М-холиномиметики. Фармакологическая характеристика препаратов группы.
Преимущественно стимулируют М-холинорецепторы - мускарин, пилокарпин, ацеклидин.
М-холинорецепторы подразделяются на несколько подтипов, которые проявляют неодинаковую чувствительность к разным фармакологическим веществам. Обнаружено 5 подтипов М-холинорецепторов (М,-, М2-, М3-, М4-, М5-). Наиболее хорошо изучены М1-, М2- и М3-холинорецепторы. Все М-холинорецепторы относятся к мембранным рецепторам, взаимодействующим с G-белками, а через них с определенными ферментами или ионными каналами.
Прототипом М-холиномиметиков является алкалоид мускарин, содержащийся в грибах мухоморах. Мускарин вызывает эффекты, связанные со стимуляцией всех подтипов М-холинорецепторов, приведенных в таблице:
| Подтипы | Локализация рецепторов | Эффекты, вызываемые стимуляцией холинорецепторов |
| М1 | ЦНС: Энтерохромаффиноподобные клетки желудка | Выделение гистамина, который стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка |
| М2 | Сердце; Пресинаптическая мембрана окончаний постганглионарных парасимпатических волокон | Уменьшение ЧСС. Угнетение атриовентрикулярной проводимости. Снижение сократительной активности предсердий. Снижение высвобождения ацетилхолина |
| М3 (иннервируемые) | Круг. мышца радуж. обол-ки, ресничная мышца глаза; Гладкие мышцы бронхов, жел-ка, киш-ка, желч. пузыря и желч. протоков, мочев. пузыря, матки. Экзокринные железы (бронхиальные, желудка, кишечника, слюнные, слезные, и потовые) | Сокращение, сужение зрачков; Сокращение, спазм аккомодации (на ближнюю точку видения); Повышение тонуса и усиление моторики желудка, кишечника и мочевого пузыря; Повышение секреции |
| М3 (неиннервируемые) | Эндотелиальные клетки кровеносных сосудов | Выделение эндотелиального релаксирующего фактора (N0), который вызывает расслабление гладких мышц сосудов |
Через ГЭБ мускарин не проникает и поэтому не оказывает существенного влияния на ЦНС. Мускарин не используется в качестве ЛС. При отравлении мухоморами, содержащими мускарин, проявляется его токсическое действие, связанное с возбуждением М-холинорецепторов. При этом отмечаются сужение зрачков, спазм аккомодации, обильное слюнотечение и потоотделение, повышение тонуса бронхов и секреции бронхиальных желез (что проявляется ощущением удушья), брадикардия и снижение артериального давления, спастические боли в животе, диарея, тошнота и рвота. При отравлении мухоморами проводят промывание желудка и дают солевые слабительные. Для устранения действия мускарина применяют М-холиноблокатор атропин.
Пилокарпин, применяемый в медицинской практике, получают синтетическим путем. Пилокарпин оказывает прямое стимулирующее действие на М-холинорецепторы и вызывает все эффекты, характерные для препаратов этой группы (табл). Особенно сильно пилокарпин повышает секрецию желез, поэтому его иногда назначают внутрь при ксеростомии (сухость слизистой оболочки полости рта). Но поскольку пилокарпин обладает довольно высокой токсичностью, его в основном применяют местно в виде глазных лекарственных форм для снижения ВГД. Пилокарпин, как все М-холиномиметики, вызывает сокращение круговой мышцы радужной оболочки и сужение зрачков (миоз). При этом радужная оболочка становится тоньше, что способствует раскрытию угла передней камеры глаза и оттоку внутриглазной жидкости через фонтановы пространства в шлеммов канал. Это приводит к снижению ВГД. Применяют для лечения глаукому.
Пилокарпин вызывает сокращение ресничной мышцы, что приводит к расслаблению цинновой связки, расстягивающей хрусталик. Кривизна хрусталика увеличивается, он приобретает более выпуклую форму. При увеличении кривизны хрусталика повышается его преломляющая способность — глаз устанавливается на ближнюю точку видения (лучше видны предметы, находящиеся вблизи). Это явление, которое называется спазмом аккомодации, является побочным эффектом пилокарпина.
Ацеклидин является синтетическим соединением с прямым стимулирующим действием на М-холинорецепторы и вызывает все эффекты, связанные с возбуждением этих рецепторов
При передозировке М-холиномиметиков используют их антагонисты — М-холиноблокаторы (атропин и атропиноподобные средства).