Патогенез эндокринопатий как причин расстройств роста тела человека

Расстройства процессов образования и синтеза секреции гормонов аденогипофиза, а также их регуляции, извращение эффектов гормонов на свои эффекторы, могут приводит к нарушениям роста тела. Выделяют следующие основные условия нормального роста: « адекватное поступление во внутреннюю среду из внешней нутри-ентов, то есть, углеводов, аминокислот (незаменимых в том чис­ле), жирных кислот, а также витаминов; « ненарушенные синтез, хранение в депо и секреция гормона роста

(соматотропина);

« нормальная эндокринная функция щитовидной железы; » ненарушенная эндокринная функция поджелудочной железы,

нормальная секреция тестостерона и эстрогенов; « нерасстроенное функционирование системы синтеза и секреции инсулино-подобного фактора роста I (ИФР-I), ее нормальная ре­акция на взаимодействие с соматотропином.

В наибольшей степени в эндокринном контроле за ростом тела за­действована гипоталамо-гипофизарная система регуляции роста, эффек­тором которой является система синтеза и секреции ИФР-I (сомато-медина С) (табл. 14.1).

Гипоталамо-гипофизарная система регуляции роста тела

Таблица 14.1

Место синтеза и наименование гормона

Действие гормона

Гипоталамус Соматолиберин

Соматостатин \

Гипофиз ^

Соматотропин

Печень и в меньшей степени

клетки других тканей ИФР-1

Повышает транскрипцию генов сомато-статина и усиливает его секрецию

Тормозит секрецию соматотропина

Усиливает образование ИФР-I. Катабо-лический гормон антагонист инсулина

Стимулирует рост костей и клеточную пролиферацию

\

Регуляция роста тела млекопитающих в основном осуществляется через секрецию соматотропина. Гормон роста, молекула которого со­стоит из 191 аминокислот, представляет собой конечный результат экс­прессии пяти генов, связанных между собой и локализованных в семна­дцатой хромосоме. Его образуют и секретируют клетки аденогипофиза (соматотрофы). Гипоталамические полипептиды соматолиберин и сома-тостатин, секретируемые в портальную систему гипофиза, взаимодейст­вуют со своими рецепторами на уровне аденогипофиза. Соматотропин высвобождается в кровь через некоторые промежутки времени («пульсирующая секреция»). Секреция соматотропина определяется в основном колебаниями уровня секреции соматостатина. Частота выбро­са соматостатина возрастает во сне, при ожирении и во время голода­ния. В этой связи ожирение и недостаточное питание можно считать факторами задержки роста тела. Факт роста частоты выброса соматоста­тина во сне ставит под сомнение народную мудрость: «человек растет, когда спит». Общее время секреции соматотропина возрастает при уве­личении поступления в гипофиз соматолиберина, достигая вследствие усиленного образования соматолиберина клетками опухоли (гамартомы) соответствующей локализации или его внутривенного введения в соот­ветствующей дозе. Свою пока неясную роль в секреции соматотропина играют эстрогены и гормоны щитовидной железы. Наиболее частая причина патогенно избыточной секреции соматотропина - это аденома гипофиза.

Гормон роста может прямо стимулировать клеточную пролифера­цию. Об этом говорит рост экспрессии прото-онкогена с-тус под влия-

нием соматотропина (СТ). В основном свойство СТ стимулировать рост тела реализуется через действие ИФР-I. ИФР-1 (соматомедин С) - это полипептидный фактор роста, который активирует хондроциты и кле­точную пролиферацию различных эпителиоцитов. Рост содержания ИФР-I в циркулирующей крови подавляет транскрипцию генов сомато­тропина в соматотрофах, что представляет собой пример регуляции по принципу обратной отрицательной связи. Соматомедин С достигает клеток как с циркулирующей кровью, так и по межклеточным простран­ствам как агент паракринной регуляции.

Карликовость (наносомш — от греч. nanos - карлик и soma — тело, системная дистазия) - патологически низкая длина тела, нижним пре­делом колебаний которой считают уровень в 140 см. У 35% больных с наносомией она представляет собой следствие семейной болезни. У 25% больных с системной дисплазией - это идиопатическая наносомия. Не­редко (10% от всей совокупности случаев наносомии) карликовость вы­ступает результатом нарушений гипоталамо-гипофизарной системы ре­гуляции роста тела, а расстройства секреции гормонов щитовидной же­лезы приводят к наносомии у 10% больных с системной дисплазией. У 10% больных с наносомией рост тела замедляется вследствие врожден­ной аплазии половых желез. В остальных случаях наносомия представ­ляет собой следствие разнообразных причин. Всего известно 55 патоло­гических состояний и болезней (часто моногенных), которые приводят к наносомии. Выделяют летальную наносомию, которая возникает как признак и следствие болезней, приводящих к преждевременному (в дет­ском возрасте) летальному исходу. Примером может служить системная дисплазия вследствие ахондроплазии у больных, генотип которых со­держит гомозиготный ген данного заболевания с двумя патогенными аллелями. Наносомия вследствие расстройств эндокринной регуляции роста тела к летальной не относится (нелетальная наносомия).

Наносомию вследствие врожденной недостаточной секреции адено-гипофизом соматотропина называют гипофизарной.

Задержка роста у детей в период онтогенеза до полового созревания может быть признаком недостаточности секреции всего спектра гормо­нов аденогипофиза, тропных по отношению к периферическим железам внутренней секреции, то есть свидетельствовать о неизбирательной не­достаточности секреции аденогипофизом. После наступления периода полового созревания еще одним симптомом неизбирательной недоста­точности аденогипофиза становится задержка появления или недоста­точная выраженность вторичных половых признаков. После достижения больным возраста, в котором обычно наступает половое созревание, наносомия в сочетании с задержкой появления или недостаточной вы­раженностью вторичных половых признаков чаще всего свидетельству-

ют о неизбирательной недостаточности аденогипофиза, при которой нарушена секреция ряда его гормонов. Такой синдром называют гипо-физарным инфантилизмом. Наиболее частая причина недостаточности аденогипофиза у больных с гипофизарным инфантилизмом — это ново­образования соответствующей локализации. Если у больных не выявля­ют каких-либо органических поражений аденогипофиза, то гипофизар-ный инфантилизм и неизбирательную недостаточность гипофиза опре­деляют как идиопатические.

Карликовость, при которой половое созревание наступает в срок, а вторичные половые признаки выражены вполне достаточно, может быть признаком расстройств гипофизарно-гипоталамической систе­мы регуляции роста тела или свидетельствовать о нарушениях взаи­модействия этой системы с системой синтеза и секреции ИФР-I. В частности такую наносомию обуславливает избирательная недостаточ­ность аденогипофиза, то ест[ь в данном случае - низкий уровень образо­вания и (или) секреции аденогипофизом соматотропина при нормальном высвобождение в кровь гонадотропинов и других тропных гормонов ги­пофиза (избирательная недостаточность секреции соматотрофами).

Гипофизарную наносомию как результат избирательной недоста­точности секреции соматотропного гормона (табл. 14.2) можно пре­дотвратить лечением с использованием препаратов на основе гормона роста. После системной дисплазии вторым основным симптомом гипо­физарной наносомии является периодическая гипогликемия. Ее причи­на- выпадение действия соматотропина как катаболического гормона антагониста инсулина из совокупного влияния на обмен веществ всего спектра катаболических гормонов.

Гипофизарная наносомия

Таблица 14.2

Ведущее звено патогенеза Диагностический тест

Результат теста Основные симптомы

Патогенетическая терапия

Наследственная избирательная недостаточ­ность секреции соматотропина

Исследование реакции роста секреции сома­тотропина в ответ на гипогликемию, вызван­ную внутривенным введением инсулина Отсутствие роста секреции гормона роста Карликовость и периодическая гипоглике­мия, иногда приводящая к потере сознания Введение лекарственных средств на основе гормона роста в период онтогенеза до поло­вого созревания, то есть до закрытия (окос­тенения) эпифизов костей

Стимулами для секреции соматотропина являются гипогликемия, рост содержания в циркулирующей крови аргинина и действие препара­та L-дофа. Для оценки способности аденогипофиза секретировать гор­мон роста у больных вызывают гипогликемию внутривенным введением инсулина, вводят внутривенно аргинина моногидрохлорид или назнача­ют per os L-дофа. Затем через определенные промежутки времени берут пробы крови для определения концентрации в ней гормона роста, кото­рая натощак в крови у здоровых людей меньше, чем 8 мкг/л.

Наносомия или задержка роста могут быть следствиями приобре­тенной недостаточности секреции гормона роста. Если нормальный рост тела резко или постепенно замедляется на определенном этапе онтоге­неза до полового созревания, то наиболее частая причина нарушения роста - это приобретенная недостаточность секреции соматотропина, что следует связать прежде всего с новообразованиями соответствую­щей локализации. Опухоли ножки гипофиза (краниофарингиома) и са­мого гипофиза, особенно его хромофобная аденома, замещают нор­мальную гипофизарную ткань. У большинства больных детей это при­водит к последовательно возникающим эндокринопатиям. Сначала воз­никает недостаточность секреции соматотропина, затем падает секреция гонадотропинов, потом тиреотропина, и, наконец, кортикотропина. В результате возникает приобретенная неизбирательная недостаточность секреции гормонов аденогипофиза, в частности приводящая к гипофи-зарному инфантилизму. При дифференциальной диагностике отличить приобретенную гипосекрецию соматотропина от замедленного полового созревания, помогает тест, используемый при выявлении гипофизарной наносомии (табл. 14.2). В ответ на гипогликемию у больных с замедлен­ным половым созреванием в крови растет концентрация соматотропина, чего нет при гипофизарном инфантилизме.

Карликовость Ларона была впервые им описана на основании фак­тов, полученных при обследовании евреев-карликов в восточном Израи­ле. У пациентов, обследованных Лароном, были явными симптомы ги­пофизарной наносомии, но концентрация соматотропина в сыворотке была нормальной. Как и у больных с гипофизарной наносомией у евре­ев-карликов, обследованных Лароном, относительно других представи­телей популяции была снижена концентрация в циркулирующей крови и тканях ИФР-I (у здоровых людей концентрация ИФР-I в сыворотке кро­ви натощак по утрам не превышает 2500 единиц на литр крови). Лече­ние таких больных с использованием препаратов на основе соматотро­пина не принесло положительных результатов. В дальнейшем было ус­тановлено, что у части больных с наносомией Ларона задержка роста, была обусловлена наследственным нарушением синтеза молекулы сома­тотропина, в результате которой гормон роста уже не мог повышать

синтез ИФР-I в печени и клетках других тканей (напосомия Ларона первого типа). Несмотря не генетически детерминированную аномалию синтеза соматотропина (СТ), молекула соматотропина сохраняла свои эпитопы, с которыми взаимодействовали моноклональные и меченные радиоактивными изотопами антитела, используемые для иммунодиагно-стического исследования с целью выявления гипофизарной наносомии. Поэтому у таких хбольных определяли «нормальную» концентрацию не­нормального СТ вЧыворотке крови.

Ведущее звено наносомии Ларона второго типа — это наследст­венное расстройство системы синтеза ИФР-I, вследствие которого био­логически активный нормальный соматотропин не повышает образова­ние соматомедина С.