Генные болезни (молекулярные болезни)

Это разнородная (более 6000 нозологических форм) группа заболеваний, обусловленных мутациями на генном уровне: изменение структуры молекулы ДНК, изменение РНК, изменение полипептидной цепи изменение белка (структурного или белка фермента). Мутации возникают в аутосомах и половых хромосомах, они могут быть доминантными и рецессивными.

По доминантному типу наследуются болезни, связанные с нарушением структурных, транспортных белков, белков-рецепторов и др. - это болезни костной системы и соединительной ткани (ахондроплазия, синдром Марфана, нейрофиброматоз и др.). Для диагностики этих болезней иногда используют данные электронной микроскопии (изменение мышечных волокон, клеток эпидермиса, хондроцитов).

По рецессивному типу (аутосомному или сцепленному с полом) наследуются многие болезни обмена веществ - энзимопатии (ферментопатии). Они возникают в результате мутации генов, ответственных за синтез ферментов. У человека большинство ферментопатий вызвано мутациями структурных генов, что приводит к качественному, а не количественному изменению ферментов. Наиболее распространены энзимопатии, обусловленные нарушением аминокислотного обмена (фенилкетонурия), жирового (амавротическая идиотия), углеводного (галактоземия, фруктозурия), пуринового и пиримидинового (синдром Леш-Нихана), минерального (нарушение обмена меди - болезнь Вильсона-Коновалова).

Особенности клинических проявлений генных болезней:

1.В патологический процесс обычно вовлекаются различные органы и системы органов.

2.Заболевание протекает длительное время с прогрессированием.

3.Признаки заболевания могут начать проявляться в разные периоды онтогенеза.

4.Часто имеет место умственная отсталость.

5.Больные часто нетрудоспособны и продолжительность их жизни снижена.

Для диагностики генных болезней (энзимопатий) применяют биохимический и молекулярно-генетический методы

Биохимические методыпозволяют выявить изменения в обмене веществ для уточнения диагноза наследственного заболевания либо гетерозиготного носительства. Метод основан на использовании биохимических методик для выявления метаболических нарушений, вызванных мутантным геном. По принципу: ген – фермент - признак Изменение фермента приводит к появлению в организме промежуточных продуктов обмена. Их определение в различных биологических жидкостях организма используется для диагностики энзимопатий.

Молекулярно-генетические методынаправлены на изучение молекулы ДНК в норме, и при повреждении.

Выделяют следующие методы молекулярной генетики.

1. Метод секвенирования — определение нуклеотидной последовательности ДНК. Таким методом полностью определена последовательность нуклеотидов генов глобина, некоторых гормонов (инсулина, гормона роста, пролактина и др.).

2. Метод полимеразной цепной реакции (используется для увеличения числа фрагментов ДНК).

3. Метод получения праймеров, соответствующих известным генам.

4. Метод гибридизации нуклеиновых кислот.

5. Создание библиотек генов — полного набора (коллекции) клонированных фрагментов ДНК, полученных в результате рестрикции тотальной ДНК.

Методы молекулярной генетики позволяют:

• идентифицировать мутации в гене. Примером выявления мутантного гена является диагностика серповидно-клеточной анемии в эмбриональном периоде. Фрагменты ДНК, полученные при действии рестриктаз у здорового и больного, сравниваются с помощью метода гибридизации по Саузерну, при этом в качестве зонда используется радиоактивно меченая ДНК гена Р-глобина;

• диагностировать моногенное наследственное заболевание путем определения нуклеотидной последовательности генов (гемофилия, гемоглобинопатия) и выявления мутантных генов (фенилкетонурия, муковисцидоз);

• осуществлять генетический анализ полиморфизма ДНК родителей и детей;

• определять индивидуальную изменчивость ДНК человека по вариабельным точкам ДНК, молекулярный анализ которых позволяет проводить идентификацию личности человека);

• выделять и синтезировать гены (выделение, синтез и клонирование генов является одним из этапов генной инженерии):

а) выделение генов: получение определенных фрагментов ДНК с помощью рестриктаз: разделение фрагментов по молекулярной массе и электрическому заряду - определение длины фрагмента — выявление нуклеотидной последовательности данного гена;

б) варианты синтеза генов: химический синтез — синтез определенных последовательностей нуклеотидов, соответствующих данному гену (используют генетический код и по известной последовательности аминокислот химическим путем синтезируют последовательность ДНК). Ферментативный синтез с помощью фермента обратной транскриптазы (ревертазы) на матрице мРНК синтезируют комплементарную ДНК.

Генеалогический метод

Метод изучения родословных, с помощью которого прослеживается распределение болезни (признака) в семье или в роду с указанием типа родственных связей между членами родословной.

Генеалогический метод относится к наиболее универсальным методам в медицинской генетике, его часто называют клинико-генеалогическим, поскольку речь идет об изучении патологических признаков (болезней) в семье. Он широко применяется при решении теоретических и прикладных проблем:

-для установления наследственного характера признака;

-при определении типа наследования признака или заболевания;

-для оценки пенетрантности гена;

-при анализе сцепления генов и картировании хромосом;

-при изучении интенсивности мутационного процесса;

-при расшифровке механизмов взаимодействия генов.

Клинико-генеалогический методвключает следующие этапы:

1.составление родословной и ее графическое изображение;

2. обследование лиц родословной, существующими методами медицинской генетики (если это возможно);

3. заключение, прогнозы, расчет рисков.

ВНЕАУДИТОРНАЯ САМОСТОЯТЕЛЬНАЯ РАБОТА: