I.2. Антигены системы АВ0. Генетика. Структура

Система АВ0 представлена тремя антигенами - 0 (ноль), АиВ. Эти антигены образуются из общего предшественника – субстанции Н (антигена Н).

Субстанция Н является олигосахаридной группой, расположенной на поверхности мембраны эритроцитов и связанной со сфинголипидами мембраны. Углеводная группа содержит четыре остатка моносахаров и их производных, объединенных в цепь в определенной последовательности: галактозу, N-ацетилглюкозамин (производное простых сахаров, у которых одна группа ОН заменена на NН₂-группу), галактозу и фукозу. Фукоза соединяет олигосахаридную цепочку со сфинголипидами мембраны эритроцитов и является иммунодоминантным сахаром субстанции Н (рис. 1).

Рис. 1. Структура субстанции Н.

Субстанция Н представляет самостоятельную систему группы крови - систему Hh. Образование субстанции H определяетсягенами, расположенными в двух тесно связанных локусах[*] 19 хромосомы - локусе Н и локусе Se.

Ген, расположенный в локусе Н, кодирует образование субстанции Н в эритроцитах. Ген локуса Se (секреторного) также ответственен за субстанцию Н, но экспрессируется не в эритроцитах, а в секреторном эпителии слюнных желез, ЖКТ, респираторной системы, половых желез. Растворимую форму этого вещества можно обнаружить в слюне, сперме и других секретах организма, а также в амниотической жидкости. В эритроцитах субстанция Н образуется при генотипах Н/Н и Н/h, в секреторных тканях - при генотипах Sе/Sе и Sе/sе. Носители гена Se называются выделителями(секреторами), а гомозиготные по рецессивному признаку (se/se) – невыделителями. В их секретах отсутствует растворимая форма антигена Н.

Экспрессия гена, кодирующего антиген Н, происходит на 3-4 неделях внутриутробного развития плода. Продуктом генов обоих локусов является фермент α-2-L-фукозилтрансфераза. Фукозилтранфераза завершаетобразование субстанции Н, катализируя присоединение к ее концевой галактозе моносахарида фукозы.

Фукозилтрансферазы, кодируемые генами Н и Se, имеют высокую степень гомологичности, но обладают разной субстратной специфичностью: фермент, завершающий образование субстанции Н в эритроцитах и эндотелии, называется Н-фукозилтрансферазой (FUT1), в секреторном эпителии - Se–фукозилтрансферазой (FUT2).

Субстанция Н трансформируется в антигены А(рис. 2)и В (рис. 3) посредствомгликозилирования: связываниягалактозы - предпоследнего остатка сахара в олигосахаридной цепи –с N-ацетилгалактозамином (антиген А) или с еще одной молекулой галактозы (антиген В).

Рис. 2. Структура антигена А.

Рис. 3. Структура антигена В.

Гликозилирование субстанции Н осуществляется ферментами глико­зилтрансферазами. Эти ферменты являются продуктами гена системы АВ0.

Ген системы АВ0 имеет три аллеля[†], находящихся в одном локусе 9- хромосомы: аллели 0, АиВ. Аллели А и В являются кодоминантными(экспрессируются в фенотипе совместно)аллель 0 проявляет рецессивныесвойства (не экспрессируется в гетерозиготном состоянии).

Продуктом аллеля А является фермент α-N-ацетилгалактозаминтрансфераза, а аллеля В – α-галактотрансфераза. Эти гликозилтрансферазы катализируют связывание с субстанцией Н иммунодоминантныхсахаров: α-N-ацетилгалактозаминтрансфераза присоединяет к субстанции Н N-ацетилгалактозамин, а α-галактотрансфераза - галактозу.

Рецессивный аллель 0 кодирует неактивную(дефектную)гликозилтрансферазу, поэтому продукт аллеля 0 не изменяет структуру субстанции Н. У лиц, гомозиготных по аллелю 0, неизмененная субстанция Н идентифицируется как антиген 0(ноль).

Антигены А и В, также как и субстанция Н, содержатся в различных клетках и секретах организма, в значительном количестве - в эндотелии сосудов. Это учитывается при трансплантации органов и тканей. На мембране каждого эритроцита имеется множество (около 2 млн.) антигенов соответствующей группы крови системы АВ0. Важно отметить, что в эритроцитах, содержащих антигены А или/и В, сохраняется некоторое количество субстанции Н, не подвергнутой гликозилированию.

Экспрессия гена, кодирующего группы крови системы АВ0, происходит несколько позже активации гена системы группы крови Нh - на 5-6 неделях внутриутробного развития плода.

Итак, антигенысистемы АВ0 являются углеводнымиструктурами наружной поверхности мембраны эритроцитов. Активация трех аллелей гена системы АВ0 приводит к образованию трех разных ферментов – гликозилтрансфераз. Два из них изменяют субстанцию Н, формируя антигены А и В, третий (дефектный) фермент оставляет субстанцию Н неизмененной.

Антиген 0 (ноль) является неизмененной субстанцией Н,

антиген А – это субстанция Н, связанная с N-ацетилгалактозамином,

антиген В – субстанция Н, соединенная с галактозой.

Специфичность детерминант антигенов А и В обусловлена иммунодоминантными сахарами, соединенными с предпоследним в олигосахаридной цепи остатком галактозы.

I.3. Антитела системы АВ0

Система АВО является единственной мажорной системой группы крови человека, содержащей естественные антителак антигенамэтой системы- анти-Аи анти-В.

Естественные антитела - это антитела, которые не синтезируются в ответ на поступление в кровь чужеродного антигена эритроцитов, а предсуществуют в крови.

Естественные антитела генетически детерминированы и образуются постоянно, в течение всей жизни человека.

В дальнейшем в ряде случаев для удобства визуального различения антигенов и антител условимся антитела к антигену А – анти-А - обозначать литерой α, а антитела к антигену В – анти-В – литерой β.

Антителасистемы АВ0 - анти-А и анти-В – начинают синтезироваться постнатальнов первые месяцы жизни ребенка предположительно в ответ на поступление в организм из окружающей среды антигенов растительного и животного происхождения с пищей, а также с бактериями и вирусами. Полагают, что структура этих антигенов идентична антигенам А и В.

Естественные антитела анти-А и анти-Вотносятся к иммуноглобулинам M (Ig M). Антитела Ig M в отличие от всех других классов (идиотипов) иммуноглобулинов являются полимерами – пентамерами. Они состоят из пяти соединенных друг с другом антител-мономеров. Каждый мономер содержит два центра связывания с антигеном, поэтому антитела системы АВ0 могут взаимодействовать с десятьюдетерминантными группами антигенов (рис. 4). Незначительная часть естественных антител системы АВ0 является иммуноглобулинами G.

Рис. 4. Структура антитела-пентамера - иммуноглобулина М.

Антитела анти-А и анти-В отличаются структурой антигенсвязывающих центров. Центры связывания с белками комплемента и с макрофагами (неспецифические центры связывания) у них одинаковые.

Поскольку на мембране эритроцитов содержится множество антигенов определенной группы крови, появление в плазме крови антител, комплементарных этим антигенам, вызывает связывание эритроцитов этой группы крови – их агглютинацию.

Агглютинация (от лат. аgglutinatio – склеивание) эритроцитов - это связывание эритроцитов одной группы крови антителами, соответствующими антигенам мембраны этих эритроцитов (рис. 5).

Склеенные эритроциты образуют видимые невооруженным глазом комочки, которые и навели Карла Ландштейнера на мысль о природе несовместимости крови разных людей.

Рис. 5. Агглютинация эритроцитов.

Итак,

естественныеантитела анти-А и анти-В являются

- белками, циркулирующими в плазме крови,

- иммуноглобулинами М (в основном);

- синтезируются после рожденияребенка

в отсутствие антигенов эритроцитов А или/и В.