Аутоиммунные гемоцитопении и иные иммунные гематологические расстройства

Механизм цитотоксических аутоиммунных реакций лежит и в основе патогенеза аутоиммунных гемолитических анемий, когда в результате срыва аутотолерантности образуется большое количество антител к собственным эритроцитам. Эти антитела принадлежат к IgG и IgM и обусловливают развитие антителозависимой комплементопосредованной цитотоксичности.

Ниже представлена классификация аутоиммунных гемолитических анемий:

I. Аутоиммунные гемолитические анемии, вызванные тепловыми гемагглютининами (оптимум действия - 37OС).
Идиопатическая
Вторичные:
При системных аутоиммунопатиях (красная волчанка, язвенно-некротический колит, ревматизм, саркоидоз).
При лимфоидных гемобластозах (лимфомы, лимфогранулёматоз, лимфолейкозы).
При вирусных инфекциях с поликлональной стимуляцией лимфоцитов (мононуклеоз).
Лекарственные (метил-ДОПА, хинидин и др.)
Аутоиммунные гемолитические анемии, вызванные холодовыми гемагглютининами (оптимум действия - менее 31OС).
2.1.Идиопаточеская
2.2.Вторичные:
При микоплазменной инфекции
При вирусных инфекциях
При лимфоидных гемобластозах
3. Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия
3.1.Идиопатическая
3.2.Вторичные:
При сифилисе
При вирусных инфекциях

Холодовая аутоиммунная гемолитическая анемия, опосредованная IgM, была первым, вообще, аутоиммунным заболеванием, описанным у человека (Й.Донат, Д.Ландштейнер, 1904) под названием “холодовая гемагглютинационная болезнь”. Аутоантитела направлены против продукта неполного гликозилирования аглютттиногенов системы AB0 - антигенов I/i, причём с ними тесно ассоциирован белок-транспортёр глюкозы гликофорин. I-антиген вызывает синтез IgM, а i-антиген - чаще, IgG. Однако, IgG при этом могут, в свою очередь, провоцировать выработку антиизотипических IgM типа ревматоидных факторов. Изредка у больных находят антиэритроцитарные IgA.

IgM проявляют максимум своей главной - аглютттинирующей и вспомогательной - комплементсвязывающей активности при пониженной температуре. Кроме того, из-за особенностей мишени антител, в частности, гликофорина, связанного с поверхностными антигенами I/i и имеющего две температурно-зависимые конформации, эритроциты экспонируют поражаемый аутоантителами эпитоп, в основном, при пониженной температуре крови. По этим причинам болезнь течет как холодовая гемагглютинация и гемолиз, а микротромбоз, некрозы и проявления воспаления наблюдаются в дистальных участках тела, где температура тканей <31oC. Установлено, что болезнь может развиваться вследствие перекрестной активации анти-Ii аутоиммунитета сходным антигеном Мycoplasma pneumoniae в обход нормальных механизмов аутотолерантности. Анти-Ii емолизины при холодовой гемагглютинационной болезни цитотоксичны и для лимфоцитов.

Описаны холодовые гемолитические аутоиммунные анемии вызванные аутоантителами к другим антигенам красных кровяных клеток - SP или Рr.

Холодовая пароксизмальная аутоиммунная гемолитическая анемия, которую не следует смешивать с вышеописанной холодовой гемагглютинационной болезнью, вызвана IgG против Р-антигена эритроцитов. Антитела фиксируют комплемент при охлаждении, в дистальных участках тела, а затем, при повышеннн температуры до нормы (например, в ночное время, в постели после перенесённого переохлаждения) следует гемолиз внутрисосудистого характера (С.Н.Свишер, Э.Р.Бурка; 1977). Наиболее распространённая аутоиммунная гемолитическая анемия, опосредованная IgG, течет как тепловая гемолитическая анемия с преобладанием антителоопосредованного фагоцитоза эритроцитов, анемией, внутриклеточным гемолизом и гепатоспленомегалией. Аутоантитела направлены против одного из эпитопов Rh-антигена (с, он же hr’ или е - он же hr’’) и обнаруживаются на поверхности собственных эритроцитов при обработке последних ослиной противочеловеческой антисывороткой к IgG, меченой флюоресцеином (положительный тест Кумбса).

Тест Кумбса положителен при любых иммунных гемолитических анемиях, вызванных IgG. Но его чувствительность (от 500 молекул IgG на эритроцит) невелика и на порядок ниже, чем необходимо для детекции минимального количества IgG, провоцирующего гемолиз (24-34 молекулы на клетку). Тяжесть тепловой гемолитической аутоиммунной анемии варьирует, вплоть до очень значительной, сопровождаемой выраженной надпечёночной желтухой (синдром Хайема-Видаля).

Аутоиммунный гемолиз усилен и при наследственных дефектах эритроцитов. Он обусловливает фагоцитоз дефектных покрытых аутоантителами эритроцитов в печени (при высоких титрах аутоантител) и в селезёнке (при высоких и низких титрах). По некоторым представлениям, сфероциты при эритропатиях и тепловых гемолитических анемиях являются продуктами неполного аутоиммунно-опосредованного фагоцитоза (У.Дж.Уильямс и соавт. 1977).

Возможны и лекарственные гетероиммунные гемоцитопении.

Некоторые низкомолекулярные вещества (например, определенные медикаменты), обладая аффинностью к мембране эритроцитов, способны стать иммуногенными и вызвать образование антител и последующее развитие гемолитической анемии как гаптены. Так могут действовать хинин, фенацетин, сульфаниламиды, салицилаты, антибиотики (стрептомицин, пенициллин) и др. Аналогично, объектом цитотоксического действия могут стать и другие форменные элементы крови: гранулоциты, тромбоциты (агранулоцитоз, тромбоцитопения).

Механизмы лекарственной аутоиммунной цитопении могут быть и иными. Лекарство a-метил-ДОФА нередко вызывает тепловую IgG-опосредованную гемолитическую анемию у лиц, лечащихся от гипертензии, не провоцируя синтез антигаптеновых антител. Это вещество нарушает супрессорные функции лимфоцитов, что ведет к усилению выработки тепловых гемолизинов против эпитопов Rh, аналогичных антителам, вызывающим рассмотренную выше тепловую гемолитическую анемию. Сходным образом, аутоиммунную гемолитическую анемию могут вызывать противотуберкулёзные препараты, хинин и хинидин, цефалоспорины, пенициллин и фенацетин. Общий удельный вес лекарственных аутоиммунных гемолитических анемий среди всех анемий этой природы достигает 20%.

Лекарственные гемоцитопении - частный случай лекарственной аллергии, под которой понимают гиперчувствительность, вызванную медикаментами и продуктами их превращения в организме. Как правило, лекарства, являясь гаптенами, сами не приводят к сенсибилизации.

Сенсибилизация наступает при образовании комплекса из гаптена и собственных антигенов. Самостоятельным аллергенным действием обладают лекарства белковой природы или препараты с очень высоким сродством к белку, имеющие свойства полного антигена (аллергена). Аутоллергию могут вызвать и лекарства, нарушающие работу механизмов аутотолерантности.

Лекарственная аллергия может проявляться атопическими реакциями, цитотоксическими реакциями, иммунокомплексными реакциями, клеточными реакциями и их комбинациями в виде: общей реакции (анафилактический шок), сывороточной болезни, а также в виде поражения отдельных клеток, органов и систем. Аутоиммунные цитопении не всегда вызваны гемолизом зрелых эритроцитов. Стволовые и полустволовые кроветворные клетки, а также другие эритропоэтические предшественники, располагают поверхностными антигенами, которые утрачиваются при дальнейшей дифференцировке, и поэтому могут быть объектом избирательной аутоиммунной атаки. Аутоиммунный механизм может направляться против антигенов незрелых эритроидных клеток-предшественников или против эритропоэтина, вызывая гибель эритропоэтических элементов и/или остановку их пролиферации в костном мозге. В результате аутоиммунная анемия (гемоцитопения) возникает по механизму апластической, чаще всего, без признаков усиленного гемолиза. Не менее 40% апластических анемий на деле имеют аутоиммунный патогенез (А.М. Мэрмонт, 1981). Доказательством их аутоиммунной этиологии служит отсутствие мутационных нарушений в клетках-предшественниках, эффективность иммуносупрессоров в их лечении и воспроизведение иммунологического подавления гемопоэза in vitro (В. Найдеггер, 1984). Апластическое состояние может быть вызвано влиянием антител и/или прямым эффектом Т-супрессорных лимфоцитов, активированных поликлональными стимуляторами, на пролиферацию эритроидных клеток-предшественников.

Некоторые лекарства (амидопирин, фенилбутазон, тиростатики, сульфаниламиды) и вирусы (парвовирус В19, возбудитель инфекционной эритемы новорожденных) способны вызвать у предрасположенных к аутоаллергии лиц, в частности, носителей гаплотипа ГКГС DR5, перекрёстный иммунитет против клеток-предшественников, проявляющийся апластическими гемоцитопениями (П.А.Кэссилет, 1981).

Таблица 6

Аутоиммунные апластические анемии

Наименование	Клетки-мишени	Эффекторы
Первичная и вторичная (лекарственная или вирусная) аутоиммунная апластическая цитопения	CFU-S	IgG (редко), T-«cупрессоры», иммунные комплексы
Врождёная аутоимунная анемия Блэкфэна-Даймонда	BFU-E	Аутоантитела и Т-«супрессоры»
Приобретённая анемия с изолированной аплазией эритроидных клеток	ВFU-E, CFU-E, эритробласты, рецепторы эритропоэтина.	IgG (часто), Т-супрессоры
Апластическая анемия на фоне пароксизмальной ночной гемоглобинурии	соматический мутантный клон эритроидных клеток	IgG
Наследственная многоядерность эритробластов, связанная с гемолизом, опосредованным подкислен-ной сывороткой (HEMPAS)	I/i- антигены	IgM

Своеобразным органоспецифическим аутоиммунным гематологическим заболеванием является аутоиммунная пернициозная мегалобластическая анемия Аддисона-Бирмера. При этом нарушении первичным служит аутоиммунный атрофический гастрит, вызванный блокирующим и цитостатическим эффектом аутоантител к компонентам водородного насоса и/или гастринового рецептора обкладочных клеток слизистой желудка (Б.Х.Тох, 1985, 1991). Реже возникают аутоантитела к самому гастромукопротеину - фактору Касла. В результате атрофии слизистой желудка и угнетения продукции гастромукопротеина Касла нарушается всасывание перорального витамина В12. Таким образом, картина анемии - мегалобластическая, хотя ее патогенез - аутоиммунный. До открытий Дж.Майнота и соавторов (1934) и Д. Кроуфорд-Ходжкин (1964) подобные анемии могли быть фатальными.

.Аутоиммунный процесс способен вызвать и другие гемоцитопении (см. выше “Тромбоз”). При лекарственной тромбоцитопении хинин, хинидин, сульфаниламиды и другие агенты, действуя как гаптены запускают антитромбоцитарный иммунный ответ, создавая на поверхности кровяных пластинок неоантигены. Распространенным и практически важным примером служит хроническая рецидивирующая аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Верльгофа), при которой более чем у 70% больных отмечаются аутоантитела IgG к поверхностному гликопротеиду тромбоцитов. Интересно, что терапевтическим эффектом при болезни Верльгофа обладают нормальные человеческие иммуноглобулины, что объясняют присутствием в сыворотках естественных супрессирующих антиидиотипов против антитромбоцитарных аутоантител (В.Найдеггер, 1983). Антитромбоцитарные IgG при болезни Верльгофа у матери передаются трансплацентарно и вызывают преходящую неонатальную тромбоцитопению (Р.Х.Астер, 1981). Тромбоцитопенический синдром при системной красной волчанке и при лимфомах имеет также аутоиммунное происхождение (Х.Пиз, 1986).Сочетание аутоиммунных тромбоцитопении и анемии выделяется как синдром Ивенса-Фишера .

Описана “идиопатическая” нейтропения, вызванная аутоантителами к гранулоцитарному антигену NA-2. Аутоиммунная нейтропения сопровождает синдром Фелти (см. ниже раздел “Иммунокомплексные реакции”). При ревматоидных заболеваниях антилимфоцитарные аутоантитела ингибируют синтез ДНК в лимфоцитах и нарушают их клеточный цикл (Д.Аларкон-Сеговия и соавт. 1983) Аутоантитела способны вызывать коагулопатии (см. выше с. 239). При системной красной волчанке антикардиолипиновые аутоантитела обусловливают тромбоцитопению, тромбоз вен, привычные выкидыши и геморрагический синдром. IgG против VIII фактора могут возникать спонтанно, вызывая гемофилиоподобный синдром, или вырабатываться у наследственных гемофиликов при лечении этим фактором, вынуждая повышать дозу. В тяжёлых случаях болезни фон Виллебранда отмечены аутоантитела к фактору VIII-vW, ингибирующие функции тромбоцитов. Есть свидетельства об аутоиммунной блокаде действия V, IX, II и XI факторов. При саркоидозе и у больных, принимавших изониазид, нередко имеются антитела к XIII фактору, нарушающие стабилизацию фибрина.

В эксперименте многие авторы пытались продемонстрировать недеструктивные или даже стимулирующие эффекты взаимодействия аутоантител с клетками костного мозга и периферической крови. Но не вполне ясно, являются ли элементы стимуляции кроветворения под влиянием гемоцитотоксических и миелоцитотоксических сывороток, описанные, в частности Н.А.Фёдоровым (1955), А.М.Намятышевой и И.А.Горбуновой (1963), первичными и не опосредованы ли они продуктами иммунного цитолиза. Не исключено, что, подобно аутоиммунным эндокринопатиям, могут существовать и гематологические заболевания, обусловленные иммуноглобулиновой стимуляцией клеточной пролиферации и функций, в отсутствие проявлений цитолиза.