Тема занятия: острые и хронические лейкозы

ТЕМА ЗАНЯТИЯ: ОСТРЫЕ И ХРОНИЧЕСКИЕ ЛЕЙКОЗЫ

Место проведения: учебная комната, палаты

Количество часов: 5

ЦЕЛЬ: дать студентам представление о патогенезе, морфологии, клинической картине, лабораторных проявлениях, дифференциально – диагностических критериях, методах лечения, первичной и вторичной профилактики лейкозов.

Профессиональная ориентация студентов

Лейкоз - это злокачественная опухоль кроветворной ткани, которая выходит из костного мозга.

Лейкозы занимают ведущее место в структуре заболеваемости гемобластозами, составляя примерно 1\3 их общего числа.

Неспецифичность клинической картины заболевания, с вовлечением в патологический процесс многих органов и систем, тяжелое течение диктуют необходимость знания диагностики данной патологии врачами любой специальности.

Базовый уровень знаний и умений:

Студент должен знать:

1 . Построение и функция системы крови.
2 . Факторы развития лейкозов.
3 . Нормальные показатели клеток крови.
4 . Методики обследования гематологических больных.
5 . Основы лабораторной диагностики заболеваний крови.
6 . Основные группы препаратов для лечения лейкозов.

Студент должен уметь:

1. Собрать жалобы и анамнез.

2. Провести клиническое обследование больного.

3. Составить план дополнительного обследования, оценить результаты лабораторных данных анализа крови, пунктата костного мозга, цитохимических методов исследования.
4 . Сформулировать предварительный диагноз.

Программа самоподготовки студентов

1 . Определение понятия лейкоз.
2 . Классификация лейкозов.
3 . Клинические проявления лейкозов.
4 . Принципы лабораторной диагностики лейкозов.
5 . Дифференциальная диагностика лейкозов.
6 . Лечение лейкозов.

СОДЕРЖАНИЕ ТЕМЫ

ЛЕЙКОЗ– это злокачественная опухоль кроветворной ткани из группы гемобластозов которая выходит из костного мозга.

· Острые лейкозы – морфологический субстрат опухоли представлен недифференцированными или малодифференцированные элементами бластных клеток.

· Хронические лейкозы – морфологический субстрат опухоли представлен более зрелыми клетками которые достигли определенного уровня дифференцирования, то есть клетки кроветворного ряда после четвертого порядка.

ЭТИОЛОГИЯ

Лейкозы занимают ведущее место в структуре заболеваемости гемобластозами, составляя примерно 1 \ 3 их общего числа. Данные эпидемиологических исследований позволяют утверждать, что в семьях больных лейкозом риск заболеваемости повышается почти в 3-4 раза. Считается, что роль генетических факторов ограничивается формированием склонности к лейкозу, а затем реализуется под влиянием лучевых или химических факторов. Повышение мутабельности может быть вызвано наследственной нестабильностью генетического аппарата под влиянием онкогенных факторов.

В качестве возможной причины мутации кроветворной клетки рассматривается влияние ионизирующей радиации. Не вызывает сомнения развитие так называемых вторичных лейкозов после лучевой терапии. Обсуждение ятрогенных онкогенных факторов привело к разумному ограничению рентгенодиагностических процедур, изъятием радиоактивного фосфора и ограничения применения лучевой терапии у неонкологических больных.

Ряд авторов указывают на причастность к развитию лейкозов некоторых лекарственных препаратов (бутадион, левомицитин, цитостатики), а также контакт с некоторыми химическими веществами, лаками, красками, пестицидами, бензолом и т.д.

Широко обсуждается вирусная теория. У некоторых животных вирусная теория лейкозов доказана путем введения вируса: вирус Гросса у мышей, вирус Роут у кур, которые способны вызвать опухолевый процесс и у обезьян и трансформировать в культуре ткани гемопоэтических клеток.

При лейкозах у большинства больных при цитогенетических исследованиях обнаруживают изменения состояния хромосомного аппарата, которые заключаются не только в изменении числа хромосом, но и в различных нарушениях целостности хромосом.

Таким образом, один из лейкозогенных агентов (вирус, ионизирующая радиация, хим. вещество) возможно, при условии наследственной нестабильности генетического аппарата, вызывает мутацию гемопоэтической клетки 1,2 или 3 класса, родоначальницы опухолевого клона.

ПАТОГЕНЕЗ

По законам моноклонального роста одна мутировавшая гемопоетическая клетка дает начало образованию опухолевого клона в костном мозге. Мутация родоначальной кроветворной клетки под влиянием этиологических факторов имеет несколько этапов:
Первый этап – образование доброкачественной моноклональной опухоли.
Второй этап – формирование злокачественной опухоли с признаками поликлональной трансформации.

Лейкозные опухолевые клетки обнаруживают каратогенные свойства: снижение колониеобразующих способностей, асинхронизм процессов пролиферации и дифференцировки, при этом чаще всего блокада дифференцирования. Отмечается удлинение митотического цикла, продолжительности жизни клеток. В лейкозном бластном клоне выявляют наличие 2-х клеточных популяций «растущих» и «дремлющих» клеток (78-90 %). Одна мутировавшая клетка дает после деления огромное количество клеток (за 3 мес. 1012 клеток) массой 1 кг и начинаются клинические проявления.

Происходит нарушение в генах, регулирующих апоптоз. Процесс этот сложный, в основе его лежат конкурентные взаимоотношения нормальных и опухолевых клеток. Злокачественные клетки избирательно подавляют нормальные клетки, сами более активно влияют на ростовые факторы. При такой ситуации фракция пролиферирующих нормальных клеток-предшественников постепенно истощается. Торможение нормального гемопоэза усиливается по принципу обратной связи – через нарастание величины общей клеточной массы. Поэтому внешней особенностью прогрессирования гемобластозов является подавление нормальных ростков кроветворения, угнетение эритроцитов и гранулоцитопоэз, что связано с постепенным вытеснением нормального микроокружения кроветворной ткани за счет фиброза костного мозга, индуцированных лейкозных клеток. По мере развития лейкоза клетки обретают способность расти вне органов кроветворения – в коже, почках, мозговых оболочках.

Цитоморфологическая классификация острых лейкозов
- миелогенные лейкозы, что подразделяются на 6 основных типов
- лимфобластные - 3 типа.

Стадии острого лейкоза

1 стадия. Первая атака заболевания – это стадия развернутых клинических проявлений, первый острый период, охватывающий время от первых клинических симптомов, установления диагноза, лечения до получения эффекта от лечения. Начальная стадия при ОЛ не очерчена. Небольшие симптомы интоксикации – повышенная утомляемость, слабость – неопределенные, наблюдаются не у всех больных.

2 стадия. Ремиссия. Полной клинико-гематологической ремиссией называется состояние, характеризующиеся полной нормализацией клинической симптоматики (не менее 1 мес), анализов крови и костного мозга с наличием в миелограммы не более 5% бластных клеток и не более 30 % лимфоцитов, м.б. незначительная анемия (не ниже 100 г/л), небольшая тромбоцитопения (не менее 100х10⁹\л).

Полная клинико-гематологическая ремиссия более 5 лет многие авторы расценивают как выздоровления однако рецидивы лейкоза отмечены и после 5, 7 и даже 10 лет ремиссии.

Не полная клинико-гематологическая ремиссия - это состояние, при котором нормализуется клиническое показатели и гематограмма, но в пунктате костного мозга сохраняется не более 20% бластных клеток. У пациентов, которые не достигли ремиссии наступает третья стадия.

3 стадия. Рецидив заболевания обусловлен реверсією лейкозного процесса до прежних показателей в результате выхода остаточной лейкозної клеточной популяцией из-под контроля действия цитостатической терапии. Клиника более выражена, чем в 1 стадии и труднее поддается терапии. В костном мозге нарастает бластоз, в периферическом крови – цитопения.

4 стадия – терминальная стадия лейкоза может выделяться как завершающий этап опухолевой прогрессии при полном истощении нормального кроветворения, резистентности к цитостатической терапии.

Клиника лейкозов

Из всех подвариантов острых миелогенных лейкозов наиболее чисто встречаются острый миелобластный и острый миеломонобластный лейкозы. Клиническая картина данных лейкозов очень похожа, но при миеломонобластном лейкозе чаще выраженные интоксикация и повышение температуры. Гораздо чаще проявляются осложнения, связанные с нейтропенией, среди которых преобладают некротические изменения слизистой оболочки рта и глотки, чему способствует характерная для этой формы острого лейкоза лейкемическая инфильтрация десен, которая приводит к гипертрофии сосочков. При миеломонобластном остром лейкозе процесс локализируется в основном в костном мозге, но чаще развивается инфильтрация миндалин и десен, а на поздних этапах прогрессии возможно появление инфильтрата во всех внутренних органах и лейкемоиды кожи, на серозных оболочках. Кроме этого часто имеют место бледность кожных покровов, многочисленные синяки и кровоточивость десен. Среди острых лимфобластных лейкозов наиболее часто встречается острый лимфобластный лейкоз тип Л2.

Клинические признаки данного лейкоза разнообразные. До установления диагноза болезнь месяцами может протекать с незначительными проявлениями. Однако дебют может быть острым и бурным. К наиболее частым симптомам заболевания относятся слабость, сонливость, повышение температуры тела, не связанные с инфекцией, боли в костях, суставах. Иногда единственной жалобой, особенно у детей, являются боли в костях и позвоночнике. Отмечается увеличение лимфатических лимфоузлов, увеличение печени и селезенки, может беспокоить головная боль, тошнота, рвота.

Лечение лейкозов

К медикаментозной патогенетической терапии относят лечение цитостатиками / химиотерапия /, кортикостероидами и интерферонами. К не медикаментозным методов лечения относят лучевую терапию, пересадку костного мозга и использования моноклональных антител.

Самым оптимальным лечением лейкоза является пересадка костного мозга. Вид трансплантации костного мозга определяется тем, каким образом она выполняется, и кто является донором костного мозга. Существует несколько видов трансплантации костного мозга: синергическое трансплантация – донор костного мозга или стволовых клеток является близнецом, аллогенная трансплантация – донор костного мозга или стволовых клеток является членом семьи – обычно это брат или сестра. Если у пациента нет родственников, которые могли бы стать потенциальными донорами, рассматривается возможность проведения неродственной трансплантации костного мозга, при которой донор не является родственником, но его костный мозг совместим по максимальному числу параметров с костным мозгом пациента. Аутологическая трансплантация – когда сам пациент может быть собственным донором. Пересадка стволовых клеток крови – донорские стволовые клетки собираются из крови, а не из костного мозга. Трансплантация пуповинных клеток – это обычно неродственная трансплантация и может иметь место, когда нет совместимого донора в банке доноров.

Химиотерапия – это метод лечения злокачественных новообразований с помощью цитотоксических лекарственных веществ.

При лечении может применяться два вида химиотерапии:
• монохимиотерапия (лечение одним препаратом)
• полихимиотерапия (лечение несколькими препаратами одновременно и / или последовательно)

В комбинированной химиотерапии / цитостатической терапии / различают следующие этапы:

I - индукция (достижения) ремиссии, направленная на уничтожение или значительное уменьшение объема опухолевого клона и нормализации кроветворения.
II - консолидация ремиссии, целью которой является уничтожение оставшихся (резидуальных) лейкемических клеток.

III этапом является поддерживающая терапия, которая имеет те же цели, что и консолидация, однако потенциально влияет на опухолевые клетки, которые пережили предыдущие этапы лечения.

Необходимость в поддерживающем лечении зависит от характера терапии, проводимой на этапах индукции и консолидации ремиссии. В том случае, если лечение было интенсивным на этапе консолидации ремиссии, проведение поддерживающей терапии может быть необязательным.

На сегодняшний день в целом ряде исследований в качестве альтернативы поддерживающей терапии используется трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Задачей лечение в период ремиссии является дальнейшая максимальная редукция бластных клеток. В этот период осуществляют непрерывную поддерживающую терапию и \ или периодические курсы реиндукции.

Среди химиотерапевтических препаратов выделяют следующие группы:
• Действующие на все фазы клеточного цикла винкристин, винбластин.
• Действующие на определенные фазы клеточного цикла: етапозид , L - аспирагиназа.
• Цитостатики с другим механизмом действия: циклофосфан, дакарбазин.

По механизму действия также выделяют несколько групп препаратов. Их классификация не имеет жесткой структуры и связана с особенностями влияния препарата на клетку.

Основные группы цитостатических препаратов.
1) антиметаболити - 6 - меркаптопурин , 6 - тиогуанин, метотрексат.
2)растительные алкалоиды, атимитотичні средства - винкристин, винбластин
3)алкилирующие средства - циклофосфан.
4) противоопухолевые антибиотики - даунорубицин, рубиномицин, адренамицин
5) ферменты - L - аспирагиназа, етапозид.

Учитывая то, что химиотерапевтические препараты каждой группы имеют свои особенности, серьезные побочные эффекты, а также осложнения при использовании, разрабатываются специализированные протоколы лечения, которые помогают при минимальном негативном воздействии на организм добиваться максимального эффекта от их использования. Протоколы лечения совершенствуются, что позволяет повысить качество жизни пациентов при соблюдении всех врачебных рекомендаций.
Симптоматическая терапия включает трансфузионной заместительную терапию, дезинтоксикационное лечение, иммунотерапию, лечение инфекционных осложнений. Наиболее эффективными дезинтоксикационными растворами являются растворы альбумина, реополиглюкина, солевые растворы, 20% раствор сорбита или 15 % раствор маннита.

Управляемая гемодилюция снижает концентрацию токсичных веществ в плазме, а следующий форсированный диурез обеспечивает их удаления их организма. Эффективные экстракорпоральных методов: гемосорбция, плазмаферез, плазмосорбция, бластаферез.

Источники информации:

1. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов: Т. 4 . Диагностика болезней системы крови: - М.: Мед. Лит., 200 . - 512 с.

2. Гусева С.А., Бусло А.А. Синдром диагностика на гематологічніх заболеваний в практике семейного врача. - К.: Логос, 2003. - 210 с.

3. Стандарты в гематологии / За ред .. Віготської Я.И. , Новака В.Л. - Львов: ЧП « Кварт », 2002. - 165 с.