДФ (тромбоциты) | Повышение проницаемости сосудов |
| Биогенные амины - гистамин, серотонин (тучные клетки) | Повышение проницаемости сосудов и отек |
| Цитокины: фактор некроза опухоли (нейтрофилы, моноциты, макрофаги) | Лихорадка; индуцирует синтез острофазовых белков Стимуляция лейкоцитов и эндотелиоцитов Усиление проницаемости сосудов |
Примечание.В скобках дается основной источник продукции медиаторов
Биологическое значение экссудата:
- экссудат уменьшает концентрацию токсинов и тем самым ослабляет их действие на ткань;
- в экссудате содержатся ферменты, разрушающие токсические вещества и лизирующие некротизированные ткани;
- экссудатом в ткань выделяются иммуноглобулины, оказывающие антитоксическое, антимикробное и общее защитное действие в связи с наличием неспецифических факторов защиты (лизоцим, комплемент, интерферон, бета-лизины и др.).
- с экссудатом в ткань выделяется большое количество фибриногена, переходящего в фибрин и препятствующего распространению болезнетворного фактора (главным образом по межклеточным пространствам).
Для развития воспаления необходимо, чтобы лейкоциты не просто скапливались в просвете сосуда, но и вступали в тесный контакт с эндотелием, т.е. были бы готовы к эмиграции за пределы сосуда в ткань, где сложилась аварийная ситуация.
Инициирующим моментом миграции лейкоцитов из кровеносных сосудов в очаг повреждения служит появление (или повышение экспрессии) на поверхности эндотелиальных клеток кровеносных сосудов под влиянием интерлейкина-1, -3, фактора некроза опухоли-, тромбина и гистамина молекул адгезии семейства селектинов - Р-селектина и Е-селектина.
Таким образом, следующий этап воспаления - эмиграция лейкоцитов,активное их движениев зону высокого градиента хематтрактантов, обусловленное ростом адгезивных ("клейких") свойств эндотелиоцитов.
Как формируется градиент хематтрактантов, притягивающий лейкоциты и ведущий к развитию воспалительного инфильтрата?
Во-первых, многие компоненты плазмы, фильтрующиеся в ткань, обладают хемотаксическими свойствами. К ним относятся вещества, образующиеся в процессе свертывания крови - калликреин, активатор плазминогена, фибринпептид В, С3а- и С5а-фракции комплемента. От иммуноглобулинов G отщепляются пептиды-лейкоагрессины с выраженными хемотаксическими свойствами.
Во-вторых, хематтрактанты возникают при разрушении клеточных мембран. При окислении арахидоновой кислоты появляются лейкотриены В4, С4, Д4 и другие производные, резко усиливающие хемотаксис лейкоцитов в очаг.
В-третьих, появившись в очаге повреждения, сами лейкоциты выделяют вещества, которые поддерживают высокий градиент хематтрактантов. Например, лизосомальные протеазы нейтрофилов прямым путем активируют комплемент с образованием хематтрактантов - компонентов комплемента С3а и С5а. Под действием нейтральных протеаз разрушаются волокнистые структуры соединительной ткани -
коллагеновые и эластиновые нити, а продукты их частичной деструкции служат хематтрактантами не только для нейтрофилов, но и для моноцитов.
Хематтрактанты не просто привлекают нейтрофилы в зону повреждения, но и активируют их через специальные рецепторы к хематтрактантам.
В результате эмиграции лейкоцитов в зону повреждения формируется воспалительная инфильтрация.Клеткивоспалительной инфильтрации, преимущественно нейтрофилы, обеспечивают санацию очага воспаления.
После выхода из сосуда в очаг повреждения лейкоциты начинают фагоцитировать микробы. Фагоцитоз включает в себя несколько этапов:
а) распознавание (узнавание) фагоцитом объекта, подлежащего поглощению;
б) прикрепление объекта фагоцитоза к наружной мембране клетки и погружение его в составе отпочковавшейся вакуоли (фагосомы) внутрь цитоплазмы;
в) умерщвление микроба в фагосоме и его последующее переваривание;
г) выделение остатков от переваренного микроба во внеклеточную среду.
III. Пролиферация и регенерация поврежденных тканей зоны воспаления.Третий компонент воспалительной реакции - пролиферация при воспалении. Она является важнейшей составной частью регенерации, протекающей со своими особенностями, зависящими от вида тканей, объема повреждения, реактивности организма, генетических и других иммунобиологических механизмов организма.
Одно из непременных условий запуска процесса заживления дефекта при воспалении - смена популяции нейтрофилов воспалительной инфильтрации пулом мононуклеарных клеток. Именно мононуклеарные клетки (макрофаги и лимфоциты): а) обеспечивают рассасывание экссудата; б) запускают синтез соединительной ткани.
Самый благоприятный исход воспаления - разрешение при полном восстановлении структуры воспаленной ткани, например, при крупозной пневмонии.
Во многих случаях воспаление не разрешается бесследно, а заканчивается заживлением с развитием фиброзной ткани, нередко нарушающей функции органа, где протекало воспаление.
Практически все компоненты внеклеточного матрикса соединительной ткани: а) фибриллярные белки (коллаген и эластин); б) гликозаминогликаны (гиалуроновая кислота, хондроитинсульфаты и пр.); в) протеогликаны; г) структурные гликопротеины (ламинин, виментин, фибронектин) образуют фибробласты.
Фибробласты - коммутированные клетки, т.е. синтезируют компоненты только межклеточного вещества рыхлой соединительной ткани. После того как фибробласт оказывается окруженным созданным им межклеточным веществом, он утрачивает способность к делению и превращается в фиброцит. Фибробласты - продукт непосредственно мезенхимальных клеток. В период регенерации соединительной ткани новые фибробласты возникают путем митотического деления из перицитов, тесно связанных с мелкими кровеносными сосудами. В ране или в зоне воспаления фибробласты образуются вновь из клеток-предшественников костномозгового происхождения.
Среди многочисленных гуморальных факторов, регулирующих образование и секреторную функцию фибробластов, основная роль принадлежит макрофагам. Макрофаги при активации выделяют цитокины: ростового фактора тромбоцитов или PDGF (от англ. platlet-derived growth factor), и фактор, меняющий рост - TGF- (от англ. transforming growth factor-), стимулирующие пролиферацию фибробластов и синтез коллагена, а также фактор, способствующий поступлению этих клеток в очаг воспаления.
В организме заложены механизмы противодействия чрезмерному разрастанию в ходе воспаления соединительной ткани. Макрофаги не только усиливают ее рост, но и сдерживают его, вырабатывая простагландин Е, тормозящий активность фибробластов. Кроме того, макрофаги и фибробласты секретируют коллагеназу, расщепляя лишнюю фиброзную ткань.
Специфическим ингибитором (кейлоном) пролиферации клеток являются термолабильные белки - гликопротеиды, инактивирующие ферменты, запускающие редупликацию ДНК делящейся клетки. Основной источник кейлонов - нейтрофилы: большое их количество тормозит деление клеток, по мере снижения числа этих лейкоцитов пролиферация усиливается.
ХРОНИЧЕСКОЕ ВОСПАЛЕНИЕ
В отличие от острого воспаления, начинающегося с нарушений микроциркуляции и каскада последующих событий в сосудистом русле, хроническое запускается накоплением активированных или раздраженных макрофагов в каком-либо участке тела. Чаще такое воспаление наблюдают во внутренних органах (печень, легкие, головной мозг, селезенка, кишечник и ряд других), где и в норме много макрофагов.
Стойкое раздражение макрофагов возникает по следующим причинам.
- Микробы поглощаются макрофагом и, оказавшись в фагосоме, не погибают, а напротив, могут даже персистировать. В таком случае макрофаги активируются и непрерывно секретируют медиаторы
воспаления. К возбудителям, паразитирующим в макрофагах, от-
носятся микобактерии туберкулеза, проказы, возбудители листериоза, токсоплазмоза, лейшманиоза, бруцеллеза и многих других хронически протекающих инфекционно-воспалительных заболеваний.
- В другой ситуации макрофаги переходят в активное состояние не под действием микробов, которые в них паразитируют, а под влиянием лимфокинов (от греч. kineo - приводить в движение) - продуктов сенсибилизированных лимфоцитов из очага воспаления.
- При появлении в зоне индукции хронического воспаления активированных макрофагов возникают условия для увеличения "зоны мононуклеарной инфильтрации". Это связано с выделением активированными макрофагами хематтрактантов (лейкотриены С4 и Д4, простагландины группы Е, компоненты комплемента С3а и С5а).
Активированные макрофаги повышают проницаемость микрососудов, в чём особенно активны такие секреты макрофагов, как лейкотриены, фактор агрегации тромбоцитов, супероксидрадикал О2-, коллагеназа, активатор плазминогена и другие протеазы. Они либо разрыхляют базальную мембрану микрососудов, либо сокращают эндотелиоциты и обнажают межэндотелиальные щели, либо оказывают то и другое действие.
В результате возникают условия для ускоренного выхода лейкоцитов (прежде всего моноцитов и лимфоцитов) из крови в ткань, где они присоединяются к другим клеткам мононуклеарного инфильтрата. Лимфоциты приходят в инфильтрат не только с кровью, но и с лимфой. Моноциты в инфильтратах выделяют фибронектин, из-за чего они прочно связываются с соединительной тканью и дифференцируются в зрелые макрофаги.
Острое воспаление порой заканчивается быстро, если нет осложнения в виде гнойной полости (абсцесса).
Хроническое воспаление не может закончиться быстро по следующим причинам.
1. У макрофагов в очаге воспаления продолжительный жизненный цикл.
2. Очаг хронического воспаления - гранулема - не застывшее образование. В нее непрерывным потоком поступают все новые и новые моноциты - с кровью из костного мозга. Если в гранулеме много активированных макрофагов, то приток свежих моноцитов превышает их отток и размеры гранулемы растут, ибо активированные макрофаги
в гранулеме вырабатывают особые гемопоэтины - интерлейкин-3,
колониестимулирующие факторы КСФ - гранулоцитарно/моноцитарный (ГМ-КСФ) и моноцитарный (М-КСФ), стимулирующие образование моноцитов в костном мозге. Пока поддерживается секреция этих гемопоэтинов, нарастает приток клеток в инфильтрат, и его рассасывание затрудняется.
3. В очагах хронического воспаления сохраняется источник антигенной стимуляции, поскольку микробы персистируют в макрофагах. Последние постоянно стимулируются продуктами сенсибилизированных лимфоцитов и секретируют медиаторы воспаления. Это - не единственный путь стимуляции макрофагов. Другие не зависят от присутствия лимфоцитов в очаге. Укажем один из них: макрофаги секретируют протеазы. Протеазы активируют С3-конвертазу, под её действием образуются С3- и C5-фракции комплемента, активирующие макрофаги. Активированные макрофаги начинают секретировать новые порции протеаз и цикл замыкается, что тоже может стать препятствием для рассасывания гранулемы.
4. Активированные макрофаги через продукцию биоокислителей (H2O2, O2-) поражают и другие клетки в зоне воспаления. Те же факторы способны ускользать из фагосом в цитозоль макрофага и вызывать его повреждение и гибель. Для защиты от них в макрофагах имеется особая система аварийной нейтрализации биоокислителей, необходимых для санации очага воспаления. В систему входят ферменты каталаза, глутатионпероксидаза и глутатионредуктаза. Фермент супероксиддисмутаза обезвреживает супероксидрадикал O2-. Нарушение в системе антиоксидантной защиты в макрофагах поддерживает воспаление.
В гранулеме вероятна деструкция (дезорганизация) соединительной ткани. Ответная реакция - разрастание новых волокнистых структур. Дело может завершиться склерозом с частичным или полным выключением специализированных функций органа. Именно это приходится наблюдать при циррозах печени после вирусного гепатита, при хронических пневмониях, гломерулонефритах и воспалительных процессах других локализаций.