Противоглистные средства. Классификация по механизму действия, локализации и спектру антигельминтной активности. Фармакологическая характеристика основных препаратов.

Противоглистные (антигельминтные) средства подавляют нервно-мышечную систему или метаболизм паразитирующих в организме человека червей (гельминтов).

Классификация:

1. Средства, применяемые для лечения кишечных гельминтозов, в том числе противонематодные средства (пиперазин, гептилрезорцин, нафтамон, сера очищенная, тимол, масло хеноподиевое, четыреххлористый этилен, дитиазанин, генцианвиолет) и противоцестодные средства (экстракт мужского папоротника густой, филиксан, дихлорофен, фенасал, акрихин, аминоакрихин, кора гранатника, семена тыквы); мебендазол, пирантел

2. Средства, применяемые для лечения внекишечных гельминтозов, в том числе противонематодные средства — дитразин и противотрематодные средства — антимонила-натрия тартрат, гексахлорэтан, хлоксил, диэтилкарбамазин.

3. Противоцестодозные препараты – Никлозамид (фенасал), празиквантель

Избирательность действия противоглистных средств относительна. Некоторые противоглистные средства оказывают действие на самые различные классы гельминтов.

Мебендазол — противонематодозное средство широкого спектра (эффективен в отношении большинства нематод, в особенности при трихоцефалезе, аскаридозе и энтеробиозе), тормозит утилизацию гельминтами глюкозы, приводит к нарушению синтеза АТФ и параличу мышц нематод.

Пирантел блокирует нервно-мышечную передачу и вызывает паралич у нематод, способствуя их выведению из кишечника.

Левамизол вызывает деполяризацию мышц гельминтов, а также подавляет процесс восстановления фумарата мышечной ткани, что ведет к нарушению энергетического обмена. Применяется при аскаридозе, анкилостомидозе и некаторозе.

Никлозамид является наиболее эффективным средством при тениаринхозе. Вызывает паралич мускулатуры плоских червей и снижает устойчивость их покровных тканей к перевариванию ферментами желудочно-кишечного тракта. Плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Помимо тениаринхоза, показан также при дифиллоботриозе.

Празиквантель повышает проницаемость клеточных мембран глистов для ионов кальция, что вызывает повышенное сокращение мускулатуры, переходящее в спастический паралич. Не разрушает покровные ткани глистов.

Для лечения внекишечных гельминтозов применяются средства, хорошо всасывающиеся при приеме внутрь и оказывающие токсическое действие на метаболизм гельминтов. Универсальными средствами являются мебендазол и пра-зиквантель.

Хлоксил наиболее эффективен при фасциолезах, клоноринхозе и трематодозах печени

16. Средства, применяемые при злокачественных новообразованиях. Классификация. Краткая характеристика каждой группы.

Противоопухолевые средства - это ЛВ, задерживающие развитие истинных опухолей (рак, саркома и др.) и гемобластозов (лейкозы и др.).

Лечение злокачественных новообразований противоопухолевыми средствами обозначают термином «химиотерапия».

Классификация:

1 – цитотоксические средства

1. – алкилирующие соединения – образуют ковалентные связи своих алкильных радикалов с гетероциклическими атомами пуринов и пиримидинов и азотом гуанина в положении 7. Все алкилирующие средства являются циклонеспецифичными, т.е. способны повреждать опухолевые клетки в различные фазы из жизненного цикла. Особенно выраженным повреждающим действием они обладают по отношению к быстро делящимся клеткам. Большинство алкилирующих средств хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, но из-за сильного местнораздражающего действия многие из них вводятся внутривенно.

А) производные хлорэтиламина – Сарколизин (мелфалан), циклофосфамид (циклофосфан), хлорамбуцил (лейкеран) - эффективные как при гемобластозах, так и при некоторых видах истинных опухолей, например, при раке молочной железы и яичников.

Б) производные этиленамина – тиофосфамид

В) производные метансульфоноыой кислоты – бусульфан (миелосан)

Г) производные нитрозомочевины – кармустин, ломустин - проникают через ГЭБ, что обуславливает их применение в лечении первичных злокачественных опухолей головного мозга и метастазов в мозг других новообразований.

Д) металлоорганические соединения – цисплатин, карбоплатин

Е) производные триазена и гидразина – прокарбазин, дикарбазин

Все алкилирующие соединения обладают высокой токсичностью, подавляют кроветворение (нейтропения, тромбоцитопения), вызывают тошноту и рвоту, изъязвление слизистой оболочки рта и желудочно-кишечного тракта.

2. – антиметаболиты – в-ва, имеющие структурные сходства с природными продуктами обмена веществ, но не идентичные им. МД: видоизмененные молекулы пуринов, пиримидинов, фолиевой кислоты вступают в конкуренцию с нормальными метаболитами, замещают их в биохимических реакциях, но выполнять их функцию не могут. Процессы синтеза нуклеиновых оснований ДНК и РНК блокируются. В отличие от алкилирующих агентов, они действуют только на делящиеся раковые клетки.

А) антагонисты фолиевой кислоты – метотрексат

Б) антагонисты пуринов – меркаптопурин

В) антагонисты пиримидинов – фторурацил (флуороурацил), цитарабин (цитозар).

Действуют на разных этапах синтеза НК. Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу и тимидилсинтетазу, что приводит к нарушению образования пуринов и тимидила и угнетению синтеза ДНК. Меркаптопурин препятствует включению пуринов в полинуклеотиды. Применяют метотрексат, меркаптопурин и цитарабин при острых лейкозах, фторурацил - при истинных опухолях

3. – противоопухолевые антибиотики

А) А/б-актиномицины – дактиномицин, митомицин

Б) А/б-антрациклины – доксорубицин (адриамицин), рубомицин (даунорубицин)

В) А/б-флеомицины – блеомицин.

Механизм цитотоксического действия противоопухолевых а/б включает ряд компонентов. Во-первых, молекулы а/б вклиниваются в ДНК между соседними парами оснований, что препятствует расплетению цепей ДНК с последующим нарушением процессов репликации и транскрипции. Во-вторых, а/б (группа антрациклинов) генерируют токсические кислородные радикалы, которые повреждают макромолекулы и клеточные мембраны опухолевых и нормальных клеток. В-третьих, некоторые а/б (блеомицин) подавляют синтез ДНК, вызывая образование ее одиночных разрывов.

П.Э.: тошнота, рвота, сильная лихорадка, артериальная гипотензия, аллергические реакции, угнетение кроветворения и иммунитета (кроме блеомицина), кардиотоксичность.

4. – препараты растительного происхождения

А) алкалоиды барвинка розового – винбластин, винкристин, винорельбин - Механизм действия сводится к денатурации тубулина - белка микротрубочек, что приводит к остановке митоза.

Б) алкалоиды безвременника великолепного – колхамин

В) подофиллотоксины (из подофилла щитовидного)

- природные – подофиллин

- получинтетические – этопозид (вепезид), тенипозид (вумон)

Г) терпеноиды тисового дерева – паклитаксел (таксол), доцетаксел

Д) полусинтетические аналоги камптотецина – иринотекан, топотекан. - Препараты, ингибируя топоизомеразу I типа, блокируют транскрипцию в опухолевых клетках, что приводит к торможению роста злокачественных новообразований.

2 – гормональные и антигормональные средства - задерживают деление злокачественно перерожденных клеток и способствуют их дифференцировке.

- Андрогены - Тестостерона пропионат, медротестостерона пропионат, пролотестон Андрогены применяют при раке молочной железы у женщин с сохраненной менструальной функцией и в том случае, когда менопауза не превышает 5 лет.

При применении андрогенов могут возникать вирилизация, головокружение, тошнота и другие П.Э.

- Эстрогены - Диэтилстильбэстрол, фосфэстрол (Хонван), хлортрианизен - Способность эстрогенов подавлять продукцию естественных андрогенных гормонов используют при раке предстательной железы. Эстрогены также применяются при раке молочной железы у женщин с менопаузой более 5 лет. П.Э.: гинекомастия, отеки, рвота, тромбозы, тромбоэмболия.

- Гестагены - Гестоноронкапроат, медроксипрогестерона ацетат (Депо-провера) Применяют гестагены при раке матки и раке молочной железы.

- Антиандрогены - Ципротерона ацетат (Андрокур), флутамид. МД связан с конкурентной блокадой андрогенных рецепторов в тканях-мишенях. При раке предстательной железы. П.Э. гинекомастия и нарушение ф-ции печени.

- Антиэстрогены - Тамоксифена цитрат (Нолвадекс)

Специфически связываются с эстрогенными рецепторами опухолей молочной железы и устраняют стимулирующее влияние эндогенных эстрогенов. Применяют при эстрогензависимых опухолях молочной железы у женщин в менопаузном периоде. П.Э. желудочно-кишечные расстройства, головокружение, кожная сыпь.

- Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона - Госерелин (Золадекс), леупропид

В крови снижается секреция гонадотропных гормонов гипофиза, что приводит к уменьшению выброса эстрогенов и андрогенов. Применяются при гормонзависимом раке предстательной железы, раке молочной железы у женщин репродуктивного возраста и раке матки.

- Антагонисты гормонов коры надпочечников - Аминоглутетимид, летрозол (Фемара) - Аминоглутетимид подавляет синтез глюкокортикостероидов, минералокортикостероидов и эстрогенов. При синдроме Иценко—Кушинга, прогрессирующем раке молочной железы у женщин в постменопаузе. При применении препарата возможны вялость, сонливость, депрессия, артериальная гипотензия, аллергические реакции.

3 – цитокины - Противоопухолевый эффект цитокинов связан с активацией цитотоксических Т-киллеров, естественных киллеров и выделения медиаторов иммунных реакций (интерлейкин-2, у-ин-терферон и др.).

В медицинской практике используются препараты интерлейкина-2 (Пролейкин, Алдеслейкин). Применяются при карциноме почки. В комплексной терапии некоторых опухолей применяется рекомбинантный человеческий интерферона.

4 – ферменты - опухолевые клетки не способны синтезировать L-аспарагин и получают эту аминокислоту из сред и жидкостей организма. Введение L-аспарагиназы позволяет уменьшить поступление в опухолевые клетки L-аспарагина. Применяют препарат при лечении острого лимфобластного лейкоза. Из побочных эффектов наблюдаются нарушения функции печени и аллергические реакции.

5 – радиоактивные изотопы

Механизм цитостатического действия реализуется либо путем прямого взаимодействия с ДНК, либо через ферменты, ответственные за синтез и функции ДНК. Однако подобный механизм не обеспечивает истинную избирательность противоопухолевого действия, поскольку уязвимыми для поражения цитостатиками являются не только злокачественные, но и активно пролиферирующие клетки нормальных тканей, что создает основу для развития осложнений.