Патогенез холестатического синдрома

Симптом и данные спе­циальных исследований

Патогенез

Желтуха Зуд

Обильный рыхлый стул

Белый или светлый стул. Низкое содержание уроби-линогена в моче

Экхимоз (частые подкож­ные кровоизлияния)

Ксантоматоз, то есть кожные умеренно пигмен­тированные (желтоватые) разной консистенции (иногда рыхлые) сходные с папилломами на толстой ножке образования раз­личной локализации

Гепатомегалия, рост ак­тивности в крови щелоч­ной фосфатазы, аланин- и апартатаминотрансфе-разы, патологические изменения гепатоцитов и микроструктуры печени, выявляемые при микроско­пии ее биоптата

Рост концентрации билирубина в крови вследст­вие падения его экскреции в просвет кишечника

Аккумуляция в крови желчных кислот из-за падения их секреции в двенадцатиперстную кишку

Снижение всасывания жиров из просвета кишеч­ника вследствие низкого содержания желчных кислот в его просвете. Рост содержания жиров в кале как причина изменения консистенции и роста массы кала

Отсутствие или снижение содержания в кале желчных пигментов и уробилиногена в результа­те остановки или снижения объемной скорости продвижения желчи по желчевыводящим путям

Коагулопатия, обусловленная недостаточным всасыванием витамина К из просвета кишечника вследствие холестаза и низкой концентрации желчных кислот в просвете кишки. Нарушение синтеза факторов свертывания в печени из-за вторичных по отношению к холестазу дисфунк­ций гепатоцитов

Рост концентрации холестерина в плазме крови после длительного холестаза

Некробиотические изменения клеток печени как следствие блокады отделения желчи и высокого давления в желчевыводящих путях. Реактивное воспаление с клеточной пролиферацией

Приобретенные расстройства активного транспорта анионов че­рез стенку желчных капилляров - более редкие причины холестаза и крайне редко приводят к холестатическому синдрому, который сохраня­ется в течение нескольких дней, как это бывает при механическом пре­пятствии выведению желчи в просвет кишечника.

Наиболее частая причина механической обструкции желчевыведе-нию, требующей хирургической коррекции, - это камень желчного пу­зыря, закупоривший общий желчный проток. Чаще всего камень заку­поривает проток в его наиболее узкой и наименее растяжимой части, находящейся в стенке двенадцатиперстной кишки. В результате проис­ходит дилатация проксимальной части общего желчного протока, кото­рую можно выявить при рентгенологическом и ультразвуковом иссле­довании. Одновременно может расшириться желчный пузырь. Ультра­звуковое исследование и компьютерная томография печени позволяют выявить характерное для механического препятствия выведению желчи расширение внутрипеченочных желчных протоков.

У небольшой части больных, и особенно у детей, холестатический синдром представляет собой результат врожденного дефицита моле­кулярных переносчиков желчных кислот на уровне печеночных сину­соид и желчных канальцев (капилляров) или какого-либо другого ге­нетически детерминированного дефекта анионной помпы стенки желчных капилляров. Примером могут служить синдромы Бойлера и Аладжилля. При синдроме Аладжилля холестаз сочетается с такими врожденными аномалиями как деформация дуг позвонков и стеноз легочной артерии.

Известно, что эстрогены снижают уровень экскреции как желчных кислот, так и связанного билирубина. Если беременным назначают пре­параты на основе эстрогенов, то может развиться холестатический син­дром. Ведущее звено его патогенеза - это рост под влиянием эстрогенов проницаемости для желчных кислот стенок желчных канальцев. В ре­зультате гепатоцит не может посредством активного транспорта создать градиент концентрации желчных кислот между своим цитозолем и про­светом желчного канальца.

Желтуха

Желтуха (иктеричностъ) - желтое окрашивание кожи или склер, обусловленное их пигментацией билирубином при его патологически высоком содержании в крови (гипербилирубинемия). Прежде всего ги-пербилирубинемия приводит к иктеричности склер, так как они содер­жат много эластина, обладающего высоким сродством к билирубину.

У здорового человека содержание билирубина в плазме крови варьи­рует от 3 мг/л (5,1 мкмоль/л) до 10 мг/л (17 мкмоль/л). Большая часть билирубина, который в норме содержит кровь, - это неконъюгирован-ный (несвязанный) билирубин, который в плазме крови находится в со­единении с альбумином. Такой нерастворимый в воде билирубин назы­вают непрямым, так как в прямую реакцию Ван-ден-Берга в водной среде вовлечен только водорастворимый прямой (конъюгированный, связанный) билирубин. Большинство врачей легко выявляют желтуху при осмотре больного, когда содержание билирубина в крови выше, чем 20-25 мг/л (34-42 мкмоль/л). По мере нарастания гипербилирубинемии кожа становится зеленоватой из-за окисления билирубина с образовани­ем биливердина. Окисление прямого билирубина идет быстрее. Поэтому зеленоватый оттенок кожа чаще приобретает при преимущественном росте содержания в плазме крови прямого билирубина.

Сразу же после выявления желтухи или гипербилирубинемии следу­ет выяснить, содержание какого билирубина преимущественно возросло в плазме крови. Отсутствие билирубина в моче свидетельствует, что гипербилирубинемия обусловлена ростом концентрации в плазме крови непрямого билирубина. Неконъюгированный билирубин, будучи свя­занным с альбумином, при нормальной клубочковой фильтрации не попадает в ультрафильтрат, а значит и в конечную мочу. При гиперби­лирубинемии, обусловленной повышенным содержанием в плазме крови неконъюгированного билирубина, 80-85% общего содержания билиру­бина в плазме составляет непрямой билирубин, что определяют, исполь­зуя реакцию Ван-ден-Берга. Следует заметить, что при использовании жидкостной хромотографии эта величина возрастает до 96%. Считают, что гипербилирубинемия в основном обусловлена возрастанием концен­трации в крови прямого билирубина, если более 50% билирубина, кото­рый содержит сыворотка, - это прямой билирубин, то есть моно- и диг-люкурониды билирубина.

В норме для того, чтобы билирубин поступил в желчь, он должен быть трансформирован из непрямого билирубина в глюкурониды, то есть превращен в прямой связанный билирубин (рис. 9.1). Секрецию прямого билирубина в желчь считают активным процессом, торможение которого может снизить скорость образования конъюгированного били­рубина в печени. Если патологический процесс, вызывая дисфункции гепатоцитов, тормозит секрецию глюкуронидов в желчь, то:

« снижается секреция билирубина в желчь;

« возникает регургитация, то есть обратный выход прямого (несвя­занного) билирубина из клеток печени в кровоток.

Желтуху с преобладанием содержания в сыворотке непрямого би­лирубина вызывают'.

» патогенно избыточное образование билирубина;

« нарушение поглощения клетками печени непрямого билирубина из

циркулирующей крови; # расстройства связывания билирубина глюкуронидами в гепато-

цитах.

Рис. 9.1. Поглощение непрямого (несвязанного, неконъюгированного) билирубина

гепатоцитом, его связывание (трансформация в коньюгированный, связанный) и

экскреция в виде прямого билирубина, то есть глюкуронидов билирубина

(Б-Ал - непрямой билирубин, циркулирующий с кровью вместе с альбумином;

Б - билирубин; УДФ-ГК - уридиндифосфат-глюкуроновая кислота;

БДГ - билирубиндиглюкорунид; БМГ - билирубинмоноглюкуронид).

Избыточное образование билирубина в организме может быть свя­зано с гемолизом. Под гемолизом понимают состояние организма, кото­рое характеризует падение времени циркуляции с кровью эритроцитов в результате их преждевременного разрушения. При этом эритроциты могут разрушаться как в силу внешних по отношению к ним причин (аутоиммунное поражение эритроцитов и др.), так и вследствие причин, кроющихся в самих красных кровяных клетках (наследственный сферо-цитоз и др.)

Нарушение поглощения билирубина печенью, то есть отщепления пигмента от альбумина и последующее связывание его с лигандином, как причину желтухи могут вызывать некоторые лекарственные средст­ва (препараты флаваспидиновой кислоты и др.). У некоторых больных с синдромом Жильбера в основе желтухи также лежит нарушение данной фазы обмена билирубина в печени.

Расстройства связывания билирубина глюкуронидом могут быть следствием как приобретенной, так и врожденной недостаточности ак­тивности фермента глюкуронилтрансферазы. Ее активность низка у

нормального плода и здоровых новорожденных, что служит одной из причин физиологической желтухи между вторым и пятым днями жизни. Умеренное снижение активности энзима выявляют у части больных с синдромом Жилъбера. Кроме того, низкий уровень активности фермента лежит в основе врожденной негемолитической желтухи II типа. При врожденной негемолитической желтухе I типа фермента просто нет в

печени.

Приобретенное угнетение активности глюкуронилтрансферазы би­лирубина может быть результатом побочного действия некоторых ле­карственных средств (прегнандиола, левомицетина). Заболевания пече­ни, которые приводят к гибели и дисфункциям гепатоцитов (гепато-целлюлярные болезни, то есть гепатит и цирроз), также нарушают связывание билирубина глюкуронидом, но в большей степени вследст­вие гепатоцеллюлярных болезней падает способность клеток печени и всего органа к экскреции билирубина, что обуславливает желтуху с пре­обладанием в сыворотке крови прямого билирубина.

Желтуха с преобладанием в сыворотке крови прямого билирубина — это чаще всего результат нарушения экскреции билирубина печенью и регургитации прямого билирубина, обусловленных дисфункциями гепа­тоцитов, всей печени и (или) холестазом, в том числе и связанным с механическим препятствием желчевыведению. Так как прямой билиру­бин циркулирует с кровью отдельно от альбумина, то он попадает в состав первичной мочи в ходе клубочковой фильтрации. Билирубин в моче служит доказательством гипербилирубинемии при преобладании в сыворотке крови содержания прямого билирубина. Обтурация общего желчного протока через блокаду перемещения связанного билирубина из гепатоцитов в желчь ведет к регургитации прямого билирубина и росту его содержания в сыворотке крови. Гепатоцеллюлярные болезни угнетают экскрецию билирубина, нарушая функционирование гепатоци­тов и снижая число нормальных клеток печени. Поэтому как при гепа­тоцеллюлярных болезнях, так и при механическом препятствии выведе­нию желчи в сыворотке крови растет содержание прямого билирубина. Для окончательного выявления причины желтухи применяют другие способы диагностики (ультразвуковой и др.).

Предполагают существование следующих патогенетических меха­низмов снижения экскреции прямого билирубина печенью:

« разрыв желчных канальцев вследствие гибели клеток, составляю­щих их стенки; » обтурация желчных канальцев густой желчью или их сдавление

вследствие отека клеток печени;

« сдавление и закупорка холангиол как результат воспалительной инфильтрации;

» рост проницаемости наружной клеточной мембраны гепатоцитов; « накопление прямого билирубина в печени и ее клетках, связанное с нарушением обмена билирубина в клетках печени и снижением числа нормальных гепатоцитов, как причина пассивной диффузии прямого билирубина в кровь.

Полная обструкция внепеченочных желчных протоков вызывает желтуху при преобладающем росте содержания в крови прямого били­рубина, билирубинурию (появление прямого билирубина в моче) и ос­ветление каловых масс до цвета глины. Так как желчь не поступает в кишечник, то из кала и мочи полностью исчезает уробилиноген. Общая концентрация билирубина в сыворотке крови растет до уровня 300-400 мг/л, после чего рост прекращается. Это можно связать с установле­нием равновесия между выведением билирубина с мочой и его транс­формацией на путях метаболизма.

Частичная обструкция внепеченочных желчных протоков вызывает желтуху только тогда, когда давление внутри желчных протоков растет до величины максимального давления секреции желчи, составляющего примерно 250 мм рт. ст. Поэтому при частичной обструкции желтуха, билибинурия и каловые массы цвета глины встречаются не всегда. Жел­туха может развиться и при более низком давлении, если возникает ин­фекция желчных протоков и связанные с ней дисфункции гепатоцитов.

Нарушения обмена веществ как результат печеночной недостаточности

Исключительно в печени синтезируются многие из молекулярных эффекторов функций, без которых невозможна нормальная работа ряда функциональных систем (табл. 9.2). Поэтому потеря печенью опреде­ленного числа нормально функционирующих гепатоцитов приводит к специфическому для определенных систем дефициту массы на уровне эффекторов и к разнообразным системным патологическим сдвигам вследствие расстройств функциональных систем.

Холестерин - это главная составляющая желчи, а также предшест­венник желчных солей и стероидных гормонов на пути их синтеза. Кро­ме того, холестерин представляет собой интегрирующий компонент клеточных мембран, основными структурными элементами которых являются фосфолипиды и белки. Гепатоциты поглощают холестерина больше, чем любые другие клетки организма. Холестерин поглощается гепатоцитами для синтеза в дифференцированных клетках печени желч­ных солей, а также для последующего высвобождения гепатоцитами в кровь холестерина, связанного с атерогенными липопротеинами низкой

плотности. В этой связи нормальное функциональное состояние гепато-цитов и всей печени можно считать необходимым условием удержания концентрации холестерина в сыворотке крови в нормальных пределах.

Таблица 9.2

Некоторые из протеинов, синтезируемые исключительно в печени

1. Альбумин

2. Факторы свертывания крови

а. Фибриноген (фактор I)

б. Протромбин (фактор II)

в. Факторы III, V, VII, IX, X, XI

3. Транспортные белки

а. Гаптоглобин

б. Трансферрин

в. Церуллоплазмин

г. Белки с функциями переносчиков гормонов

д. Липопротеины низкой плотности

Одновременно с утилизацией холестерина гепатоциты сами образу­ют его как для собственных нужд, так и для удовлетворения потребно­стей всего организма. Поэтому содержание холестерина в сыворотке крови представляет собой результат соотношения синтеза холестерина в печени и кишечнике и его экскреции печенью вместе с желчью.

Если гепатоцеллюлярные болезни снижают число нормальных гепа-тоцитов до определенного уровня, то падение синтеза холестерина в пече­ни преобладает над снижением его экскреции в просвет кишечника таким образом, что в сыворотке крови падает концентрация холестерина.

Если внешние по отношению к печени системные расстройства об­мена веществ приводят к гиперхолестеринемии, то есть патологически высокому содержанию холестерина в крови, то печень начинает выде­лять с желчью больше холестерина, и его концентрация в желчном пу­зыре растет. Рост содержания холестерина в крови предрасполагает к формированию камней желчного пузыря.

Широкий спектр белков организма синтезируется исключительно в рибосомальной сети и грубом эндоплазматическом ретикулуме гепато-цитов. Кроме того, в печени происходит придание аминокислотной смеси, циркулирующей с кровью, сбалансированности через трансфор­мацию аминокислот, находящихся в крови в избытке, в другие, которых организму не достает. Поэтому печеночную недостаточность можно рассматривать как патологическое состояние организма, которое ха­рактеризует сниженная резистентность к недостатку в пище незаме-

нимых и условно незаменимых аминокислот. Необходимым условием адекватности синтеза белков в печени потребностям всего организма являются:

» достаточное число дееспособных гепатоцитов;

» нормальная активность в печени ингибиторов белкового синтеза;

» достаточное поступление нутриентов во внутреннюю среду из внешней.

Снижение в плазме крови концентрации альбумина как результат печеночной недостаточности через падение ее коллоидно-осмотичес­кого давления ведет к интерстициальному отеку. Низкая свертываемость крови вследствие печеночной недостаточности связана с дефицитами в крови факторов ее свертывания.

Известно, что процесс свертывания крови во многом представляет собой последовательную активацию его факторов. Активированные формы факторов свертывания крови инактивируются преимущественно в печени. Поэтому при печеночной недостаточности раз начавшийся процесс свертывания крови идет аномально долго, распространенно и интенсивно, так как его не тормозит инактивация факторов свертывания печенью. Его результатом может быть коагулопатия потребления, то есть нарушение свертывания крови вследствие дефицита его факторов, обусловленного избыточным потреблением при неограниченном свер­тывании. Коагулопатию такого генеза обостряет низкий синтез протеи­нов с функциями прокоагулянтов в печени.

Нарушения сознания и энцефалопатия, связанные с печеночной недостаточностью

Как только у больного с печеночной недостаточностью развиваются нарушения сознания, прежде всего как причину их возникновения сле­дует исключить или установить гипогликемию. Гипогликемию вследст­вие печеночной недостаточности у большинства больных вызывает угнетение глюконеогенеза в печени в результате:

» острой печеночной недостаточности;

« застойной сердечной недостаточности;

« алкогольного поражения печени.

Можно считать, что цирроз печени любых этиологии и патогенеза может привести к гипогликемии (табл. 9.3). У алкоголиков гипоглике­мия как причина нарушений сознания возникает после длительного голодания, когда адаптивная реакция интенсификации глюконеогенеза из-за недостаточного числа интактных гепатоцитов не может удержать концентрацию глюкозы в плазме крови на нормальном уровне.

Таблица 9.3 Причины гипогликемии при печеночной недостаточности и циррозе печени

» Угнетение глюконеогенеза всей печенью из-за снижения числа функцио­нально интактных гепатоцитов

» Падение содержания гликогена в печени

« Угнетение нормальной реакции гепатоцитов и всей печени на эффект глю-кагона как стимулятора глюконеогенеза

« Рост содержания в крови инсулина как следствие падения его инактивации печенью при шунтировании инсулина с кровью из системы воротной вены мимо печени к сердцу

Энцефалопатия, обусловленная печеночной недостаточностью, -это патологическое состояние, которое вызывают нарушения обмена в нейронах головного мозга и связанные с ними расстройства внутри-центральных отношений, обусловленные прямым шунтированием ток­сических веществ с циркулирующей кровью из просвета кишечника, минуя печень, в головной мозг.

Таблица 9.4 Клинические стадии печеночной энцефалопатии

Стадия	Психический статус	Астерикс	Электроэнцефалограмма
I	Эйфория или депрессия,	+/-	Чаше нормальная
	замедленные психиче-
	ские реакции, расстрой-
	ства сна и речи
II	Летаргия и более вы-	+	Аномалии
	раженные психические
	расстройства
III	Бессвязная речь, сон­ливость, возбуждение	+	Отклонения от нормы
IV	Кома при потере реак­ции на болевые раз-	-	Выраженные аномалии
	дражители

Примечание: Астерикс («хлопающий тремор») - неритмичные ассимметричные «провалы» при определенном положении конечностей, головы и позвоночника, когда больной не может удержать их в данном положении.

Источником одного из этих токсических веществ, аммиака, являют­ся протеины в просвете кишечника. Другими токсическими веществами, чье действие на нейроны головного мозга может вызвать печеночную энцефалопатию (табл. 9.4), считают меркаптаны и некоторые жирные кислоты. Нарушения сознания вплоть до комы у больных с печеночной

недостаточностью и связанной с ней энцефалопатией обостряют: гипока-лиемия, которая увеличивает образование аммиака в почках, артериальная гипоксемия, гипоксия, седативные средства и наркотические анальгетики (в том числе и через центральное угнетение внешнего дыхания).

Были попытки связать развитие энцефалопатии вследствие печеноч­ной недостаточности с образованием в печени гепатоцитами с расстро­енными функциями биоактивных аминов, сходных по молекулярной структуре с норадреналином. Предполагали, что данные биоактивные амины как лиганды к нормальным рецепторам норадреналина в голов­ном мозге, взаимодействуя с ними, вызывают нарушения сознания.