Особенности превращения лекарств в организме беременной

Фармакодинамика и фармакокинетика лекарственных веществ в организме беременной женщины имеет характерные особенности.

В организме лекарство вызывает присущий ему фармакологический эффект, взаимодействуя с рецепторами матери, причем одновременно может вызвать определенную реакцию плода, воздействуя на маточно-плацентарное кровообращение. Проходя через плацентарный барьер, лекарство может подвергнуться метаболическим изменениям в плаценте и затем, проникнув к плоду, вступает во взаимодействие с его тканями.

Рассмотрим особенности превращения лекарств на каждом из этапов.

Фармакокинетика лекарственных веществ у беременных имеет свои особенности: всасывание, распределение в органах и тканях, выделение их изменяются в соответствии с физиологическими условиями беременности.

В это время уменьшается адсорбция лекарств из желудочно-кишечного тракта. Гормональные влияния (прогестерон и другие гормоны) и механические воздействия (сдавление увеличенной маткой) снижают подвижность кишечника, способствуют его релаксации, замедлению продвижения пищи и большей продолжительности разрушительного воздействия пищеварительных соков на лекарственные вещества. Увеличение объема жидкости тела (на 2-4 литра) приводит к повышению объема распределения препарата и тем самым влияет на другие фармакокинетические параметры (уменьшение концентрации препарата в сыворотке крови, увеличение выделения почками), а это вынуждает увеличивать дозу препарата.

У беременных происходит более интенсивное разрушение в печени. Это связано с большим накоплением в ней препаратов за счет лучшей диффузии свободной, не связанной с протеинами фракции, а также увеличением метаболической активности печени в результате стимуляции ее энзимов прогестероном, уровень которого во время беременности повышается.

Существенно влияет на фармакокинетику лекарственных веществ во время беременности уменьшение альбуминовой фракции крови. Большинство препаратов связывается белками крови, причем степень связывания очень варьирует: от нескольких процентов до почти полного связывания. Снижение в III триместре беременности концентрации альбуминов в крови на 1 г на 100 мл плазмы ведет к падению давления плазмы на 20 % и, следовательно, к ослаблению ее белковосвязывающей способности.

Снижение концентрации протеинов в сыворотке крови беременных приводит к меньшему связыванию лекарственных веществ, в результате чего создается более низкий уровень их в крови и они быстрее выводятся из организма.

Большинство медикаментов элиминируется из организма почками. Во время беременности их выделительная функция повышается за счет клубочковой фильтрации.

О функции почек судят по относительной плотности мочи. При плотности 1028-1020 можно назначать обычные дозы лекарств, при гипостенурии их уменьшают в 2-4 раза во избежание кумуляции или побочных реакций. Уменьшать дозу препаратов, а также увеличивать интервалы между их введением следует при клиренсе креатинина ниже 60-50 мл/мин, (особенно если он ниже 30 мл/мин.).

Важное влияние на содержание лекарственных веществ в организме беременных оказывает их переход через плаценту к плоду. Данный фактор не играет заметной роли на ранних стадиях беременности, когда масса матки невелика, а диффузия препарата ограничена. Однако по мере увеличения срока беременности к плоду переходит все возрастающее количество препарата, и это влияет на содержание медикамента в организме матери. Таким образом, физиологические изменения, развивающиеся у беременных (особенно в III триместре), в большинстве случаев способствуют уменьшению концентрации лекарственных веществ в крови и, органах по сравнению с таковой у небеременных.

Наиболее важен вопрос о влиянии фармакотерапии на плод. Лекарственные препараты переносятся от матери к плоду трансплацентарно: диаплацентарно (с кровью по сосудам пуповины) и параплацентарно (путем заглатывания плодом околоплодных вод, в которые лекарства попали при мочеиспускании плода).

Переход лекарственных веществ от матери через плаценту осуществляется путем простой диффузии вследствие разницы концентрации препарата в сыворотке крови матери и плода. Проницаемость плаценты возрастает до 32-35-й недели беременности в связи с истончением плаценты, увеличением количества ворсин и площади обмена.

Кровоток через плаценту влияет на скорость перехода лекарств от матери к плоду. К концу беременности происходит снижение кровотока в матке. При экстрагенитальной патологии (например, сахарном диабете, гипертензии) и гестозе его скорость падает. В результате ограничивается поступление к плоду лекарств от матери, и в то же время уменьшается обратный отток лекарств, уже попавших в организм плода. Введение женщине средств, стимулирующих маточно-плацентарное кровообращение (глюкоза, трентал, сигетин) способствует более интенсивному переходу к плоду лекарственных веществ.

3. Повреждающее действие медикаментозных препаратов на плод вызывает несколько эффектов.

1. Эмбриолетальный эффект.

2. Тератогенный эффект (возникают аномалии развития плода – анатомические пороки развития, поздние нарушения поведенческих реакций, метаболических процессов и общего развития ребенка).

3. Эмбрио- и фетотоксический эффекты (морфофункциональные нарушения отдельных клеточных систем эмбриона и плода).

Частота врожденных пороков развития в популяции равна 2-3 %, при этом в 25 % случаев они объясняются наследственными причинами, в 10 % – отрицательным влиянием факторов внешней среды. В 65 % причина пороков неизвестна, полагают, что в значительной мере они могут быть связаны с влиянием лекарств, принимаемых беременными.

Времени назначения лекарственного препарата (сроку беременности) принадлежит решающая роль в характере повреждений эмбриона и плода.

1.Еще до оплодотворения лекарства могут влиять на сперматогенез и овогенез, вызывая гаметопатии.

2.От зачатия до 13 недель продолжается период эмбриогенеза. С 3 до 6 недели развития происходит интенсивный органогенез, и в это время эмбрион особенно чувствителен к повреждающему действию лекарств. Таким образом, до 13 недели беременности прием их вызывает тератогенез, уродства. После того, как органогенез завершен, появление пороков развития становится невозможным, но еще может «происходить замедление роста. Исключением являются головной мозг; половые органы и рост тела, которые развиваются и растут до 20 лет.

3.С 14 недели до конца беременности продолжается период фетогенеза. В это время развиваются основные органы плода. Лекарства приводят к повреждению их функции, но не вызывают уродств.

4.В перинатальном периоде лекарства также могут неблагоприятно влиять на плод.

5.Период грудного вскармливания характеризуется отрицательным воздействием некоторых лекарств на новорожденного, причем влияние на плод и на грудного ребенка неодинаково. Если необходимо лечение таким препаратом, рекомендуется временно прервать кормление ребенка, а для поддержания лактации сцеживать молоко.

При медикаментозном лечении беременных рекомендуется учитывать ряд положений.

1.«Плацентарный барьер».

2. Быстро растущие органы плода уязвимы для токсических воздействий из-за активного деления клеток. Ткани растут быстрее всего во время образования органов.

3. Степень поражения органа зависит от дозы препарата.

4. Многие врожденные аномалии становятся явными только в более поздние периоды жизни. Крупные пороки развития, наблюдаемые во время рождения, являются лишь верхушкой «айсберга» общего числа врожденных аномалий.

5. Экскреция лекарств из крови плода соответствует их экскреции из кровообращения матери.

6.В момент рождения возможность обезвреживания лекарств в плаценте исчезает. Печень младенца в это время недостаточно зрелая, чтобы элиминировать лекарства, детоксикационные ферменты у него еще не полностью развиты.

7.Не существует соответствия между концентрацией препарата в крови матери и ее грудном молоке.

8.Осторожность больше всего необходима при высоких дозах и длительном лечении, причем продолжительное лечение даже малыми дозами опаснее приема высоких доз в течение короткого времени.

9.Беременным не нужно назначать никаких лекарственных препаратов (особенно в период от 3 до 10 недели беременности), за исключением случаев, когда без этого нельзя обойтись.

10.При необходимости проведения лекарственной терапии следует использовать такие препараты, которые широко применялись у беременных в течение многих лет, предпочтя их более новым средствам.

Лекарственные вещества на 5 групп по степени их эмбриотоксичности, тератогенности и другим неблагоприятным последствиям для плода.