Х-сцепленная агаммаглобулинемия

Описание. Х-сцепленная агаммаглобулинемия (агаммаглобулинемияБрутона), которая поражает только мальчиков, сопровожда­ется снижением числа B-лимфоцитов или их отсутствием и очень низким содержанием антител из-за дефекта в X-хромосоме. У детей первого года жизни, страдающих Х-сцепленной агаммаглобулинемией, развиваются инфекционные поражения легких, придаточных пазух и костей, обычно вызванные бактериями, например гемофильной палочкой (Haemophilus) и стрептококками (Streptococcus), и могут отмечаться некоторые редкие вирусные инфекции мозга. Однако эти заболевания обычно не возникают до 6-месячного возраста, поскольку до этого времени в крови младенца ­остаются защитные антитела, полученные от матери. Дети с Х-сцепленной агаммаглобулинемией могут заболеть полиомиелитом, если получают живую вакцину полиомиелита (пероральную вакцину). У них также часто развивается артрит.

Причины. Причиной Х-сцепленной агаммаглобулинемии является мутация гена, расположенного в Х-хромосоме и кодирующего белок тирозинкиназу. В результате предшественники B-лимфоцитов не могут созревать в полноценные B-лимфоциты, которые образуют антитела. В сыворотке отмечается снижение количества иммуноглобулинов.

Локализация мутантного гена на Х-хромосоме объясняет то, что болеют только мальчики, так как у них одна Х-хромосома. У девочек ген на второй Х-хромосоме компенсирует мутацию.

Методы диагностики:

• Анализ крови: снижение уровня гаммаглобулинов, отсутствие В-лимфоцитов в крови.
• Анализ костного мозга: снижение количества плазмоцитов.
• УЗИ селезенки.
• Пункция лимфатических узлов.
• Рентгенологическое исследование лимфоидной ткани: отмечается гипоплазия.
• Определение активности тирозинкиназы в тромбоцитах и моноцитах.
• Генетическое исследование для обнаружения мутации.

Селективный дефицит иммуноглобулина А (IgA)

Селективный дефицит иммуноглобулина А (IgA) – это первичное иммунодефицитное состояние, характеризующееся полным или частичным отсутствием в организме иммуноглобулинов класса А. Основная функция IgA – это защита слизистых оболочек дыхательных и мочевыводящих путей и слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта от бактериальных инфекций. Уровень других классов иммуноглобулинов (G, M, E, D) остается нормальным.
Селективный дефицит иммуноглобулина А (IgA) – наиболее часто встречающийся среди людей иммунодефицит.

Выделяют 3 формы заболевания.

• Полная недостаточность IgA - уровень содержащегося в сыворотке крови IgA ниже 0,05 г/л (граммов на литр – определяется, какое количество IgA содержится в литре крови).
• Частичная недостаточность IgA, или парциальный дефицит - значительное снижение уровня сывороточного IgA относительно нижней границы возрастной нормы, но не ниже 0,05 г/л.

Симптомы

Часто заболевание протекает бессимптомно, то есть пациент чувствует себя совершенно здоровым. У других больных могут возникнуть следующие симптомы.

• Повышенная чувствительность к инфекциям.
• Бронхит, Диарея, Конъюнктивит, Отит, Пневмония, Синусит, Инфекционное поражение придатков кожи (фурункулы – гнойное воспаление волосяных луковиц, ячмени – воспаление волосяного мешочка ресницы, панариции – гнойное воспаление кожи и других тканей пальцев рук и ног).
• Непереносимость лактозы, проявляется снижением веса, частым жидким стулом, снижением уровня гемоглобина в крови, болями в животе.
• Пациенты с селективным дефицитом IgA подвержены риску возникновения аллергических заболеваний (ринита, конъюнктивита , астмы).
• У страдающих этим заболеванием чаще, чем у остальных людей, развиваются:
• аутоиммунные болезни - ювенильный ревматоидный артрит и склеродермия;
• аутоиммунные заболевания желудочно-кишечного тракта (целиакия, гепатит, гастрит).

Гипер-IgM-синдром

По клинической картине синдром похож на врожденнуюгипогаммаглобулинемию. Отличие заключается в повышенном содержании у таких больных IgМ на фоне низких концентраций IgG и IgА или полного их отсутствия. Синдром сцеплен с Х-хромосомой. Его развитие связано с мутацией в гене. Характерным признаком гипер – IgМ синдрома является повышенное содержание IgМ в сыворотке крови. Его содержание может достигать 10,0 г/л. При этом IgА и IgЕ выявляются в следовых количествах, а концентрация IgG составляет менее 2 г/л. У больных определяется нормальное количество В-клеток, экспрессирующихIgМ, и дефицит В-клеток с поверхностными IgG, IgА и IgЕ. Такие больные содержат в лимфоидной ткани высокий уровень IgМ-секретирующих плазматических клеток. Эти клетки способны инфильтрировать разные ткани, чаще такому процессу подвергаются кишечник, желчный пузырь, печень. В лимфатических узлах наблюдается нарушение структуры В-клеточной зоны. В ряде случаев больные секретируют мономерныйIgМ.

Клинические проявления

Гипер-IgM синдром характеризуется повторными инфекциями, аутоиммунными расстройствами, высокой частотой онкологических осложнений и гематологическими нарушениями. Первые клинические проявления у большинства больных развиваются в младенческом и раннем детском возрасте. Типичны поражения респираторного тракта (синуситы, бронхиты, пневмонии). Интерстициальные пневмонии могут быть вызваны не только бактериями, но и внутриклеточными патогенами, в первую очередь Pneumocystacarinii и криптоспоридиями. Гастроэнтерологические заболевания могут быть также следствием криптоспоридиоза. Высока чувствительность к энтеровирусам.

Лечение. Симптоматическое. Антимикробная терапия. Применение препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения.

Больные с гипер-IgМ синдромом нуждаются в пожизненной заместительной терапии антителосодержащими препаратами. Адекватным препаратом являются иммуноглобулины для внутривенного введения. Может быть использована также нативная плазма от хорошо проверенных доноров.

1. Общий вариабельный иммунодефоцит

Отличительная характеристика заболевания – низкое содержание антител при условии нормального количества В-лимфоцитов. При этом у некоторых больных Т-лимфоциты функционируют вполне нормально.

Симптоматика проявления общего вариабельного иммунодефицита очень разнообразна. Заболевание может проявляться:
• бактериальным поражением кожного покрова и подкожной клетчатки;
• хроническими и рецидивирующими инфекциями бактериального происхождения бронхо-легочного тракта, уха, носа;
• появлением энтероколита;
• лимфоидной гиперплазией узелковой формы;
• развитием дисбактериоза;
• различными аутоиммунными заболеваниями (ревматоидный артрит, красная волчанка и др);
• нарушением функции всасывания (мальабсорбция);
• паталогическим увеличением размера селезенки (спленомегалия);
• бронхоэкстазами;
• злокачественным образованием в желудке (карцинома);
• гематологическими заболеваниями лимфатической ткани (лимфома).

Диагностика лечения подразумевает комплексный подход и включает:

• обследование всех членов семьи на предмет аутоиммунных заболеваний;
• понижение уровня сывороточного иммуноглобулина, а также титра антител к полисахаридным и белковым вакцинальным антигенам;
• измерение параметров клетки (проточная цитометрия).
Лечение общего вариабельного дефицита длится всю жизнь. Пациент постоянно нуждается во внутривенных или инъекционных поступлениях иммуноглобулинов. Малейшие проявления бактериальных инфекций требуют незамедлительного применения антибиотиков.
Больные вариабельным дефицитом постоянно нуждаются в щадящем режиме, который предупреждает развитие инфекционных заболеваний. Такие люди частично или полностью нетрудоспособны.

7. Транзиторнаягипогаммаглобулинемия детского возраста является наиболее часто встречающейся формой первичного иммунодефицита. При рождении иммунная система детей является незрелой, в частности у новорождённых нет собственных иммуноглобулинов. МатеринскийIgG, полученный плодом от матери через плаценту, циркулирует в организме ребёнка в течение первых 3-5 месяцев. Этот самый главный иммуноглобулин предотвращает от бактериальных инфекций, обеспечивая эффективную гуморальную защиту. В норме с 6-месячного возраста начинается синтез собственного IgG, но у детей с транзиторной гипогаммаглобулинемией этот старт задерживается на неопределённое время (чаще до 3-4 лет). Дети с данной формой первичного иммунодефицита оказываются плохо защищёнными против бактериальных гноеродных инфекций, поэтому страдают повторными пневмониями, отитом, пиодермией, у них формируется хронические очаги инфекции в ЛОР-органах. Транзиторная гипогаммаглобулинемия не считается наследственной патологией, так как молекулярная аномалия генов всё ещё не описана.

8. Тяжелые комбинированные иммунодефициты (ТКИД, SCID) – группа первичных иммунодефицитов. При ТКИД в результате того или иного генетического нарушения резко нарушена выработка и/или функционирование как В-лимфоцитов, так и Т-лимфоцитов. Соответственно, подорваны оба основных вида иммунитета: как выработка антител, за которую «отвечают» В-лимфоциты, так и клеточный иммунитет, в котором ключевую роль играют Т-лимфоциты. Больные с самого рождения практически беззащитны перед инфекциями, и до недавнего времени единственным способом продлить их жизнь было содержание в полностью стерильной среде.

Признаки и симптомы.Проявления ТКИД в первую очередь связаны с нарушениями иммунитета. У детей наблюдаются постоянные тяжелые инфекции с самых первых месяцев жизни: хронический понос, воспаления легких (особенно типичны пневмонии, вызванными простейшими – пневмоцистами), тяжелые грибковые поражения (кандидоз кожи и слизистых оболочек, особенно ротовой полости), воспаления уха, проявления герпеса и т.п. Дети медленно растут, плохо набирают вес; у них снижен аппетит и часто повышена температура..

Диагностика.Если у ребенка с первых месяцев жизни постоянно наблюдаются тяжелые инфекции, которые угрожают его жизни и мешают ему расти и развиваться, то это повод предположить врожденный иммунодефицит, в том числе, возможно, ТКИД. Особенно типичны для ТКИД пневмонии, вызванные пневмоцистами (Pneumocystisjiroveci), и тяжелые грибковые поражения слизистых оболочек – кандидоз (молочница, монилиаз).Лабораторная диагностика ТКИД включает в себя измерения уровней различных лимфоцитов и антител в крови. Для обнаружения конкретного генетического дефекта может применяться молекулярно-генетический анализ. Производятся и другие исследования.

9. Атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бар) – это аутосомно-рецессивное нейрокожное заболевание, с картированием гена в локусе 11q22-23, характеризующееся медленно нарастающими мозжечковыми расстройствами, симметричными телеангиоэктазиями (особенно на конъюнктиве, лице и завитке ушной раковины), а также эндокринными и иммунологическими нарушениями. Течение заболевания неуклонно прогрессирующее.

Во всех случаях заболевания синдром Луи-Бар манифестирует с появления мозжечковой атаксии, признаки которой становятся очевидными, когда ребенок начинает ходить. Наблюдаются нарушения равновесия и походки, дрожание во время двигательного акта (интенционный тремор), качание туловища и головы. Зачастую атаксия настолько выражена, что имеющий синдром Луи-Бар больной не может ходить. Мозжечковая атаксия сочетается с мозжечковой дизартрией, характеризующейся невнятной скандированной речью. Отмечается мышечная гипотония, снижение или полное исчезновение сухожильных рефлексов, нистагм, глазодвигательные нарушения и косоглазие. Часто развивается умственная отсталость.

Телеангиоэктазии, которые представляют собой расширение венозных капилляров, развиваются к 3-6 годам жизни. Из эндокринологических нарушений при Атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бар) часто встречаются гипогенитализм, гипоплазия яичников и матки, нарушение сперматогенеза. Часто развивается преждевременное старение.

Морфологически атаксия-телеангиэктазия характеризуется дегенеративными изменениями тканей мозжечка, в частности потерей зернистых клеток и клеток Пуркинье. Дегенеративные изменения могут затрагивать зубчатое ядро мозжечка (nucleusdentatus), черную субстанцию (substantianigra) и некоторые отделы коры головного мозга, иногда поражаются спиномозжечковые пути и задние столбы спинного мозга.

Синдром Луи-Бар сочетается с гипоплазией или аплазией тимуса, а также с врожденным дефицитом IgA и IgE. Эти нарушения в системе иммунитета приводят к появлению у пациентов частых инфекционных заболеваний, склонных к длительному и осложненному течению. Кроме того, иммунные нарушения могут потенцировать развитие злокачественных новообразований, зачастую берущих свое начало в структурах лимфоретикулярной системы.

Клиническая картина

• Поражение ЦНС
• Мозжечковая атаксия появляется с первых лет жизни (после того, как пациент начинает ходить) и
прогрессирует с возрастом
• Экстрапирамидные симптомы — гипокинезия, хореоатетоз (могут появиться в более старшем возрасте)
• Спинно-мозжечковая атаксия с нарушением глубокой и вибрационной чувствительности появляется в возрасте 12-15 лет
• Окуломоторная апраксия (нарушение функций глазодвигательных нервов.
• Нарушения иммунитета
• Гипоплазия тимуса
• Снижение сывороточного содержания IgG2 или IgA. Концентрации IgE и IgM могут быть нормальными. Рано развиваются лимфопе-ния и снижение клеточного иммунитета в тестах на внутри-кожное введение Аг,
• Поражение сосудов. Телеангиэктазии — образования венозного происхождения, появляются позже, чем атаксия (в возрасте 3-6 лет), сначала на конъюнктиве (сосудистые паучки), затем на коже лица, ушных раковин, локтевых сгибов, подколенных ямок, в местах трения кожи.
• Поражение других систем
• раннее поседение волос
• атрофические изменения кожи лица
• пигментные пятна
• себорейный дерматит
• незначительное отставание в росте
• задержка умственного развития
• частые пневмонии, синуситы
• новообразования различной локализации (лейкемия, лимфомы, глиомы, медуллосаркомы)
• для женщин характерен гипогенитализм; гипогрнадизм у мужчин менее выражен
• снижение толерантности к глюкозе.

Лечение

Эффективного лечения не существует: симптоматическая терапия, витамине- И физиотерапия.

Течение и прогноз

Рекуррентные инфекции и новообразования уменьшают продолжительность жизни. Если больной доживает до 35-40 лет, наблюдают атрофии мышц, фасцикулярные подёргивания.