Геморрагические коагулопатии.
К данной группе патологии относятся заболевания, обусловленные дефицитом или ингибированием факторов свертывания крови и гиперфибринолизом.
Дефицит факторов может быть врожденным, генетически обусловленным, или приобретенным. Врожденный дефицит факторов сопровождается кровоточивостью гематомного типа. При данном типе кровоточивости при небольших ушибах возникают кровоизлияния в полости суставов, живота, под фасции и др. У больных наблюдается отсроченное (через 1-2 ч) кровотечение из раны после операции, длительное кровотечение из лунки после удаления зуба. Иногда встречается смешанный гематомно-микроциркуляторный или микроциркуляторный тип кровоточивости.
Врожденный дефицит факторов обусловлен генетическими нарушениями. В настоящее время выявлены заболевания, связанные с дефектами всех факторов свертывания плазмы, хотя встречаются они крайне редко. Наиболее распространенными являются гемофилия А (недостаток фактора VIII, частота встречаемости 100 больных на 1 млн. населения), и гемофилия В (недостаток фактора IХ, частота встречаемости 20 больных на 1 млн. населения). Оба вида гемофилии сцеплены с полом, поэтому болеют только мальчики. Впервые болезнь была описана в Вавилонском Талмуде в 5 веке в связи с наличием случаев смертельного кровотечения у мальчиков после обрезания. Гемофилия представляет собой выраженное нарушение свертывания крови с кровоизлияниями в подкожную клетчатку, суставы и мышцы и последующим повреждением данных органов и нервов. Кровотечения у гемофиликов без лечения приводят к смерти.
Приобретенная гипокоагуляция может быть связана с потреблением факторов (ДВС-синдром), наличием ингибиторов к факторам, с гиперфибринолизом, с лечением антикоагулянтами, с патологией печени и с некоторыми другими заболеваниями.
Наиболее частой и клинически важной причиной гипокоагуляции является дефицит витамин К-зависимых факторов. Витамин К частично синтезируется в кишечнике, частично поступает с пищей. Он относится к жирорастворимым витаминам, поэтому для его всасывания необходимо присутствие желчных кислот желчи как эмульгаторов жиров, и панкреатической липазы. При дефиците витамина К, врожденном или приобретенном, в печени нарушается синтез витамин-К-зависимых факторов – IIV, IX, X и II, а также протеинов C и S. Витамин К необходим на последней стадии образования факторов. Факторы, образующиеся без Витамина К, не могут обеспечивать полноценный гемостаз. Они называются PIVKA-факторами и могут быть определены иммунологическими методами.
Причинами дефицита полноценных витамин-К-зависимых факторов могут быть:
- нарушение синтеза витамина К у недоношенных новорожденных,
- недостаточное поступление витамина К из кишечника при дисбактериозах, длительном приеме антибиотиков широкого спектра действия, при резекции тонкой кишки,
- нарушение всасывания витамина К при холестазе,
- прием антагонистов витамина К – оральных антикоагулянтов (варфарин и др.).
Гипокоагуляция с геморрагией может проявляться при ряде общих и системных заболеваний и состояний. Заболевания печени с нарушением синтетической функции приводят к снижению всех факторов, кроме XIII (см. табл.2). При амилоидозе наблюдается дефицит фактора Х, связанный с поглощением данного фактора амилоидом. При нефротическом синдроме снижается уровень фактора VII в связи с избыточным выделением данного фактора с мочой. При некоторых видах патологии наблюдается появление антител к различным факторам, что приводит к ингибированию факторов, появлению геморрагического синдрома и удлинению времени свертывания в тех тестах, где данный фактор задействован. Наличие антител к факторам фиксировалось при лейкозах, миелодисплазиях, солидных опухолях, иммунно-аллергических синдромах, при укусах ос, на конечном этапе беременности и в раннем послеродовом периоде, и др. Наиболее часто антитела образуются к факторам VIII и Виллебранда, а также к факторам IX, V, VII и II.
Первичное выявление геморрагической коагулопатии возможно после проведения тестов стандартной коагулограммы по удлинению времени свертывания плазмы в том тесте, в котором участвует дефицитный фактор. Так, при дефиците фактора VII удлиняется ПВ, а при дефиците факторов VIII, IX и XI – АЧТВ, при дефиците протромбина (фактор II) будут удлинены оба показателя и т.д. В специализированных лечебных учреждениях дифференциальная диагностика осуществляется путем проведения уточняющих тестов.
Парапротеины и криоглобулины, которые образуются наиболее часто при иммунокомплексных заболеваниях и неопластических процессах, нарушают не только функции тромбоцитов, как указывалось ранее, но и влияют на результаты некоторых тестов плазменного гемостаза. Удлинение времени свертывания плазмы в тромбиновом тесте при нормальном содержании фибриногена и отсутствии тромбинемии (ПДФ и РФМК не увеличены), как правило, связано с парапротеинами, которые нарушают взаимодействие тромбина с фибриногеном и препятствуют полимеризации фибрина. Одновременное удлинение АЧТВ и ПВ в ряде случаев может быть обусловлено наличием криоглобулинов.
Одной из причин геморрагической коагулопатии является гиперфибринолиз (активный фибринолиз, фибринолитическое состояние). В физиологических условиях плазмин в кровотоке нейтрализуется естественными ингибиторами, и фибринолиз ограничен зоной фибринообразования, то есть гемостатической пробкой. Фоновая активность фибринолиза в плазме крови достаточно мала. У женщин во время менструации наблюдается локальная активация фибринолиза в сосудах матки, что обеспечивает отсутствие сгустков и беспрепятственное вытекание крови. При патологических состояниях фибринолиз может быть генерализованным, охватывая и фибрин сгустка, и фибриноген плазмы крови. Клинически гиперфибринолиз проявляется кровотечениями, а при истощении плазминогена – тромбозами.
Выделяют первичный и вторичный гиперфибринолиз. Первичный гиперфибринолиз вызывается гиперплазминемией при поступление в кровь больших количеств активаторов плазминогена. Он может быть вызван физической нагрузкой, стрессом или венозным стазом, опухолями, которые выделяют активаторы фибринолиза (опухоли яичников, поджелудочной железы, простаты, кишечника, промиелоцитарный лейкоз), хирургическими вмешательствами на органах, богатых активаторами фибринолиза (легкие, предстательная, поджелудочная и щитовидная железы). Крайне редко гиперфибринолиз наблюдается при наследственном избытке тканевого активатора плазминогена (t-PA) или при наследственном недостатке основного ингибитора плазмина α2-антиплазмина.
Вторичный фибринолиз развивается в ответ на внутрисосудистое свертывание крови, тромбэмболические процессы различной локализации или введение фибринолитиков (стрептокиназа, актилизе и др.). Активация фибринолиза также наблюдается при массивных переливаниях консервированной крови, множественных травмах, сепсисе.
Лабораторно гиперфибринолиз можно выявить в тесте с лизисом эуглобулинового сгустка (фибринолитическая активность - ФАК) и методом тромбоэластографии или тромбоэластометрии. Возможно определение уровня плазминогена.
Гиперкоагуляция.
Состояния, связанные с гиперкоагуляцией, встречаются часто, их диагностика и лечение в большинстве случаев проводится в рамках лечебных учреждений общего профиля.
Для пациентов данной группы характерно понятие тромбофилии – наклонности к тромбообразованию, повышению вязкости крови, агрегации тромбоцитов, снижению антикоагуляционного потенциала. Тромбофилия может приводить к развитию артериальных и венозных тромбозов и тромбэмболий.
Артериальные и внутрисердечные тромбозы, как правило, обусловлены изменением сосудистой стенки, например, при атеросклерозе, и активацией тромбоцитов. Артериальные тромбозы также могут быть связаны с наличием волчаночного антикоагулянта или со снижением уровня антикоагулянтов. Обычно это пристеночные белые тромбы, склонные к отрыву. Клинически артериальные тромбозы проявляются прекращением функции пораженного тромбозом органа, например, инфарктом миокарда или инсультом.
Появление венозных тромбозов связано с гиперкоагуляцией и стазом крови. Это чаще красные тромбы, полностью закрывающие просвет сосуда. Клинически венозный тромбоз проявляется в виде болевого синдрома с местным покраснением и повышением температуры.
Как при артериальном, так и при венозном тромбозе, особенно при тромбозе глубоких вен бедра, может быть отрыв тромба с последующей тромбэмболией легочной артерии (ТЭЛА), сосудов мозга (ишемический инсульт) и других мелких или крупных сосудов. Тромбэмболия при артериальных тромбозах может быть вызвана нарушением ритма сердечных сокращений, например, мерцательной аритмией.
Появление тромботических осложнений связывают как с наследственными, так и с приобретенными факторами.
Приобретенные факторы можно условно разделить на 2 группы: факторы, связанные с особенностями физиологии и образом жизни (возраст, пол, диета, курение, гиподинамия, повышенная масса тела, беременность), и вторичные нарушения, обусловленные другим заболеванием.
Классификация основных видов тромбофилий.
1. Гемореологические формы при миелопролиферативных заболеваниях, полиглобулиях, нарушениях объема и формы эритроцитов (гемоглобинопатии, ферментопатии и др.), при повышенной вязкости крови (парапротеинемии, гиперфибриногенемии, гаммапатии).
2. Формы, связанные с сосудисто-тромбоцитарным гемостазом: тромбоцитозы, повышенная агрегация тромбоцитов, увеличение продукции фактора Виллебранда, липкие тромбоциты и др.
3. Формы, обусловленные дефицитом или аномалиями физиологических антикоагулянтов: дефицит и аномалии антитромбина, протеина С и S и др.
4. Формы, связанные с дефицитом, гиперпродукцией или аномалиями плазменных факторов свертывания крови.
5. Формы, связанные с нарушением фибринолиза.
6. Метаболические формы (атеросклероз, сахарный диабет, гиперлипидемия, гиперлипопротеинемия (а), гипрегомоцистеинемия).
7. Аутоиммунные и инфекционно-иммунные формы (антифосфолипидный синдром, аллергозы и другие иммунные заболевания, иммунные и вирусные тромбоваскулиты, тромбогеморрагические лихорадки, бактериальный эндокардит и другие виды хроносепсиса).
8. Паранеопластические тромбэмболические синдромы (тромботические осложнения при всех видах рака, хирургических и химиотерапевтических вмешательствах).
9. Ятрогенные формы (катетеризация, протезы сосудов, кавальные фильтры, трансплантация стволовых клеток, лекарственные формы – лечение концентратами активированных факторов, гепарином, активаторами плазминогена, прием гормональных контрацептивов и др.).
10. Комбинированные формы.
Таким образом, большинство пациентов стационара и широкий контингент поликлинических больных нуждаются в определении параметров свертывания крови и дальнейшем мониторинге коагуляции. Тромбофилические состояния могут быть выявлены с помощью лабораторных тестов, отражающих склонность к гиперкоагуляции.
Для обследования больных с подозрением на тромбофилию, используют две группы тестов. В первую группу входят маркеры активации свертывания крови. Эти тесты, как правило, доступны обычной клинико-диагностической лаборатории. Они позволяют выявить гиперкоагуляцию, но не дают информации об ее причинах. К данной группе тестов относится ПВ (укорочение), АЧТВ (укорочение), фибриноген (рост), ТВ (изменение), маркеры тромбинемии (увеличение РФМК, ПДФ, Д-димеров).
Тесты на выявление причин тромбофилии проводятся в большинстве случаев после постановки тестов первой группы и купирования тромбоза. Например, определение концентрации гомоцистеина или выявление наследственной аномалии факторов. К сожалению, причина тромбофилии устанавливается далеко не во всех случаях.
В последнее время большое внимание уделяется гипергомоцистеинемии и антифосфолипидному синдрому.
Гипергомоцистеинемияявляется доказанным фактором риска развития как артериального, так и венозного тромбоза. Молекулярные механизмы тромбогенного действия гомоцистеина не идентифицированы.
Гомоцистеин– серосодержащая аминокислота, промежуточный продукт обмена незаменимой аминокислоты метионина.
Гипергомоцистеинемия может быть
• врожденной, связанной с дефицитом одного из ферментов превращения гомоцистеина,
• приобретенной, обусловленной недостатком витаминов В12, В6, и/или фолиевой кислоты, а также применением лекарств, нарушающих функции ферментов или обмен витаминов.
Тяжелая врожденная гипергомоцистеинемия приводит к рецидивирующим артериальным и венозным тромбозам, которые проявляются с детства. Индивидуальный риск развития тромбоза при гипергомоцистеинемии повышается в 3-10 раз.
Референтные пределы содержания гомоцистеина в плазме крови зависят от методики анализа, доступный метод определения – ИФА.
Антифосфолипидный синдром (АФС) - особый синдром, в основе которого лежит развитие аутоиммунной реакции на отрицательно заряженные фосфолипидные детерминанты на мембранах тромбоцитов, эндотелия, нервных клеток и связанные с фосфолипидами этих мембран гликопротеиды. Синдром относится к аутоиммунным тромбогенным гемофилиям как одна из гипокоагуляционных форм. АФС – частая причина приобретенных иммунных тромбофилий. Для синдрома характерно сочетание тромботических и ишемических проявлений с умеренной тромбоцитопенией.У женщин АФС встречается чаще. Патогенез АФС окончательно не установлен.
При АФС наблюдаются повторные тромбозы вен, тромбозы артерий. Акушерская патология проявляется привычным выкидышем (44%), тромбозом сосудов плаценты, внутриутробной гибелью плода, преэклампсией. У пациентов с АФС могут быть поражения нервной системы, головки бедра, кожи, изменения в сердце и сосудах.
При АФС появляются аутоиммунные антитела, которые ингибируют активацию протромбина и вызывают гипокоагуляцию в фосфолипидзависимых коагуляционных тестах без специфического угнетения какого-либо фактора свертывания крови.
У больных с АФС в крови появляются:
1. Антитела к мембранным фосфолипидам – кардиолипину, фосфатидилсерину и др., поэтому синдром иногда называют антикардиолипиновым. Пациенты с АФС могут иметь положительную реакцию Вассермана, так как кардиолипин является реагентом.
2. Антитела к гликопротеидам, связанным с фосфолипидами (аннексину V, β2-гликопротеину-I, протромбину).
3. Волчаночные антикоагулянты (ВА).
Волчаночные антикоагулянты – это группа антифосфолипидных антител всех классов иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgG), которые удлиняют время свертывания плазмы в фосфолипидзависимых тестах, таких как протромбиновый тест и АЧТВ. Антикоагулянты названы волчаночными потому, что впервые были обнаружены Conley и Hartman, 1952г, при исследовании крови больных системной красной волчанкой (СКВ). Кроме АФС и СКВ, волчаночные антикоагулянты могут быть обнаружены при других аутоиммунных заболеваниях.
Таким образом, для АФС характерно состояние гиперкоагуляции в организме при гипокоагуляции в фосфолипидзависимых тестах на фоне умеренной тромбоцитопении.
Различают 3 вида антифосфолипидного синдрома (табл. 5).
Таблица 5
Классификация антифосфолипидных синдромов
| Название | Характеристики |
| Первичный АФС | Нет проявлений «фонового» иммунного заболевания. Иногда обнаруживают а/т к ДНК, рост циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Впоследствии может проявиться СКВ или другие коллагенозы |
| Вторичный АФС | Осложнение «фонового» иммунного системного заболевания (СКВ, РА, склеродермия и др.), вирусные инфекции, опухоли, прием лекарств (прокаинамид, хинидин, хлорпромазин) |
| Катастрофический АФС | Быстро прогрессирующий политромботический синдром с циркуляцией в крови ВА и/или антифосфолипидных антител. Лечению не поддается и заканчивается летальным исходом |
Основными клиническими признаками для прицельного обследования пациента на наличие АФС являются тромбозы, ишемии органов, акушерская патология. К дополнительным признакам относится присутствие иммунной патологии, тромбоцитопения, положительная RW.
Для правильной диагностики АФС необходимо проводить лабораторное обследование, включающее:
• Выявление антител к кардиолипину и фосфатидилсерину в высоком титре.
• Выявление антител к гликопротеидам (протромбин и др.).
• Выявление антикоагулянтов волчаночного типа.
Антитела к фосфолипидам и гликопротеидам обнаруживают с помощью иммуноферментного анализа. Эффект волчаночного антикоагулянта выявляют клоттинговыми методами в фосфолипидзависимых тестах. Выявление ВА проходит в 2 этапа: проведение скрининговых тестов, обнаруживающих эффекты, связанные с ВА, и подтверждающих тестов, которые устанавливают, что гипокоагуляция в скриниговых тестах корректируется добавлением тромбоцитарных фосфолипидных мембран или эритрофосфатида.
Обследование пациента на АФС должно быть комплексным. Один иммунологический тест не обеспечивает надежного распознавания АФС. Ошибка составляет от 35 до 60%.
Для лечения АФС используют антикоагулянты прямого и непрямого действия, антиагреганты, иммуносупрессоры цитостатического действия, дискретный плазмаферез.