Средства, влияющие на ионные каналы

А. Средства, блокирующие кальциевые каналы

Хорошо известно, что в механизме поддержания тонуса гладких мышц кровеносных сосудов ионы кальция играют существенную роль. Поэтому нарушение их проникновения внутрь гладкомышечных клеток приводит к снижению сосудистого тонуса и к гипотензии. Таков механизм действия уже рассмотренных ранее блокаторов кальциевых каналов, например нифедипина (см. главу 14; 14.3; 14.4).

К группе дигидропиридинов относится и фелодипин (плендил). Он блокирует преимущественно кальциевые каналы сосудов. Биодоступность препарата при энтеральном введении составляет 15-20%; он почти полностью (> 99%) связывается с белками плазмы крови. Интенсивно метаболизируется в печени. Выделяются метаболиты почками. Отличается от фенигидина большей продолжительностью действия. t_1/2 = 11-16 ч. Назначают 1 раз в сутки. Применяют при артериальной гипертензии и стенокардии. Из побочных эффектов отмечаются головокружение, головная боль, чувство усталости; изредка возникают кожные высыпания.

Блокатором кальциевых каналов из группы производных дигидропиридина является также лацидипин (мотенс). Основное действие его направлено на каль-

Схема 14.6.Принцип гипотензив- ного действия активаторов калиевых каналов.

циевые каналы гладких мышц сосудов. Пре- парат снижает общее периферическое сопротивление сосудов, вызывая гипотензию. Прямого действия на сердце практически не оказывает.

Применяется при артериальной гипертензии. Вводят внутрь 1 раз в сутки. Из побочных эффектов возможны головокружение, головная боль, сердцебиение, тошнота, пастозность на лодыжках, голенях, кожная сыпь и др.

Б. Активаторы калиевых каналов

Ряд гипотензивных средств снижает тонус сосудов благодаря открыванию калиевых каналов. Последнее вызывает гиперполяризацию мембраны гладкомышечных клеток, что снижает поступление внутрь клеток ионов кальция, необходимых для поддержания сосудистого тонуса. Все это приводит к снижению тонуса гладких мышц сосудов и к гипотензивному эффекту (схема 14.6).

Наиболее активным препаратом этой группы для энтерального применения является миноксидил. Он расширяет артериолы,

уменьшает общее периферическое сопротивление и благодаря этому снижает артериальное давление. Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Гипотензивный эффект сохраняется до 24 ч. Основная его часть метаболизируется и выделяется почками.

Из побочных эффектов следует отметить гирсутизм¹ лица. Увеличение высвобождения ренина может приводить к задержке в организме ионов натрия и воды и к развитию отеков.

Диазоксид (эудемин) также относят к активаторам калиевых каналов. Он влияет преимущественно на резистивные сосуды (артериолы). При внутривенном введении оказывает быстро наступающее и выраженное гипотензивное действие. При энтеральном введении снижение артериального давления происходит более постепенно. Помимо снижения тонуса артериол, препарат угнетает также работу сердца. Длительность гипотензивного эффекта достигает 12-18 ч. Диазоксид вводят обычно внутривенно (быстро, так как около 90% его связывается с белками плазмы). Препарат применяется для купирования гипертензивных кризов. К неблагоприятным эффектам диазоксида, препятствующим его систематическому применению, относятся задержка в организме ионов натрия и воды, гипергликемия и повышение содержания в крови мочевой кислоты.

Донаторы окиси азота

Представителем этой группы является натрия нитропруссид, который относится к миотропным гипотензивным средствам, влияющим и на резистивные (артериолы, мелкие артерии), и на емкостные (венулы, мелкие вены)

¹ Оволосение по мужскому типу. От лат. hirsutus - волосатый.

Схема 14.7.Принцип сосудорасширяющего действия натрия нитропруссида.

сосуды. Благодаря такой направленности действия препарат не приводит к увеличе- нию сердечного выброса, так как венозный возврат к сердцу снижается. Однако рефлекторно частота сердечных сокращений повышается. По механизму действия натрия нитропруссид аналогичен нитроглицерину. Высвобождающаяся из препа- рата окись азота стимулирует цитозольную гуанилатциклазу, повышает содержа- ние цГМФ, уменьшает концентрацию свободных ионов кальция; благодаря этому снижается тонус гладких мышц сосудов (схема 14.7).

При одномоментной внутривенной инъекции натрия нитропруссид действует 1-2 мин. Поэтому вводят его путем внутривенной капельной инфузии при гипертензивных кризах, при сердечной недостаточности, для управляемой гипотензии. При его применении возможны тахикардия, головная боль, диспепсические расстройства, мышечные фасцикуляции и др.

14.5.3.3. Разные миотропные препараты¹

К разным спазмолитикам миотропного действия, применяемым при гипертонической болезни, могут быть отнесены апрессин, дибазол и магния сульфат.

Апрессин (гидралазин) относится к средствам, расширяющим преимущественно резистивные сосуды (артериолы и мелкие артерии). Он вызывает расширение прекапиллярных резистивных сосудов и таким путем уменьшает общее периферическое сопротивление и снижает артериальное давление. На посткапиллярные емкостные сосуды влияет мало. В связи со снижением артериального давления рефлекторно возникают учащение ритма и повышение сердечного выброса. Почечный кровоток первоначально несколько возрастает, а затем возвращается к исходному уровню.

Препарат хорошо всасывается из кишечника. Максимальный эффект при энтеральном введении развивается примерно через 1 ч. Около 80-90% апрессина связывается с белками плазмы. Метаболизируется он у разных людей с неодинаковой скоростью, так как активность фермента, участвующего в его превращениях (N-ацетилтрансфераза ки-

¹ Некоторые миотропные сосудорасширяющие средства используют при эректильной дисфункции у мужчин. В физиологических условиях при половом возбуждении в кавернозных телах происходит высвобождение NO, что стимулирует образование цГМФ. Последний, стимулируя дефосфорилирование легких цепей миозина, приводит к снижению тонуса гладких мышц кавернозных тел и артерий полового члена, что способствует повышенному притоку крови и эрекции. Увеличить концентрацию цГМФ можно также за счет ингибирования фермента фосфодиэстеразы-5, участвующей в инактивации цГМФ. По такому принципу и действует силденафил (виагра), широко применяемый при эректильной дисфункции. Из побочных эффектов отмечаются гемодинамические нарушения, головная боль, ринит, покраснение кожи лица, изменение цветового зрения, диспепсия и др.

Препарат противопоказан в сочетании с нитратами, в связи с тем что это может вызвать выраженное снижение артериального давления. С осторожностью следует использовать силденафил при коронарной болезни, а также на фоне действия ингибиторов микросомальных ферментов печени (эритромицина, кетоконазола и др.) и почечной недостаточности, так как в этих случаях повышается концентрация препарата в крови и соответственно возрастают частота и степень побочных эффектов.

шечника и печени), обусловлена генетически и может различаться довольно существенно. Это следует учитывать при применении апрессина. Обычно длительность гипотензивного действия составляет 6-8 ч.

Применяют апрессин редко, так как он вызывает различные побочные эффекты (табл. 14.13): тахикардию, боли в области сердца, головную боль, диспепсические нарушения, острый ревматоидный синдром, явления, сходные с системной красной волчанкой, и др. Применение апрессина в сочетании с другими гипотензивными средствами позволяет уменьшить его дозу и снизить частоту и выраженность побочных эффектов.

Дибазол является производным бензимидазола. Он оказывает спазмолитическое действие в отношении всех гладкомышечных органов. Расширяет сосуды. Снижает артериальное давление (в результате расширения периферических сосудов¹ и уменьшения сердечного выброса). Гипотензивная активность дибазола весьма умеренна, и эффект его непродолжителен. При гипертонической болезни его обычно назначают в сочетании с другими препаратами, понижающими артериальное давление. В случае гипертензивного

Таблица 14.13.Примеры возможных побочных эффектов гипотензивных средств

¹ Наряду с гипотензивной активностью у дибазола имеется своеобразное влияние на спинной мозг. Он облегчает рефлекторные реакции при наличии остаточных явлений после перенесенного полиомиелита. Благоприятный эффект оказывает дибазол и при периферическом параличе лицевого нерва. Кроме того, он обладает иммуномодулирующим эффектом.

криза дибазол вводят внутривенно. Переносится он хорошо. Побочные эффекты наблюдаются редко.

При повышении артериального давления и особенно при гипертензивных кризах иногда используют магния сульфат (вводят внутримышечно или внутривенно)¹. Возникающая гипотензия в основном связана с прямым миотропным действием магния сульфата. Кроме того, он угнетает передачу возбуждения в вегетативных ганглиях, уменьшая высвобождение из преганглионарных волокон ацетилхолина. Препарат оказывает тормозящее действие и на вазомоторные центры (главным образом в больших дозах).

Угнетение ионами магния ЦНС проявляется также успокаивающим, противосудорожным, а в больших дозах наркотическим эффектом. Широта наркотического действия мала, и при передозировке быстро наступает депрессия центра дыхания.

При введении магния сульфата в больших дозах угнетается нервно-мышечная передача (снижается количество ацетилхолина, выделяющегося из окончаний двигательных волокон).

Парентерально магния сульфат применяют также при сердечных аритмиях (см. гл. 14.2) и при эклампсии². Антагонистами ионов магния являются ионы кальция. В связи с этим при передозировке магния сульфата вводят кальция хлорид.