Физиологический аутоиммунитет. Относительность аутотолерантности

В течение длительного времени, практически, с момента своего возникновения, классическая иммунология придерживалась в вопросе об аутоиммунитете принципа "Horror autotoxicus", приписываемого П.Эрлиху и Э.Моргенроту (1900-1901) - о том, что в организме не формируется антител против собственных компонентов. Почти сразу после его провозглашения, основатель кафедры патофизиологии Педиатрического института Е.С. Лондон (1901) и П.Уленгут (1903) экспериментально получили аутоантитела, соответственно, против спермы и хрусталика, затем К.Ландштейнером и Й.Донатом была описана и первая аутоиммунная болезнь - вышеназванная холодовая гемолитическая анемия (1904). Хотя принцип и был поколеблен, но положение о том, что аутоиммунный ответв норме не закономерен, а возможен лишь в эксперименте и при патологии дожило до 70-х годов нынешнего века. Концептуально важно, что в трудах самого Эрлиха такая односторонняя постановка вопроса об аутоиммунитете, перекочевавшая и в некоторые недавно изданные пособия, не имеет какой-либо основы.

Напротив, именно Эрлих предвосхитил современную концепцию физиологического аутоиммунитета. И.И.Мечников и Э.Ру в статье "L'ouvres de Paul Ehrlich" (1914) цитируют Эрлиха так: "Клеточные рецепторы различного сродства играют большую роль в патологии. Питательные вещества присоединяются к ним и проникают в клетку через их посредство. Среди этих рецепторов те, которые имеют сродство к ядам, вводят их в клетку, становящуюся от этого больной и даже погибающей. Если клетка выживает, она вырабатывает новые рецепторы, ... и вследствие определенной реакции производит не только утраченные, но и новые рецепторы в еще большем количестве. Будучи в изобилии, эти рецепторы переходят в жидкости, готовые вступить в реакцию с веществом, к которому имеют сродство (с ядом). Антитоксическая сыворотка есть, следовательно сыворотка, содержащая избыточные рецепторы, оторвавшиеся от клеток, поглотивших токсин, отсюда ее специфичность". Эрлих предвидел гомологию рецепторов и аутоантител, впоследствии экспериментально доказанную (А.Я.Кульберг 1986).

По сути дела, так как ядерные генетические программы организма записаны на двуспиральной комплементарной ДНК, очевидно, что напротив любого пептида кодируется его структурный антоним или антипептид, поэтому способность к генерации антирецепторов и антисигналов заложена в самой первооснове функционирования клеток (Дж. Э. Блэлок и соавт., 1986).

Новая концепция аутоиммунитета исходит из того, что умеренный аутоиммунный ответ на свои собственные антигены - это обязательное, физиологическое явление, необходимое условие нормального функционирования самой иммунной системы и, шире того - предпосылка нормальной регуляции и синхронизации клеточных функций и морфогенеза (Ч.Джейнуэй, 1982; Б.Донтер, 1991). В норме аутоиммунитет ограничен многими регуляторными механизмами. При патологии могут происходить нарушения регуляции аутоиммунного ответа, что приводит к аутоаллергии, то есть аутоиммунным заболеваниям (Х.Р.Смит, А.Д.Стейнберг; 1983). В разделе, посвященном развитию и дифференцировке лимфоцитов, детально описаны механизмы, обеспечивающие аутотолерантность, поэтому мы не будем вновь останавливаться на их подробной характеристике.

Следует лишь напомнить, что хотя каждый из огромного количества В- и Т-лимфоцитов, постоянно образующихся в костном мозге и тимусе, имеет рецепторы, комплементарные лишь какому-нибудь одному уникальному антигену, однако разные лимфоциты имеют различные рецепторы. По-видимому, каждому из теоретически возможных антигенов соответствует рецептор одного из клонов В- и Т-лимфоцитов. Это обеспечивается происходящим на ранних стадиях дифференцировки В- и Т-лимфоцитов закреплением случайным образом выбранного способа альтернативной транскрипции группы гипервариабельных генов, кодирующих специфические участки цепей лимфоцитарных рецепторов. Поскольку этот процесс, завершаемый сплайсингом и определяющий структуру антиген-специфических участков цепей лимфоцитарных распознающих молекул, происходит случайным образом, то, естественно, среди лимфоцитов образуются и аутореактивные (приблизительно 15-20%).

Основой аутотолерантности является отрицательная селекция и элиминация, либо функциональное выключение аутореактивных клонов Т-лимфоцитов в тимусе, а также опосредованная антиидиотипическими иммуноглобулинами непрямая супрессия аутореактивных В-лимфоцитов. Главные задачи толеризации решаются, пока лимфоциты находятся в незрелом состоянии. Еще в 1938 г. было показано, что при антенатальной вирусной инфекции иммунная система делается толерантной к возбудителю (Г.Трауб). Р.Д. Оуэн, наблюдая природный эксперимент - разнояйцевых близнецов телят, с частично сообщающейся сосудистой системой, установил, что они взаимно толерантны к эритроцитарным антигенам друг друга (1945). Обобщая эти данные, М.Бернет и Ф.Феннер (1949) выдвинули гипотезу ранней антенатальной толеризации лимфоцитов при контакте с собственными антигенами.

В 1953 г. её подтвердили эксперименты Р.Э.Биллингхэма, Л.Брента и П. Медавара, вводивших новорожденным животным аллогенные клетки, что позволило вызывать толерантность к кожным трансплантатам.

Современный вид концепция антенатальной толерантности приобрела после открытия роли тимуса в дифференцировке Т-лимфоцитов (Дж.Миллер, 1966)., когда было установлено, что Т- клетки и В-клетки могут толеризоваться независимо, и порог толеризации первых намного ниже (А.Эллисон и соавт. 1971). Однако, генерация разнообразия клональных рецепторов иммунокомпетентных клеток продолжается и после рождения, поэтому антенатальный механизм, будь он единственным, оказался бы совершенно несостоятельным (Дж.Ледерберг, 1959). Вновь образуемые аутореактивные клоны должны как-то контролироваться. Поэтому нельзя недооценить обнаружение того факта, что клональная элиминация в антенатальный период дополняется клональной анергией Т-клеток, индуцируемой постнатально при контакте незрелых Т-предшественников с избытком собственных антигенов (Г.Носсаль и Б.Пайк, 1980), таким образом для индукции толерантности важна не столько стадия онтогенеза индивида, сколько стадия дифференцировки отдельно взятого Т-лимфоцита, в момент контакта с антигеном.

Тем не менее, антигены, экспрессируемые только в зрелом возрасте, например, спермальные, особенно часто служат объектом иммунной атаки. В низких титрах антиспермальные иммуноглобулины регулярно регистрируются у здоровых мужчин (К.Тунг, 1975), предполагается даже их участие в естественной стимуляции сперматогенеза (П.Э.Бигацци, 1983). В то же время, антиспермальная аутоаллергия - весьма типичная причина бесплодия; в том числе, она обнаружена у значительного числа хронических алкоголиков -до 60% обследованных (Д. ван Тиль и соавт, 1977). По данным Назрул-Ислама и соавторов (1982) высокие титры антиспермальных изоантител наблюдаются у женщин при большом числе половых партнёров, что способствует бесплодию. Все эти данные позволяют утверждать, что отсутствие контакта незрелых лимфоцитов с антигенами благоприятствует развитию аутоиммунных ответов.

Элиминация аутореактивных незрелых Т-лимфоцитов в тимусе происходит за счет того, что в норме D-клетки тимуса (и возможно, в какой-то степени тимические эпителиальные и сами лимфоидные клетки) синтезируют и презентируют развивающимся тимоцитам (в комплексе с соответствующими собственными ГКГС-антигенами) разнообразные олигопептиды, соответствующие процессированной форме всего репертуара секвенциальных детерминант аутоантигенов. Этот репертуар не бесконечен, так как речь идёт не о конформационных детерминантах, которых существует, вероятно, великое множество, а о сравнительно ограниченном числе олигопептидных комбинаций, присущих белкам данного индивида. CD8-положительные цитотоксические супрессорные Т-клетки экспрессируют в контексте антигенов ГКГС I класса собственные антигены и устраняют аутореактивные незрелые Т-клетки (вето-эффект). Таким образом, аутореактивные Т-клоны в тимусе погибают (клональная делеция или обрыв клонирования), поэтому в периферических органах иммунной системы обнаруживаются лишь немногие аутореактивные Т-хелперы-индукторы и аутореактивные Т-киллеры-супрессоры, которые в норме "молчат" благодаря посттимическим механизмам толерантности (клональная анергия), включающим антиидиотипическую, антигенспецифическую и неспецифическую супрессию (А.Ройт, 1994; Дж.Миллер 1994).

Аутореактивные В-лимфоциты в своей дифференцировке не проходят подобного этапа, поэтому они не элиминируются и в норме присутствуют в значительном числе (так, С.Хох и соавторы (1983) у здоровых индивидов и больных СКВ обнаружили одинаковое количество периферических аутореактивных В-клонов). Более того, новые аутореактивные В-клоны могут создаваться постнатально, в результате соматического мутирования, а также приобретать аутореактивный потенциал при проникновении перекрёстно-реагирующих экзогенных антигенов (Х. Вигселл, 1988). Однако, не получая эффективной помощи от молчащих аутореактивных Т-хелперов и подвергаясь прямой супрессии (делеция клонов, встречающихся с мембранно-связанными аутоантигенами в костном мозге и тканях, анергия циркулирующих клонов, наступающая под действием антиидиотипов и циркулирующих мономерных аутоантигенов), аутореактивные В-клетки в норме обеспечивают незначительные титры аутоантител, используемых, очевидно, для комплементарной регуляции. Аутотолерантности способствуют отосительная изоляция и секвестрация внетимических антигенов, отсутствие на большинстве соматических клеток в нормальных условиях антигенпредставляющего аппарата - то есть гликопротеидов ГКГС II класса, а также повышение порога отвечаемости аутореактивных клеток с помощью иммуносупрессорных лимфокинов и гормонов.

Решающим механизмом супрессии служит подавление аутореактивных клонов путём связывания антиидиотипических аутоантител (И.Урбэн, 1984), то есть аутоиммунитет сдерживается … самим аутоиммунитетом!

Аутотолерантность не является абсолютно жёсткой. Аутоантитела в норме определяются у абсолютно здоровых индивидов. Их присутствие, само по себе, не считается признаком патологии. Здоровые лица вырабатывают аутоантитела к различным белковым и небелковым аутоантигенам: белкам цитоскелета (С.Аврамеас и соавт., 1983), миелину (Т.Иджингтон, Д.Д’Алезио 1970), внеклеточным протеинам- эластину и коллагену (Б.Джульберт и соавт, 1983), C3-фрагменту комплемента (Н.Роуз, 1983), липопротеидам ( Ц.Венсен, Ж.-П.Ревильяр , 1983), альбумину ( А.Чалугару и соавт. , 1983), b2-микроглобулину (Э.Шонди и соавт. 1983); клеткам (например, тимоцитам - В.Сингх, М.Хоффман 1984, нейронам и нейроглиальным элементам - П.Кеннеди, Р.Лисяк, 1979); внутриклеточным антигенам (например, митохондриям - Ф.Оксман, Э.Огайон (1980), ряду ферментов (Х.Лутц, Г.Випф 1983). Особенно важно, что имеется физиологический аутоиммунитет к ядерным антигенам (нативным нуклеогистонам - Р.Гоббс и др. 1983, ДНК - А.М.Поверенный (1986), кариолемме - Н.Абуаф (1982), комплексам ДНК и негистоновых белков хроматина - В.М.Ермекова и соавт. (1981). Это служит явным доказательством вовлечения в идиотип-антиидиотипическую регуляторную сеть не только поверхностных и цитоплазматических рецепторов, но и элементов генома.

Аутоантитела используются для иммунологической регуляции клеточных функций соматических и лимфоидных клеток и для контроля их пролиферации через рецепторы клеточной поверхности и цис-регуляторные элементы хроматина, против которых они могут быть направлены (А.Ш.Зайчик и соавт., 1981-1988, Д.Петраньи, 1982). Ввиду относительно низких титров аутоантител, обеспечивающихся отсутствием активации аутореактивных клонов из-за отсутствия или молчания соответствующих аутореактивных Т-хелперов, а также благодаря быстрому эндоцитозу комплексов антитело-рецептор, эти аутоантитела не способны вызывать повреждения собственных клеток.

В норме нередко проявляются регуляторные эффекты тех аутоантител, которые способны взаимодействовать со специализированными аутоантигенами: рецепторами, гормонами, ферментными комплексами. Именно поэтому столь распространен физиологический аутоиммунитет против эндокриноцитов: у здоровых индивидов обнаружены аутоантитела, стимулирующие рост (Я.Э. Рисдаль и соавт. 1984) и функции (Р.Браун и соавт. 1983) клеток щитовидной железы, иммуноглобулины к тестикулам (Т.М.Зеленская 1981), коре надпочечников (У.Рэйли, М.МакЛарен 1984), белковым гормонам и цитокинам (С.Пол и соавт. 1985), антигенам гипофиза (Б.Л.Ханзен , 1986, У.Бойд, А.Питерс 1986). Иммуноглобулины могут в норме и при патологии служить стимуляторами, либо блокаторами рецепторно-опосредованных процессов и, возможно, дерепрессорами транскрипции определённых генетических программ. Показано, что антитела против ядерных антигенов могут in vivo стимулировать синтез РНК и ДНК в клетках-мишенях, проникая в клеточные ядра. (А.Ш.Зайчик, 1988; Л.П.Чурилов, 1988). М.Гросс и Р.Редмэн доказали возможность регуляции трансляции в ретикулоцитарном лизате антителами (1986). По мнению П.Н.Грабаря (1963,1975), аутоантитела могут участвовать в регуляции клеточных функций и опосредованно, через элиминацию и транспортировку аутоантигенов, а Н.В.Ильчевич (1988) предполагает, что большое значение имеет энзиматическая и антиэнзиматическая роль аутоантител. Физиологические аутоантитела и антитела к неоантигенам расцениваются разными авторами, как агенты запрограммированной гибели клеток (М.Кэй, 1983), регуляторы дифференцировки (П.Вертосик, Р.Келли; 1983), стимуляторы физиологической и репаративной регенерации (А.Г.Бабаева, 1986) и даже “факторы естественной радиопротекции” (Н.Н.Клемпарская, Г.А.Шальнова, 1978).

Выше в разделе "Недеструктивные последствия взаимодействия клеток с антителами" принципиально рассмотрены основные виды регуляторных эффектов подобных аутоантител. Ниже в разделе "Аутоаллергия" указаны формы патологии, связанные с антирецепторной аутоаллергией.

Не только воспалительные, но и дизрегуляторные аутоиммунные заболевания возникают при достаточно высоких титрах аутоантител. В норме титры аутоантител значительно ниже, поэтому их эффект не замещает и не превосходит действие нормальных эндокринных или нервных регуляторов (гормонов, медиаторов и прочих биоактивных веществ), а лишь дополняет его. Физиологические аспекты аутоиммунитета еще недостаточно изучены, однако неоднократно доказана возможность действия аутоантител как через поверхностные клеточные рецепторы, так и при их проникновении в клетку, в т.ч. в ядро, и при взаимодействии с разнообразными регуляторными элементами (А.Ш.Зайчик и соавт. 1969-1991). Установлено, что иммуноглобулины, рецепторы Т-лимфоцитов, MHC-антигены, а также рецепторы для гормонов и других биорегуляторов, как и сами сигнальные молекулы, кодируются генами, входящими в одно суперсемейство распознающих белков. M. Норкросс показал (1984), что антиген Thy-1 поверхности лимфоцитов, участвующий в клеточной кооперации и один из синаптических белков ЦНС иммунологически идентичны. Дж.Э. Блэлок рассмотрел иммунную систему, как сенсорный орган, обеспечивающий чувство антигенности и экспериментально доказал продукцию нейрогормонов (и даже СТГ!) лимфоцитами и цитокиноподобный эффект пептидов нейроэндокринной системы (1984, 1991). В соавторстве с K. Бостом (1986, 1989), он доказал, что комплементарные биорегуляторы и рецепторы кодируются комплементарными и-РНК и комплементарными цепями ДНК. В настоящее время принято включать иммунную систему, наряду с эндокринной и нервной, в единую коммуникативно-интегративный регуляторный аппарат, действующий на основе комплементарных взаимодействий (см. также выше с. 29, 62). С этой точки зрения к аутоиммунной патологии следовало бы относить как усиление, так и ослабление аутоиммунных реакций, однако традиционно принято считать аутоиммунными заболеваниями лишь те, при которых аутоиммунные реакции патологически увеличены.