Бронхиальная астма и астматический статус

Бронхиальная астма — это полиэтиологичное заболевание, основное звено патогенеза которого — обструктивное расстройство внешнего дыхания вследствие повышенной чувствительности бронхов к спазми-рующим их регуляторным влияниям (гиперреактивности) и патогенно­го воспаления бронхиальной стенки.

Астматический статус — обострение бронхиальной астмы и со­ответственно обструктивных расстройств внешнего дыхания, ко­торое не купируют три последовательных ингаляции, приема или вве­дения обычно эффективных бронхорасширяющих средств (бета-два-адреномиметиков и др.).

От бронхиальной астмы страдают 3-8% представителей основной популяции в развитых странах. Хотя существует множество этиопатоге-нетических и клинических классификаций бронхиальной астмы, боль­шинство из них выделяет два основных вида заболевания:

« Аллергическая (атоническая) астма, которая возникает как пра­вило в детском возрасте больных и связана с антигенной стимуля­цией системы иммунитета определенными аллергенами. При этом под атонией понимают аллергическую реакцию со строго специ­фической семейной предрасположенностью, которую чаще всего вызывают аллергены пыльцы, пищевых продуктов и яда насеко­мых.

» Неаллергическая астма, патогенез которой в основном составляет гиперреактивность, и которая впервые чаще развивается у взрос­лых больных.

В настоящее время известен целый ряд экспериментальных и получен­ных в результате клинических исследований фактов, которые позволяют считать воспаление определяющим звеном патогенеза бронхиальной аст­мы и других аллергических заболеваний дыхательных путей.

Сегодня стало ясным, что как гиперреактивность бронхиальной стенки, так и ее отечность, утолщение вследствие клеточной пролифе­рации во многом связаны с воспалением, обуславливающим высвобож­дение из клеток системы иммунитета на уровне стенки бронхов биоак-

тивных веществ и цитокинов - гистамина, эйкосаноидов (простаглан-дины, лейкотриены, тромбоксан), фактора активирующего тромбоциты и др. Воздействие этих медиаторов реализуется через G-протеины (связующие рецепторы) с функцией модуляции фенотипа клетки. Акти­вация G-протеинов вызывает разнообразные реакции системного и ор­ганного уровней, в том числе протекающие в стенке бронхов и легочной паренхиме. Иммуноглобулины Е как гомоцитотропные антитела, пато­генно функционирующие при развитии бронхиальной астмы, воздейст­вуют через активацию G-протеинов на бета-адренорецепторы бронхи­альной стенки, снижая их чувствительность и обуславливая гиперреак­тивность. Кроме того, связанная с анафилаксией активация G-протеинов как звено патогенеза бронхиальной астмы происходит в легочных эпи-телиоцитах, в клетках подслизистых желез бронхиальной стенки, в туч­ных клетках, эозинофилах, полиморфонуклеарах, лимфоцитах.

Легко заметить, что большинство из перечисленных тут клеточных элементов легочной паренхимы представляют собой потенциальные кле­точные эффекторы воспаления, которые становятся таковыми в активиро­ванном состоянии. Активацию G-протеинов клеточных эффекторов вос­паления при бронхиальной астме нельзя с полной уверенностью считать первичным (ведущим) звеном его патогенеза, так как спектр биоактивных веществ, агентов системной, а также аутокринной и паракринной регуля­ции, активирующих данные связующие рецепторы, весьма широк и вклю­чает все те же эйкосаноиды, фракции системы комплемента, гистамин и др., то есть медиаторы воспаления, высвобождаемые его активированны­ми клеточными эффекторами. Поэтому не исключено, что воспаление бронхиальной стенки как причина бронхиальной астмы может быть ско­рее не следствием активации G-белков, а его причиной.

При бронхиальной астме эозинофилы мигрируют в межклеточные пространства бронхиальной стенки, единица массы которой у больных бронхиальной астмой содержит эозинофилов в 100 раз больше, чем единица массы циркулирующей крови здорового человека. Особенно много эозинофилов содержит подслизистый слой стенки дыхательных путей. В этой связи бронхиальную астмы определяют как хронический десквамационный эозинофильный бронхит. После активации эозинофи-ла, происходящей через активацию G-протеинов, он высвобождает ци-токины и ферменты, нарушающие работу реснитчатого эпителия, вызы­вающие гиперреактивность и усиливающие воспаление. При этом из гранул эозинофилов в частности высвобождается фактор, активирую­щий тромбоциты, который можно рассматривать в качестве медиатора бронхиальной астмы, так как данный цитокин обладает рядом соответ­ствующих свойств:

» усиливает бронхоспазм;

« индуцирует агрегацию тромбоцитов и вызывает микротромбоз; « в качестве агента паракринной регуляции стимулирует выброс эо-зинофилами главных медиаторов бронхиальной астмы, то есть эй-косаноидов;

» вызывает активацию полиморфонуклеаров и клеток системы мо-нонуклеарных фагоцитов, высвобождающих альфа-фактор некро­за опухолей и интерлейкины, во многом ответственные за про-грессирование воспаления бронхиальной стенки как причины астмы. Особая роль эозинофилов в патогенезе бронхиальной астмы послу­жила побуждающим мотивом исследования апоптоза эозинофилов у больных бронхиальной астмой как механизма обратного развития вос­паления и гиперрекативности. В переводе с греческого апоптоз означает следующее: без падения, гибели. Тем самым подчеркивается, что апоп­тоз - это в известной мере алгоритмизированный и запускаемый воз­действиями определенного спектра переход клетки в небытие, оста­новленный на определенном этапе; в результате такой остановки клетка не подвергается цитолитической деструкции, но прекращает свои многообразные, в том числе в определенной ситуации патогенные, функции, придающие ей свойства клеточного эффектора конкретной аномалии, болезни и патологического процесса. В морфопатогенетиче-ском отношении апоптоз характеризует конденсация хроматина и дегра­дация дезоксирибонуклеиновой кислоты. Апоптоз как причина блокиро­вания клональной пролиферации представляет собой основной меха­низм элиминации кортикальных тимоцитов при выработке иммунологи­ческой толерантности по отношению к аутоантигенам. Кроме того, апо-потоз - это основной начальный этап гибели клеток эукариотов при эмбриогенезе и обратном развитии злокачественных опухолей. Апоптоз в организме человека и млекопитающих индуцируют цитотоксические лимфоциты-киллеры, натуральные киллеры, лимфотоксины и глюкокор-тикоиды, полная элиминация интерлейкинов из циркулирующей крови как индуктор апоптоза лимфоидных клеток в эксперименте, а также моноклональные антитела к определенным антигенам впадающих в апоптоз клеток.

Уже давно стало ясным, что эозинофил - это главное действующее лицо патогенных межклеточных взаимодействий на уровне стенки бронхов, которые обуславливают бронхиальную астму. Механизмы же выхода эозинофилов из циркулирующей крови в интерстиций легких и накопления данных лейкоцитов в бронхиальной стенке стали лишь от­части проясняться только сегодня. Рост содержания эозинофилов в стенках бронхов (тканевая эозинофилия) находится в прямой связи с выраженностью симптомов бронхиальной астмы тогда, когда болезнь в своем развитии не достигла крайних степеней тяжести. Активированные

эозинофилы высвобождают ряд биологически активных веществ, ответ­ственных за гиперреактивность клеточных элементов стенки бронхов относительно системных и локальных регуляторных влияний, сужаю­щих бронхи (бронхиолы): гранулярные белки эозинофилов, протеины с высоким содержанием аргинина, металлоэндопептидазы, метаболиты липидов и др. По мере обратного развития тканевой эозинофилии исче­зает и астма. Известно, что эозинофилы, циркулирующие с кровью, активируются и выходят в межклеточные пространства под влиянием целого ряда цитокинов, хемоаттрактантов и медиаторов воспаления: анафилатоксина, фактора активации тромбоцитов, лейкотриена В₄, ин-терлейкина-1, -3, -5, -8 и -16, макрофагального воспалительного белка-1 альфа, моноцитарного протеина-хемоаттрактанта-2, -3, -4, эотаксина и др. О значении цитокинов в индукции воспаления стенок дыхательных путей, связанного с тканевой эозинофилией и вызывающего бронхиаль­ную астму, свидетельствует предотвращение экспериментально вызван­ного «эозинофильного» воспаления стенки бронхов моноклональными антителами к интерлейкину-5. Полагают, что инициирующим моментом тканевой эозинофилии и воспаления как непосредственных причин при­чин бронхиальной астмы служит высвобождение цитокинов эпителио-цитами дыхательных путей после модуляции экспресии генома и фено­типа эпителиальных клеток. Цитокины, высвобождаемые эпителиоци-тами, выступают хемоаттрактантами относительно эозинофилов. Уни­кальность в этом ряду эотаксина состоит в том, что он является хемоат-трактантом исключительно для эозинофилов. Глюкокортикоиды ослаб­ляют тканевую эозинофилию, восстанавливают нормальную реактив­ность бронхов по отношению к регуляторным влияниям, спазмирующим бронхи. В результате глюкокортикоиды могут устранить симптомы бронхиальной астмы. Это положительная сторона действия гормонов коры надпочечников как препаратов для лечения больных бронхиальной астмой складывается из следующих эффектов кортикостероидов:

« индукция апоптоза эозинофилов;

« торможение образования и высвобождения факторов роста, и дифференциации эозинофилов;

« подавления синтеза и секреции цитокинов со свойствами медиа­торов воспаления.

Известно, что цитокины со свойствами медиаторов воспаления (фактор некроза опухолей-альфа и интерлейкин-1-бета), воздействуя на легочные эпителиоциты определенных клеточных линий, повышают экспрессию ими эотаксина, что приводит к тканевой эозинофилии и обуславливает бронхи­альную астму. В этой связи хроническое воспаление (например, при гастро-эзофагеальном рефлкжсе) как причину гиперцитокинемии можно считать фактором предрасположенности к бронхиальной астме.

Оценка тяжести бронхиальной астмы (Зильбер А.П., 1996)

Таблица 3.1

Количество баллов
Напряжение ки-	70-100	<70	<70 при содержании
слорода в артери-			кислорода во вдыхаемой
альной крови,			газовой смеси (FiCy не
мм рт. ст.			меньшем, чем 40%
Цианоз	нет	есть при дыхании	Есть при FiO2 не
		воздухом, не обога-	меньшем, чем 40%
		щенным кислородом
Дыхательные	нормальные	свистящие хрипы	ослабленные
шумы на вдохе			.
Затрудненный	нет	умеренный	выраженный
выдох
Дренирование	нормальное	сниженное	отсутствует
мокроты
Участие вспомога-	нет	умеренное	резко выраженное
тельных мышц
Расстройства цен-	нет	угнетение или воз-	кома
тральной нервной		буждение
системы

Примечание: бронхиальную астму, при которой тяжесть состояния составляет 8-14 баллов, можно считать трансформировавшейся в астматический статус; при сумме баллов в диапазоне oY 8 до 14 у пациента следует констатировать компенсированную дыхатель­ную недостаточность; сумма баллов от 3 до 5 свидетельствует о легком приступе бронхи­альной астмы.

Как патологическое состояние организма астму в первую очередь характеризует периодически усиливающаяся обструкция дыхательных путей, обусловленная как повышенной реактивностью гладкомышечных элементов бронхиальной стенки к действию стимулов их сокращения, так и воспалением на уровне стенки бронхов, имеющим чисто патоген­ное значение. При этом для бронхиальной астмы характерна крайняя вариабельность степени тяжести обструктивных расстройств внешнего дыхания (табл. 3.1) у одного больного в разные периоды болезни и в пределах всей совокупности больных.

Астматический статус в частности отличается от затянувшегося приступа бронхиальной астмы тем, что он может быть обострением не только атонической или неаллергической бронхиальной астмы, но и представлять собой осложнение хронического обструктивного бронхи­та, эмфиземы легких, интерстициального пневмофиброза, а также дру-

гих хронических неспецифических заболеваний легких. Чаще всего астматический статус - это обострение бронхиальной астмы, гастро-эзофагеалъного рефлюкса или является конечным результатом обостре­ния хронического обструктивного бронхита.

Острая дыхательная недостаточность при астматическом статусе часто становится ведущим звеном танатогенеза вследствие:

« быстрого прогрессирования обструктивных расстройств альвео­лярной вентиляции;

« неравномерности вентиляции и патологической вариабельности вентиляционно-перфузионных отношений респиронов как причи­ны артериальной гипоксемии.

Основным звеном патогенеза бронхиальной астмы, согласно его классической иммунопатологической схемы, является взаимодействие аллергенов с гомоцитотропными антителами, фиксированными на по­верхности тучных клеток и базофилов. Образование иммунных ком­плексов на поверхности тучных клеток и базофилов переводит их в ак­тивированное состояние с последующей дегрануляцией. При де-грануляции базофилы и тучные клетки высвобождают целый спектр биоактивных веществ, обладающих бронхоспастическими свойствами. Хронический бронхоспазм у больных бронхиальной астмой обо­стряется, и возникают обострение бронхиальной астмы или астматиче­ский статус.

Исследования иммунопатологического звена патогенеза бронхи­альной астмы в последние десятилетия выявили его новые стороны. Их результаты позволили отдельно выделить имуннопатологическую реак­цию поздней фазы, обуславливающую обострение бронхиальной астмы и астматический статус. Реакция поздней фазы взаимодействия иммун­ной системы с аллергенами возникает при высвобождении гистамина активированными нейтрофилами. Рост действующей концентрации гистамина служит стимулом для активации тучных клеток и базофилов с их последующей дегрануляцией. Реакция поздней фазы отличается от немедленной реакции повышенной чувствительности тем, что при ней не происходят образование и высвобождение простагландина D₂. Реакцию поздней фазы вызывает действие разнообразных раздра­жителей: холода, высокого содержания во вдыхаемой газовой смеси озона и других. Данные раздражители реализуют свои патогенные свой­ства при взаимодействии с организмом через активацию связующих рецепторов клеточных эффекторов воспаления бронхиальной стенки у больных бронхиальной астмой, то есть G-протеинов. Реакция поздней фазы может возникать и при вирусных инфекциях.

Классическая схема патогенеза бронхиальной астмы - это описание реакции повышенной чувствительности первого типа, при которой

превалируют обструктивные расстройства альвеолярной вентиляции в результате высвобождения активированными тучными клетками низко­молекулярных медиаторов анафилаксии, которые повышают секрецию железистыми клетками эпителия дыхательных путей и вызывают бронхоспазм: эозинофильный хемотаксический фактор, гепарин, гиста-мин, серотонин и ряд ферментов. У большинства больных анафшакто-идные (сходные с анафилаксией) реакции развиваются и без взаимодей­ствия аллергенов с иммуноглобулинами Е, фиксированными на базофи-лах и тучных клетках. Анафилактоидная реакция — это высвобождение медиаторов анафилаксии под влиянием факторов неиммунной природы, то есть не аллергенов и иммуноглобулинов. Ее вызывают влияния на клетки флогогенов, высвобождаемых в очаге воспаления, а также побочное действие радиоконтрастных препаратов, вводимых для рентгенологического исследования, и нестероидных противовоспа­лительных средств.

Бронхиальная астма не имеет специфического патогенеза, представляя собой униформный результат многих и разнообразных патологических процессов, которые на уровне стенки бронхов и брон­хиол через свое взаимодействие разрешаются воспалением. В этой связи бронхиальную астму считают не нозологической формой, а типовым патологическим процессом.

Для всех больных бронхиальной астмой характерна неспецифиче­ская гиперреактивность гладкомышечных элементов стенок бронхов. Она проявляется спазмом бронхов при ингаляции суживающих их ве­ществ (гистамин и др.) в дозах, обычно не вызывающих бронхоспазма. При обследовании здоровых людей гиперреактивность бронхов выяв­ляют как предболезнь в развитии бронхиальной астмы.

Хотя снижение чувствительности бета-два-адренорецепторов пред­положительно может иметь значение в патогенезе бронхиальной астмы, у большинства больных оно является следствием длительного приме­нения бета-два-адреномиметиков для купирования и предупреждения бронхоспазма.

Бета-два-адренорецепторы широко представлены на всем протяжении дыхательных путей. Из возбуждение через систему адени-латциклазы и аденозинмонофосфата миоцитов ведет к расслаблению гладкомышечных элементов бронхиальной стенки и расширению бронхов. Возбуждение альфа-адренорецепторов дыхательных путей приводит к эффектам противоположным вызываемым возбуждением бета-два-адренорецепторов. Об определенной роли возбуждения альфа-адренорецепторов в развитии бронхиальной астмы свидетельствует эффективность альфа-адреноблокаторов в ослаблении бронхоспазма у части больных астмой.

Прямая нервная парасимпатическая стимуляция гладких мышц сте­нок бронхов вызывает рост содержания в их клетках вторичного мес-сенджера, циклического гуанозинмонофосфата. Это тормозит вну­триклеточные эффекты аденозинмонофосфата. Гладкие мышцы бронхов сокращаются, и развивается бронхоспазм. Обострение бронхоспазма при отрицательном эмоциональном стрессе обычно связано с нервной парасимпатической стимуляцией гладкомышечных элементов стенок бронхов. При таком обострении бронхоспазма эффективны холинолитики.

Из экзогенных токсинов , .играющих роль факторов развития брон­хиальной астмы и астматического статуса следует выделить:

» аллергены воздуха;

« промышленные и бытовые загрязнения воздуха пылью и дымом;

« ядовитые примеси во вдыхаемой смеси газов: двуокись серы, озон;

» побочное действие нестероидных противовоспалительных средств, вызывающих сдвиг обмена арахидоновой кислоты в сторону образования лейкотриенов, то есть медиаторов воспале­ния с выраженной бронхоспастической активностью.

В настоящее время ведущим звеном патогенеза бронхиальной астмы у многих больных все чаще признают врожденные или приобретенные расстройства обмена арахидоновой кислоты в легких. В результате этих расстройств в обмене арахидоновой кислоты на уровне легких начинает преобладать активность фермента 5-липоксигеназы. Это обуславливает рост содержания в легких производных арахидоновой кислоты с бронхоспастической активностью (эйкосаноидов): сульфидопептидных лейкотриенов, лейкотриена В₄ и других.

Нестероидные противовоспалительные средства вызывают бронхиальную астму, обуславливая дефицит молекулярных эффек­торов функций в локальной системе ауторегуляции, противостоя­щей системным регуляторным влияним, спазмирующим бронхи. По-видимому, это частный случай реализации общепатологической закономерности.

Астматический статус у многих больных сопровождается систем­ными проявлениями массивного высвобождения биоактивных веществ, обладающих сосудорасширяющим действием и свойством повышать проницаемость капилляров. Основными признаками и следствиями роста высвобождения этих веществ являются артериальная гипотензия и крапивница. У 10% больных, перенесших астматический статус с таки­ми особенностями, выявляют все элементы астматической триады:

• бронхоспазм и умеренную артериальную гипоксемию еще до развития астматического статуса;

« полипы носа;

» повышенная чувствительность к нестероидным противовос­палительным средствам как препаратам, вызывающим бронхос-пазм через нарушение обмена арахидоновой кислоты в легких. Астматическая триада как фенотипический признак еще пока неяс­ным путем может передаваться по наследству.