Лечение иммунодефицита. Генотерапия

Лечение первичных иммунодефицитов. Для назначения комплексного лечения обязательно установление точного диагноза с определением нарушенного звена иммунной защиты. При недостатке иммуноглобулинов проводят пожизненную заместительную терапию сыворотками, содержащими антитела или обычной донорской плазмой. Также применяют иммуностимулирующую терапию препаратами типа Бронхомунал, Рибомунил, Тактивин.

При возникновении инфекционных осложнений назначают лечение антибиотиками, противовирусными или противогрибковыми препаратами.

При вторичных иммунодефицитах

Обычно лечение вторичного иммунодефицита начинают с определения и устранения причины его возникновения .Например, лечение иммунодефицита на фоне хронических инфекций начинают с санации очагов хронического воспаления.

Иммунодефицит на фоне витаминно-минеральной недостаточности начинают лечить при помощи комплексов витаминов и минералов и различных пищевых добавок (БАД), содержащих эти элементы. Восстановительные способности иммунной системы велики, поэтому устранение причины иммунодефицита, как правило, приводит к восстановлению иммунной системы.

Для ускорения выздоровления и специфической стимуляции иммунитета проводят курс лечения иммуностимулирующими препаратами. На данный момент известно большое количество различных иммуностимулирующих препаратов, с различными механизмами действия. Препараты Рибомунил, Кристин и Биостим содержат антигены различных бактерий и будучи введенными в организм, стимулируют выработку антител и дифференциацию активных клонов лимфоцитов.

Тималин, Тактивин – содержат биологически активные вещества, экстрагированные из вилочковой железы животных.

Кордицепс - является наиболее эффективным иммуномодулятором, нормализующим иммунитет в целом как систему. Эти препараты оказывают выборочное стимулирующее действие на субпопуляцию Т-лимфоцитов.

Нуклеинат натрия стимулирует синтез нуклеиновых кислот (ДНК и РНК), деление и дифференциацию клеток. Различные виды интерферонов повышают общую сопротивляемость организма и с успехом используются в лечении различных вирусных заболеваний.

Заслуживают особого внимания иммуномодулирующие вещества растительного происхождения: Иммунал, экстракт Эхинацеи розовой, и особенно Кордицепс.

Генотерапия — совокупность генноинженерных (биотехнологических) и медицинских методов, направленных на внесение изменений в генетический аппарат соматических клеток человека в целях лечения заболеваний. Это новая и бурно развивающаяся область, ориентированная на исправление дефектов, вызванных мутациями (изменениями) в структуре ДНК, или придания клеткам новых функций.

Новые подходы к генной терапии соматических клеток можно поделить на две большие категории: генная терапия exvivo и invivo. Разрабатываются специфические лекарственные препараты на основе нуклеиновых кислот: РНК-ферменты, модифицированные методами генной инженерии олигонуклеотиды, корректирующие генные мутации invivo и т. д.

Существует несколько способов введения новой генетической информации в клетки млекопитающих. Это позволяет разрабатывать прямые методы лечения наследственных болезней — методы генотерапии.

Используют два основных подхода, различающиеся природой клеток-мишеней:

фетальная генотерапия, при которой чужеродную ДНК вводят в зиготу или эмбрион на ранней стадии развития; при этом ожидается, что введённый материал попадёт во все клетки реципиента (и даже в половые клетки, обеспечив тем самым передачу следующему поколению);

соматическаягенотерапия, при которой генетический материал вводят только в соматические клетки и он не передаётся половым клеткам.

18. Характеристика аутоиммунных реакций и заболеваний,классификация(системные ,промежуточные,органоспецифические)

Аутоиммунные процессы – это процессы реагирования иммунной системы на нормальные (неизмененные) антигены собственных тканей – аутоантигены.

АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Заболевания, в патогенезе которых патологические аутоиммунные процессы играют ведущую роль определяются как аутоиммунные болезни. В целом, развитие аутоиммунных заболеваний включает три основных группы факторов: предрасполагающие, инициирующие и способствующие (табл. 2).
Среди предрасполагающих факторов основное значение имеют генетические особенности (табл. 3). За исключением анкилозирующего спондилоартрита и близких состояний, связанных с носительством HLA –B27, все остальные аутоиммунные заболевания ассоциируются с определенными гаплотипами HLA класса 2 или молекулами главного комплекса гистосовместимости класса 3.
Таблица 2. Патогенез аутоиммунных болезней
Предрасполагающие факторы Инициирующие факторы Способствующие факторы
Генетические особен-ности, пол, гормональ-ный фон, патология тимуса, первичные иммунодефициты Перекрестно –реагирующие антигены, модифицированные и комплексные антигены, суперантигены и положительная селекция Т-лимфоцитов Дисфункции иммунной системы с ослаблением супрессорных механизмов, нарушение аутораспознавания

Так, 80 – 90 % больных ревматоидным артритом являются носителями HLA – DR1 или одного из вариантов HLA DR4 (DW4, DW14, DW15). Дефект гена, контролирующего синтез С4 компонента комплемента обнаруживается у 50 – 80 % больных СКВ.
Таблица 3. Роль генетических факторов в развитии аутоиммунных болезней.
Фактор Механизм предрасположенности
Гены главного комплекса гистосовместимости Селективное связывание аутоантител; экспансия аутореактивныхТ- клеток; дефекты Т- клеток, участвующего в противоинфекционном иммунитете
Гены Т-клеточных рецепторов Увеличение количества аутореактивных Т- клеток; снижение способности контролировать инфекцию
Гены, кодирующие процессинг антигенов Недостаточная экспрессия молекул, предотвращающих периферическую анергию; нарушение процессинга аутоантигенов
Гены комплемента Нарушение клиренса иммунных комплексов
Гены, связанные с полом Иммунные эффекты половых гормонов
Гены цитокинов Иммунные эффекты цитокинов

КЛАССИФИКАЦИЯ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Классификация аутоиммунных заболеваний до сих пор остается весьма трудной и спорной проблемой. Большинство авторов делят аутоиммунные болезни в зависимости от характера аутоантигена, механизмов аутоиммунизации, степени доказанности её роли в патогенезе заболевания. Принято различать болезни, аутоиммунных характер которых не вызывает сомнений: СКВ, Ревматоидный артрит, аутоиммунные гемоцитопении, эндокринопатии, коагулопатии, ряд болезней ЦНС и глаз и др.); наиболее вероятен (первичный билиарный цирроз, узелковый периартериит, склеродермия, полимиозит и т.д.); лишь предполагается (дислипопротеидемии, эпилепсия, шизофрения, паркинсонизм и др.). Особо выделяют антительные болезни рецепторов (тиреотоксикоз, сахарный диабет 2 тип, миастения гравис, рассеяный склероз и др.). Выделяют аутоиммунные болезни с аутоиммунизацией, как основным фактором патогенеза (первичные) и заболевания с вторичными аутоиммунными нарушениями. Основной рабочей классификацией является деление на органоспецифические и органонеспецифические аутоиммунные заболевания. Более подробная классификация (цит. по Ширинскому В.С., 1997г) включает 5 классов: А — Е (схема 2).
Достаточно большие трудности возникают при дифференциальной диагностики ранних проявлений основных, так называемых, «Больших коллагенозах» — системных заболеваниях соединительной ткани с вовлечением в патологический процесс различных органов и систем. К этим заболеваниям относят: системную красную волчанку, прогрессирующий системный склероз, ревматоидный артрит, синдром Шегрена и группу смешанных заболеваний соединительной ткани.

19.

Гипотезы возникновения и этиологические факторы аутоиммунных заболеваний

• Аутореактивные клоны лимфоцитов.В норме у каждого здорового организма в периферических лимфоидных тканях есть и T-, и B-лимфоциты с Аг-распознающими Рц для «своего», т.е. манифестация аутоиммунных болезней не является результатом возникновения аномальных аутореактивных клонов лимфоцитов: они есть всегда как нормальное явление. Поэтому манифестация аутоиммунного деструктивного процессаинициируется патогенным внешним фактором. Кстати, конкордантность однояйцовых близнецов по аутоиммунным болезням не превышает их конкордантности по заболеваемости инфекционными болезнями.

• Костимуляторные взаимодействия.Одного факта связывания Рц с Аг недостаточно для запуска иммунного ответа, необходимы ещёсвоевременныекостимуляторные взаимодействия: как минимум «CD40-CD40L» и «B7-CD28» (и для T-, и для В-лимфоцитов). Если связывание с лигандамиантигенраспознающегоРц и костимуляторных молекул разобщено во времени [сначала одно, потом (или никогда) другое], то произойдёт не активация лимфоцита к иммунному ответу, а анергия или апоптоз. Это доказано.

• Предшествующий патологический процесс.Таким образом, молекулы собственных клеток и межклеточного вещества - нормальный объект для распознавания по крайней мере T-лимфоцитами, но не для развития иммунного воспаления до тех пор, пока собственные молекулы каким-то образом не попадут во внутриклеточную «машину» профессиональных АПК, активированных к экспрессии костимуляторных молекул. В норме они туда не попадают. Это происходит в результате какого-то предшествующего патологического процесса (всё тех же инфекций или травм), приводящего к

• альтерации тканей и доиммунному воспалению. Иммунный T-лимфоцит,уже прошедший додифференцировку (иммуногенез), отличается от неиммунного T-лимфоцита в двух отношениях: 1) для активации эффекторной функции иммунному лимфоциту достаточно сигнала с TCR и индуцибельныхкостимуляторных взаимодействий; 2) молекулы адгезии иммунного лимфоцита позволяют ему мигрировать в любые периферические ткани, тогда как неиммунный лимфоцит рециркулирует строго между «своими» зонами в периферических лимфоидных органах и не заходит в иные периферические ткани. Поэтому полагают, что инфекции способны инициировать аутоиммунные процессы по следующим механизмам.

♦ Антигенная мимикрия патогенов(эволюционно достигаемое уподобление микробных продуктов тканевым компонентам макроорганизма) индуцирует иммунный ответ с перекрестной реактивностью со своимиАг. В дальнейшем аутоиммунный процесс не выходит в режим полноценной иммуносупрессии, поскольку свой Аг не может быть элиминирован и продолжает «раздражать» иммунные лимфоциты. В этом отношении особенно «преуспевают» вирусы: размножаясь внутри клеток организма, они время от времени включают в состав своего генома какието из генов этого организма. Это уже не мимикрия, а прямая генетическая «кража» и затем использование «краденого».

♦ Микробныесуперантигенывызывают поликлональную активацию. Какие-то из клонов лимфоцитов с реактивностью к своим Аг могут войти в режим эффекторного иммунного ответа.

♦ Деструкция тканей патогеном(цитопатогенное действие вирусов, бактерий и др.) приводит к попаданию тканевых Аг в активированные (тем же патогеном) дендритные клетки, которые транспортируют все Аг в периферические лимфоидные органы, где есть особые условия для индукции продуктивного иммунного ответа.

♦ Провоспалительные цитокины.Индуцированное патогеном локальное доиммунное воспаление сопровождается выработкой провоспалительных цитокинов, которые способны индуцировать экспрессию на клетках тканей (не профессиональных АПК) молекул MHC-II со своими пептидами, что потенциально со-здаёт условия для инициации иммунного ответа на свои Аг.

♦ Два TCR на одном лимфоците.Примерно 30% периферических T-лимфоцитов несут по крайней мере два разных по специ-

фичности TCR (в связи с «плановой» неоднократной перестройкой V-гена α-цепи при уже перестроенной β-цепи). Есть вероятность, что один из TCR может иметь специфичность к патогену, а второй - к аутоантигену. Активация иммуногенеза патогеном приведёт к созданию клона иммунных лимфоцитов, которые будут работать в качестве эффекторов против обоих Аг - чужого и своего. Аутоиммунное воспаление (начавшись так или иначе, но в связи с инфекцией) не может нормальным образом остановиться, потому что аутоантиген не исчезает, пока вся ткань, его экспрессирующая, не будет разрушена и выброшена из организма.

Гиперчувствительность замедленного типа(ГЗТ). Вспомним, каковы эффекторные механизмы нормального иммунного ответа. ♦ Антительный ответ.АТ, комплемент, фагоцитоз, АЗКЦТ, сосудистые и гладкомышечные реакции, опосредованные медиаторами тучных клеток и базофилов. Антительный ответ контролируют и программируют преимущественно либо CD4⁺ Тh2, либо цитокины из Тh1 и CD8⁺-ЦТЛ.

♦ ГЗТ:клетки-исполнители - активированные макрофаги, клетки-инициаторы и регуляторы - CD4⁺ Th1.

♦ Деструкция клеток-мишенейCD8⁺ или CD4⁺-ЦТЛ.

Те, кто хорошо знают патологию, но меньше - современную иммунологию, всегда рассматривают ГЗТ как патологический (а то и патологический аллергический) процесс. Между тем ГЗТ- нормальный механизм эффекторного этапа иммунного ответа.И воспринимается ГЗТ (как и любой другой эффекторный иммунный процесс) как патология только в случаях, когда доза Аг велика или баланс субпопуляций лимфоцитов ненормален, или нарушены процессы нормальной супрессии иммунного ответа, устанавливаются «порочные круги» и т.п. Запуск деструктивного этапа иммунного ответа, направленного на аутоантигены, - пример тяжёлой патологии, спровоцированной каким-то внешним фактором.

• Причинные антигены.При многих болезнях с явным компонентом иммунного воспаления причинные Аг не известны и задействованы разные эффекторные механизмы иммунного воспаления. Клиницисты такие болезни всё равно часто называют аутоиммунными, хотя этиологический Аг(ы) неизвестен(ы) и, вероятно, большинство болезней - не истинные аутоиммунные.

• Апоптоз.При некоторых заболеваниях этиология иммунного воспаления связана не с конкретными Аг, а например, с нарушениями в нормальных механизмах апоптоза лимфоцитов. При этом органная или тканевая локализация зависит от локализации причинного фактора, действующего на лимфоциты. Например, при ревматоидных артритах иммунное воспаление суставов вызвано тем, что зрелые иммунные T-лимфоциты: в синовиальных полостях своевременно не погибают путём апоптоза, а продолжают продуцировать провоспалительные цитокины, потому что сами получают патологический сигнал на выживание от изменённых (возможно, инфекцией) фибробластов стромы синовиальных хрящей. В синовиальных T-лимфоцитах аномально повышена экспрессия антиапоптозных белков Bcl-2 и Bcl-xL.

Нозологические единицы.В табл. 14.2. приведены примеры аутоиммунных болезней, а в следующих разделах - краткое описание тех болезней, в течении которых имеет значение не просто иммунное воспаление, а иммунопатогенез ведущих симптомокомплексов. При этом более чем вероятно, что изначально этиологическим фактором в развитии этих болезней явилась та или иная, распознанная или нераспознанная (и скорее всего вирусная) инфекция,которую иммунная система не сумела санировать, и со временем установились «порочные круги», приводящие к альтерации собственных тканей иммунными механизмами. Мы заведомо не сможем перечислить все подобные болезни, так как их сотни по всем частным медицинским специальностям. В то же время нозологических единиц аутоиммунных болезней выделено не так уж много. Интересно, что у разных пациентов аутоантигены-мишени (в тех случаях, когда они известны) одни и те же в пределах нозологии, а не уникальны для каждого человека.

Таблица 14.2.Примеры аутоиммунных болезней человека

Продолжение табл. 14.2.

заболевания эндокринных желёз