Антикоагулянты непрямого действия (антагонисты витамина К).

Антикоагулянты непрямого действия (АНД) широко используются в лечебной практике, особенно при необходимости длительной антикоагуляционной терапии. Они используются для первичной профилактики при мерцательной аритмии, профилактики рецидивов тромбэмболии, тромботических осложнений при наличии искусственных протезов или фильтра в полой вене.

Преимущества данных препаратов состоят в том, что их можно принимать внутрь, и их действие не зависит от наличия других факторов свертывания крови, например, антитромбина. К группе АНД (оральных антикоагулянтов) относятся антикоагулянты кумаринового ряда (варфарин и др.) и индандионового ряда (фенилин). В последнее время широко используется варфарин как наименее токсичный и наиболее «управляемый».

Варфарин является дериватом кумарина. Его действие, как и других оральных антикоагулянтов, заключается в нарушении реакции γ-карбоксилирования витамин К-зависимых факторов свертывания: II, VII, IX, X, протеинов C и S. Без витамина К образуются неполноценные в процессе плазменного гемостаза PIVKA-факторы, у которых нарушена способность связывания с ионами кальция, фосфолипидами мембран и другими факторами свертывания крови, что и приводит к антикоагулянтному эффекту.

При приеме АНД, в частности, варфарина, меняется как внешний, так и внутренний путь активации протромбиназы. VII фактор участвует во внешнем пути, IX – во внутреннем, а II и Х - в обоих путях активации протромбиназы. Тем не менее, действие АНД больше сказывается на внешнем пути, поэтому прием варфарина контролируют протромбиновым временем (тестом – ПВ, ПТ).

Для правильного использования варфарина требуется постоянный лабораторный контроль. Дозировка препарата не поддается никаким предварительным расчетам. На действие лекарства влияет синтетическая способность печени, пищевой режим, другие лекарственные препараты или сопутствующие заболевания. Желаемый уровень активности факторов устанавливается индивидуально. В настоящее время применяется также низкодозовая терапия АНД. В начальной фазе насыщения назначается индукционная доза варфарина, а лабораторный контроль проводится протромбиновым тестом в процентах по Квику. Далее при подборе дозы контроль осуществляется индексом по Квику каждые 3-4 дня. В качестве дополнительного теста перед началом лечения полезно проводить оценку системы протеина С. При низкой активности протеина С прием варфарина может приводить к тромбозам и некрозам кожи.

В фазе стабильной гипокоагуляции действие препарата оценивают по более объективному показателю Международному Нормализованному Отношению (МНО).

При применении варфарина следует выполнять следующие правила:

1. Применять варфарин в соответствии со сроком годности.

2. При приеме варфарина по возможности ограничивать потребление витамина К. Витамин К содержится в овощах, фруктах, печени, дрожжах.

3. Отодвигать прием варфарина от приема пищи, так как препарат сорбируется пищей.

4. Использовать наиболее низкий режим дозирования, который дает терапевтический эффект (по контролю МНО).

Интервал МНО при лечении варфарином зависит от характера патологии и определяется лечащим врачом. В большинстве случаев он колеблется от 2-х до 4-х.

При длительном лечении варфарином полезно определять АЧТВ как тест на внутренний путь активации протромбиназы. Время свертывания плазмы пациента обычно удлиняется в 2-2,5 раза по сравнению с нормальными значениями АЧТВ лаборатории.

Наиболее опасные осложнения в виде кровотечений встречаются сравнительно редко. При длительном применении возможно повышенное выпадение волос. Препарат противопоказан женщинам в первый триместр беременности.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

Основные понятия.

Лабораторные тесты неотделимы от диагностики и мониторинга нарушений гемостаза, особенно при мониторинге антикоагулянтной терапии. Для оценки системы гемостаза используются следующие группы тестов:

1. Свертывание плазмы (коагуляционное звено).

· Скрининговые тесты.

· Исследование факторов (активность и концентрация).

· Маркеры активации свертывания.

· Ингибиторы свертывания.

2. Фибринолиз.

· Скрининговые тесты.

· Факторы фибринолиза (плазминоген, t-PA).

· Маркеры фибринолиза.

· Ингибиторы фибринолиза.

3. Исследование тромбоцитов (количество, функции, факторы тромбоцитов).

В лечебных учреждениях общего профиля проводятся, как правило, скрининговые тесты, которые оценивают функцию отдельных фаз процессов свертывания, то есть совместную активность нескольких факторов. Другие тесты обычно выполняются в профильных лабораториях или специализированных лечебных учреждениях, хотя, в принципе, могут проводиться в любой КДЛ, имеющей соответствующее оборудование.

При назначении анализов на гемостаз врач руководствуется наличием клинических признаков, анамнезом, вероятностью оперативного вмешательства, а также возможностями лаборатории. В зависимости от диагностической необходимости пациентам назначается исследование коагулограммы или гемостазиограммы.

Коагулограмма предполагает изучение плазменного звена гемостаза. Гемостазиограмма включает одновременную оценку плазменного и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. При рутинных исследованиях минимальный набор тестов для сосудисто-тромбоцитарного звена состоит из определения времени кровотечения и количества тромбоцитов. Более тонкое изучение функции тромбоцитов проводится с помощью специальных методов и приборов.

Пациентам без видимой клинической симптоматики и перед оперативным вмешательством назначается базовая коагулограмма. Минимальное количество параметров базовой коагулограммы четыре: протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время (ТВ) и фибриноген. Эти тесты относятся к скрининговым и позволяют выявить нарушения на всех этапах коагуляции. Данный набор тестов может выполняться как ручными методами, так и на коагулометре. Однако минимального набора тестов недостаточно для пациентов с нарушениями в системе гемостаза. Учитывая трудоемкость и немалую стоимость тестов, в КДЛ должны быть «резервные» тесты, которые выполняются только по назначению лечащего врача дополнительно к базовой коагулограмме. Эти тесты, как правило, скрининговые, и позволяют оценить функциональную активность других звеньев гемостаза. К ним относятся: фибринолитическая активность (ФАК, скрининговый тест на фибринолиз), оценка активности физиологических антикоагулянтов (антитромбина и общей активности системы протеина С), оценка уровня тромбинемии (РФМК, Д-Димеры и др.), выявление эффектов волчаночного антикоагулянта и некоторые другие. Все эти тесты доступны для выполнения, и для них, кроме Д-димеров, имеются отечественные реагенты. Д-димеры определяется иммунологическими методами и требует специального оборудования. Набор тестов должен соответствовать потребностям лечебного учреждения. Редкие тесты рациональнее проводить в специализированной лаборатории из-за их нерентабельности.

Для общей оценки системы гемостаза проводится тромбоэластография (ТЭГ) или тромбоэластометрия (ТЭМ). Методы дорогие, но в ряде случаев крайне необходимые.

Таким образом, каждая КДЛ выделяет диапазон исследований, который определяется потребностями лечебного учреждения и возможностями лаборатории.