Резистентность организма при развитии реакции активации

При развитии реакции активации как спокойной, так и повышенной, уже в стадии первичной активации происходит истинное повышение активной резистентности организма:неза счет развития торможения и снижения чувствительности, а за счет истинного подъема активности защитных подсистем организма. Повышение активной резистентности сохраняет­ся и приобретает устойчивость и стабильность в стадии стой­кой активации, особенно повышенной (Рис. 1.2). Резистент­ность при реакции активации не только быстро повышается и стойко держится при повторении активирующих воздейст­вий, но и, в отличие от реакции тренировки, остается повышенной в течение некоторого времени и после прекра­щения воздействий. Длительность последействия широко варьирует в зависимости от состояния здоровья и возраста -от 1-2 недель до полугода. Необходимо подчеркнуть, что такое последействие наблюдается лишь в стадии стойкой активации, т.е. после длительного, систематического повто­рения активирующих воздействий.

Исследовалась аутофлора кожных покровов как один из показателей резистентности. При сравнении изменений это­го показателя при разных реакциях было найдено, что при стрессе аутофлора кожи самая обильная, особенно велико число патогенных форм: «желтых» маннитпозитивных коло­ний и гемолитических стрептококков и втафилококков. При реакции тренировки число «желтых» и гемолитических коло­ний было значительно меньше, чем при стрессе, преобладала непатогенная флора. Наименьшее число патогенных коло­ний, вплоть до полного их отсутствия, отмечается при реакции активации, особенно повышенной (рис. 1.4).

Как и при реакции тренировки, повышение резистент­ности при реакции активации исследовалось по отношению к повреждающему действию токсических противоопухолевых

Рис. 1.4. Аутофлора кожных покровов при разных адапата-ционных реакциях

препаратов и облучению в терапевтических дозах, а также к опухолевому процессу.

Электрическое раздражение гипоталамуса (средней си­лы), переменное низкочастотное магнитное поле и адрена­лин в средних дозах уже при однократном воздействии (до облучения) уменьшали лейкопению и летальность при общем облучении крыс в дозе 6-7 Гр. Многократное повторение тех же воздействий в средних дозах поддерживало состояние высокой резистентности в течение длительного времени (Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Тарасьянц Ф.М., Уколова М.А., 1976; Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Мулатова А.К., Тарасьянц Ф.М., 1980; Гаркави Л.Х., 1990). При локальном облучении крыс в дозе 20 Гр наблюдалось уменьшение послелучевой лей­копении (Квакина Е.Б., 1972). Такое же защитное действие отмечалось при введении крысам сарколизина и циклофос-фана (Захарюта Ф.М., 1983, 1992). При длительном введении противоопухолевых антибиотиков — оливомицина и актино-мицина и одновременного применения ионизирующего облу­чения удалось защитить организм от повреждающего действия этих факторов (Гаркави Л.Х., Колесникова В.А., Андреева Л.А., 1971; Огородникова Л.С, Гаркави Л.Х., Андреева Л.А., 1973). Таким образом, развитие реакции активации повышало

резистентность организма к повреждающему действию луче­вой и химиотерапии, вызывающих стресс.

•Особенно удивительным был тот факт, что повышение резистентности при поддержании реакции активации ока­залось достаточным, чтобы вызвать полную регрессию уже развившихся экспериментальных опухолей как перевивных, так и индуцированных (Гаркави Л.Х., 1964, 1968, 1969). Вместе с тем, уже не единичны известные случаи самопроиз­вольного торможения и рассасывания опухолей (Швембергер И.Н., 1987). Это, а также наличие низкораковых линий животных и животных-нуллеров, у которых опухоли не воз­никают, позволяет предположить, что при каком-то функ­циональном состоянии организм становится резистентным по отношению к опухоли. О значении регуляторных и за­щитных подсистем организма в формировании противоопу­холевой резистентности свидетельствуют работы Р.Е.Каве-цкого (1962, 1973), И.П.Терещенко (1984), К.П.Балицкого и И.Г.Векслера (1975, 1983), В.В.Винницкого (1983) и др. Ранее уже говорилось о состоянии организма, вызываемого адаптогенами, описанном Н.В.Лазаревым — состоянии неспецифически повышенной сопротивляемости (СНПС), при котором рост опухолей тормозится. По мнению В.Г.Па-шинского и К.В.Яременко (1983), интенсивно развивающих онкологическую фармакотерапию с помощью средств при­родного происхождения, СНПС имеет много общего с реак­циями активации и тренировки, так как при нем происходит коррекция нарушенных физиологических функций, усиление активности защитных подсистем организма и ухудшение тем самым условий существования опухолевых клеток.

Наши многолетние исследования показали, что функ­циональное состояние организма, при котором повышена его противоопухолевая резистентность, развивается при общей неспецифической адаптационной реакции активации, особенно повышенной. Это подтверждено многочисленными сериями опытов на животных (более 10 тыс.) как с перевив­ными, так и с индуцированными канцерогенами опухолями (Гаркави Л.Х., 1968, 1969; Уколова М.А., Квакина Е.Б., 1970, 1971; Бордюшков Ю.Н., 1971; Гаркави Л.Х., Уколова М.А., Квакина Е.Б., 1973; Марьяновская Г.Я., 1974; Котляревская

E.C., 1974; Шихлярова А.И., 1975, 1985, 1986; Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Мулатова А.К., Шихлярова А.И., 1980; Марья-новская Г.Я., Барсукова Л.П., Котляревская Е.С., Квакина Е.Б., Гаркави Л.Х., 1986; Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., 1990).

Для развития и поддержания реакции активации с целью повышения противоопухолевой резистентности при­меняли те же воздействия. Использовались различные штам­мы экспериментальных опухолей крыс, на которых обычно изучалась противоопухолевая эффективность препаратов: саркома-45, саркома-М-1, гепатома, асцитная опухоль яич­ников, опухоли яичника по Бискиндам, карцинома Герена, рак молочной железы крыс, генерация сарком, получаемых при последовательных перевивках индуцированных сарком, и саркомы первично-индуцированные химическими канце­рогенами: 3-4-бенз(а)пиреном и метилхолантреном. Незави­симо от вида опухоли, противоопухолевый эффект наблю­дался при развитии стойкой активации.

Воздействия начинали тогда, когда опухоли достигали величины, после которой они самопроизвольно не рассасы­ваются (больше 1 см в диаметре), а в опытах с влиянием на «большие» опухоли (больших сроков развития) — по достижении 11,5 см в диаметре. Воздействия повторялись ежедневно до полного рассасывания опухолей. В отдельных сериях опытов процент рассасывания колебался от 30 до 100%. У животных без полной регрессии опухоли примерно в половине случаев отмечалось торможение роста по сравне­нию с контролем. Эффективность воздействий в какой-то мере зависела от характера опухолей — преимущественно от присущего им темпа роста. Но, главным образом, эффект зависел от того, удавалось ли вызвать и стойко поддерживать реакцию активации. Во всех случаях, когда это удавалось, отмечался противоопухолевый эффект вплоть до полной ре­грессии опухоли (рис. 1.5). У тех животных, у которых стой­кой активации получить не удалось, опухоли продолжали расти. В опытах с большими опухолями выяснилось, что наиболее эффективной является РПА. Рассасывание больших опухолей происходило тогда, когда удавалось вызвать и стойко поддерживать РПА. Таким образом, в тех случаях, когда удавалось вызвать и поддерживать стойкую активацию,

Рис.1.5. Регрессия экспериментальных опухолей при вызове и поддержании реакции активации: А — при воздействиях, вызываю­щих реакцию активации, К - контроль (без воздействий)

Рис.1.6. Рост экспериментальных опухолей: К - контроль (без воздействия), С — при воздействиях, вызывающих стресс

особенно РПА, всегда получали противоопухолевый эффект. При специальном вызове и поддержании стресса (большие дозы) рост опухолей усиливался (рис. 1.6)

Характер изменений в нейроэндокринной системе н-апоминал реакцию активации у животных без опухоли, но имел и следы опухолевого стресса. В случаях, когда противо­опухолевого эффекта получить не удавалось, изменения бы­ли характерными для стресса. Процентное содержание лим­фоцитов при рассасывании опухолей соответствовало реак­ции активации (Шихлярова А.И., 1986, 1992; Гаркави Л.Х., 1968, 1969; Квакина Е.Б., Николаева В.И., Уколова М.А., 1971; Квакина Е.Б., 1972; Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., 1990; Коробейникова Е.П., 1992; Шейко Е.А., 1992; Кузьменко Т.С., 1994; Жукова Г.В., 1994).

Активность дегидрогеназ лимфоцитов (СДГ и ЛДГ) при рассасывании опухолей существенно не отличалась от исход­ных величин животных без опухолей. Существенно, почти вдвое, повышалась активность а-ГФДГ цитоплазматической, являющаяся, по некоторым данным, маркером иммунного ответа (Зарецкая Ю.М., 1983). Полярографическое исследо­вание энергетического обмена на уровне митохондрий пока­зало тенденцию к нормализации энергетического обмена по показателям скоростей окисления ЯК, фонда ЭЯК, воспро­изводства ЯК и уменьшению глубины щавелево-уксуснога ограничения (Марьяновская Г.Я., Барсукова Л.П., Котля-ревская Е.С., Квакина Е.Б., Гаркави Л.Х., 1986). Имелась тенденция к нормализации содержания общего белка и осо­бенно белковых фракций тканей и сыворотки крови.

При росте опухолей происходят изменения, близкие к наблюдаемым при действии сильного раздражителя. Как уже говорилось, вес тимуса при росте опухолей резко уменьшен. Картина белой крови типична для стресса, не острого, а хронического - длительно текущей при опухолевой болезни стадии истощения. Отличия от острого стресса таковы: не обязательно наличие лейкоцитоза - может быть и нормаль­ное число лейкоцитов и даже лейкопения; отсутствие эози-нофилов также не обязательно — может быть нормальное число эозинофилов и даже эозинофилия. Эозинофилия в сочетании с лимфопенией — плохой прогностический приз-

нак, так как свидетельствует об истощении глюкокорти-коидной функции коры надпочечников (Мацанов А.К., 1971; Гаркави Л.Х., Мацанов А.К., 1973). Изменения в эндо­кринной системе типичны для стресса, за исключением того, что в части случаев при больших опухолях секреция глюко-кортикоидов была не повышена, а даже снижена, что гово­рит о развитии стадии истощения. Изменения метаболизма при росте опухолей также были типичны для хронического стресса, как в мозгу, так и в других тканях. В энергетическом обмене отмечались выраженные признаки низкоэнергети­ческого сдвига. Интенсивный рост опухоли сопровождался либо снижением, либо резким повышением скоростей дыхания, существенным увеличением времени фосфорили-рования и снижением реакции на повторную добавку АДФ, вплоть до ее полного отсутствия. Кроме того, отмечались резкий дефицит ЯК и углубление степени щавелево-уксус-ного ограничения активности СДГ. Наблюдалось резкое снижение альбумино-глобулинового коэффициента, общего белка и белковых фракций в сыворотке крови.

Исследование морфологических и гистохимических изменений в опухоли и окружающих тканях в динамике показало, что процесс рассасывания начинается на перифе­рии. Там происходило разрастание волокнистой соедини­тельной ткани и врастание ее из окружающих тканей в опухоль. Отмечалась лимфоцитарная инфильтрация опухоли. Опухолевые клетки подвергались некротическим и некро-биотическим изменениям с последующим лизисом, содержа­ние в них мукополисахаридов и нуклеиновых кислот посте­пенно уменьшалось. Резко уменьшалось число митозов опухолевых клеток. На конечном этапе рассасывания вместо бывшей опухоли можно было наблюдать лишь участок, состоящий из рыхлой волокнистой соединительной ткани и небольшого количества лимфоцитов. Опухолевые клетки не определялись. Механизм рассасывания был единым и в случае перевиваемых, и в случае первично-индуцированных опухолей. Это местное проявление общей реакции свиде­тельствует об активации тимико-лимфатической системы и системы соединительной ткани.

Исследования ультра- и микроструктуры опухолевых

клеток в процессе рассасывания опухоли характеризовались изменениями эндоплазматического ретикулума, набуханием митохондрий и расплавлением их внутренних мембран и крист (Шихлярова А.И., 1985; Гаркави Л.Х., 1990). С помощью микроспектрального люминесцентного метода с использованием акридинового оранжевого получены данные о значительном снижении уровня синтетических процессов в цитоплазме и ядрах опухолевых клеток.

В подавляющем большинстве случаев мы отметили чет­кую корреляцию между относительным числом лимфоцитов в периферической крови и противоопухолевым эффектом, т.е. уровнем противоопухолевой резистентности организма. Вместе с тем, в единичных случаях, особенно при слишком высоком лимфоцитозе, такой четкой корреляции не было. Возможно, это объясняется тем, что РПА переходит в переактивацию ~ состояние, далекое от нормы, при котором относительное число лимфоцитов выше, чем при РПА. Иногда переактивация может по лейкограмме выглядеть как активация. Это бывает при наличии нескольких выраженных признаков напряженности в лейкоцитарной формуле (на­пример, моноцитоз, эозинофилия), когда высокий лимфоци-тоз как бы маскируется — при подсчете процентного числа лимфоцитов оно оказывается заниженным и формально соответствующим норме реакции активации. Наличие лейко­пении, характерной для переактивации при опухолевом процессе, говорит в пользу этого предположения. В подоб­ных случаях особенно важно определить качественные ха­рактеристики лимфоцитов как по широко известным имму­нологическим критериям, так и различным биохимическим, в том числе ферментной активности, отражающей, как уже говорилось, функциональное состояние организма.

Использование вызова и поддержания в организме реак­ции активации совместно с применением различных про­тивоопухолевых химиопрепаратов (циклофосфан, тиоТЭФ, сарколизин, оливомицин) или облучения, а также с комби­нацией этих препаратов и облучения приводило к защите животных с опухолями от повреждающего действия таких видов лечения не только без снижения противоопухолевого эффекта, но даже с его повышением. Аналогичные данные

были получены при введении тио-ТЭФа крысам с асцитной опухолью яичника. Исследование тимико-лимфатической системы показало, что масса тимуса и его гистологическая картина у крыс с введением только химиопрепаратов, не­смотря на торможение роста опухоли, были характерными для стресса, а в лимфоузлах отмечались деструктивные про­цессы, в то время как у животных с введением химио-препарата при поддержании реакции активации тимус был увеличен, отмечалась гиперплазия лимфоидных элементов. В лимфоузлах наблюдались процессы пролиферации. Совмест­ное действие химиопрепаратов и облучения на крыс с опухолями вызывало еще более глубокий стресс, чем у крыс без опухолей: нарушение функциональной активности коры надпочечников, функции щитовидной железы, уменьшение тимуса, процентного содержания лимфоцитов и развитие лейкопении. Применение активирующих воздействий пере­водило стресс в реакцию активации и, таким образом, при одновременном увеличении противоопухолевого эффекта, защищало организм от повреждающего действия противо­опухолевых химиопрепаратов и облучения (Гаркави Л.Х., Колесникова В.А., Андреева Л.А., 1971; Огородникова Л.С, Гаркави Л.Х., Андреева Л.А., 1973; Уколова М.А., Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., 1973; Квакина Е.Б., Гаркави Л.Х., Уколова М.А., Тарасьянц Ф.М., Мулатова А.К., Григорьева Е.Г., 1980; Тарасьянц Ф.М., Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Мулатова А.К., Уколова М.А., 1982; Захарюта Ф.М., 1989; Гаркави Л.Х., 1990).

Таким образом, антистрессорный характер изменений при развитии реакции активации ярко выражен. Уровень функциональной активности организма и его подсистем высокий (в пределах верхней половины зоны нормы). Бла­годаря этому, вызывая реакцию активации средними дозами ажреналина, удалось получить омоложение старых крыс (Гаркави Л.Х., 1969).

Состояние регуляторных и защитных систем организма, свойственное обычно молодому возрасту, провоспалительное действие, препятствующее при хорошем состоянии защит­ных подсистем организма переходу острого воспаления в хроническое, нормализующее действие на систему свертыва-

ния крови (в том числе антикоагуляционное действие), быст­рое и значительное повышение неспецифической и, в том числе, противоопухолевой резистентности - все это делает реакцию активации чрезвычайно полезной для практики. Практическому применению реакции активации будут посвящены специальные разделы монографии.

ВЫВОДЫ

1. В основе приспособительной деятельности организма ле­жит количественно-качественный принцип: в ответ на действие раздражителей, различных по количеству, т.е. по степени биологической активности, закономерно развива­ются различные по качеству адаптационные реакции организма. Общие приспособительные реакции являются неспецифическими, зависящими от количества действую­щего фактора, а специфика, качество каждого раздражи­теля накладывается на общий неспецифический фон.

2. Стресс — общая неспецифическая адаптационная реакция на разные по качеству, неадекватные, сильные раздражи­тели — сочетает элементы защиты и повреждения. Стресс характеризуется угнетением тимико-лимфатической сис­темы и активности желез внутренней секреции, лимфопе-нией (менее 20%); секреция АКТГ и глюкокортикоидов — напротив, повышена. Резкое преобладание глюкокорти­коидов обусловливает значительный противовоспалитель­ный эффект, но на фоне иммунодепрессии. Отмечается преобладание процессов катаболизма и большие энерго­траты. Биологическая целесообразность подавления за­щитного ответа при стрессе — в предотвращении чрезмер­ного ответа (например, воспалительной реакции), кото­рый мог бы привести к гибели. В ЦНС после резкого возбуждения развивается запредельное торможение. В реакции тревоги и стадии истощения стресса отмечается снижение неспецифической, в том числе противоопухо­левой, резистентности организма.

3. Реакция тренировки ~ общая неспецифическая адапта-

ционная реакция на разные по качеству, слабые, порого­вые раздражители. Изменения в тимико-лимфатической и эндокринной системах в пределах нижней половины зоны нормы (кроме более высокой секреции глюкокортикоидов — в пределах верхней половины зоны нормы). Процент­ное содержание лимфоцитов также в пределах нижней половины зоны нормы (21-27%). Умеренное преобладание глюкокортикоидов без элементов повреждения и угнете­ния в организме приводит к мягкому (без иммунодепрес-сии) противовоспалительному действию.

4. При систематическом, ежесуточном повторении трениро­вочных воздействий (доза, сила воздействий волнообразно повышается) развивается стадия тренированности. Про­цессы и анаболизма, и катаболизма в этой стадии в преде­лах нижней половины зоны нормы, но процессы анабо­лизма несколько преобладают. Энерготраты низкие. Биологический смысл реакции тренировки - в защите от повторяющихся слабых раздражителей путем развития в мозгу охранительного торможения. Неспецифическая ре­зистентность организма повышается в первой стадии пас­сивно — за счет снижения возбудимости ЦНС (повышения порога), а в стадии тренированности активно: за счет увеличения активности защитных подсистем организма. В этой стадии умеренно повышается и противоопухолевая резистентность.

5. Реакция спокойной активации и реакция повышенной ак­тивации - общие неспецифические адаптационные реак­ции на разные по качеству, средние раздражители: реакция спокойной активации - на нижний диапазон средних величин, а реакция повышенной активации - на верхний. Обе реакции активации сопровождаются умеренным повышением провоспалительного потенциала и препятст­вуют переходу острого воспалительного процесса в хрони­ческий. Биологическая целесообразность реакций актива­ции заключается в разной степени выраженном (при повышенной активации больше) повышении активности регуляторных и защитных подсистем организма. Реакции активации, особенно повышенной, характеризуются пре-

обладанием процессов анаболизма и умеренными энерго­тратами. В ЦНС - преобладание умеренного возбуждения.

6 Изменения в тимико-лимфатической и эндокринной сис­темах при реакции спокойной активации - в пределах верхней половины зоны нормы, кроме секреции глкжо-кортикоидов, которая в пределах нижней половины зоны нормы. Процентное содержание лимфоцитов при реакции спокойной активации - в пределах верхней половины зоны нормы (28-33%).

7. Изменения при реакции повышенной активации как в тимико-лимфатической системе, так и в эндокринной (включая секрецию глюкокортикоидов) близки к верхней границе нормы и несколько выше. Процентное содержа­ние лимфоцитов при реакции повышенной активации — близки к верхней границе нормы и несколько выше (34-40 или 45% — индивидуально).

8. Неспецифическая и противоопухолевая резистентность организма при реакциях как спокойной, так и повышен­ной активации повышается быстро и значительно (при повышенной активации больше) за счет истинной стиму­ляции активности защитных подсистем организма. Систе­матическое повторение активационных воздействий де­лает реакцию стойкой. Это мы называем стадией стойкой активации. В таком состоянии происходит омоложение организма.

Глава 2