Тромболитическая, антикоагулянтная и антиагрегантная терапия

Тромболитические средства

Восстановление артериальной проходимости, предотвращение дальнейшего тромбообразования, в том числе и микротромбов, нарушающих тканевой кро­воток, — одна из основных задач в лечении острого ин­фаркта миокарда.

При этом, хотя процессы гиперкоагуляции могут носить распространенный характер, ос­новное внимание уделяется, естественно, коронарному кровообращению.

Можно считать доказанной возможность спонтанного тромболизиса.

Однако для многих больных восстановление коронарного кровотока воз­можно лишь с помощью специальных мероприятий.

К тому же и спонтанный лизис обтурирующего коро­нарную артерию тромба может произойти в относитель­но поздние сроки.

В растворении фибринового тромба главную роль играет плазмин.

В плазме крови в значительном коли­честве содержится его неактивный предшественник плазминоген.

Эндотелий сосудов постоянно выделяет в сосудистое русло мощный фактор — тканевой активатор плазминогена, который в свою очередь нейтрализуется специфическим ингибитором актива­тора плазминогена.

Образующийся же в крови плазмин инактивируется другим специфическим ин­гибитором — а₂-антиплазмином. Вся эта система нахо­дится в постоянном равновесии.

Если активность ингибиторов снижается и тем са­мым увеличивается образование плазмина в крови и за­медляется его нейтрализация, плазмин может оказать фибринолитическое действие.

Спонтанный тромболизис с реканализацией коро­нарной артерии может произойти слишком поздно, когда гибель кардиомиоцитов уже неизбежна.

В то же время даже ранняя — спонтанная или индуцированная — реканализация необязательно сопровождается восстановле­нием кровотока и питания кардиомиоцитов.

Причиной этого могут стать отек кардиомиоцитов с застоем в капил­лярах и нарушением микроциркуляции, а также «реперфузионное кровоизлияние» вследствие некроза элемен­тов сосудистой стенки и просачивания крови.

В экспериментальных и клинических исследова­ниях показано, что в первые часы после возникновения инфаркта миокарда эффективная тромболитическая терапия существенно ограничивает размеры некроза миокарда, причем эффект тем больше, чем раньше на­чато лечение.

Тромболитическая терапия может осуществляться с помощью системного (внутривенное введение) и внутрикоронарного (впервые осуществленного Е.И. Чазовым и М.Я. Рудой) введения препаратов.

Создание вы­сокой концентрации тромболитика непосредственно в коронарном русле должно повысить вероятность вос­становления проходимости артерии и уменьшить число осложнений.

Однако применение обоих методов у со­поставимых групп больных показало, что частота ус­пешного тромболизиса различается не столь разительно и зависит преимущественно от времени, прошедшего от появления болей до начала тромболитической терапии, и соблюдения методических требований относительно доз препаратов и контроля их эффективности.

Помимо сложности организации экстренного проведения ангиокоронарографии в любое время суток, на ее осу­ществление тратится драгоценное время (по аналогии с известным афоризмом «Время — деньги» появилось выражение «Время — миокард»). Поэтому обычно про­водится системный тромболизис.

Если же имеются условия для проведения внутри-коронарных вмешательств, то стремятся осуществить экстренную чрескожную коронароангиопластику.

В нескольких многоцентровых исследованиях, охвативших (вместе с контрольной группой) 58 600 пациентов, показано достоверное снижение леталь­ности при введении тромболитиков в течение 12 ч после возникновения инфаркта миокарда.

При этом наиболее впечатляющие результаты достигнуты в тех группах больных, где тромболитики применяются в течение первых двух часов (особенно в течение перво­го часа — «золотой час тромболизиса»: снижение ле­тальности — в срок до пяти недель — почти на 27%); в более поздние сроки эффект постепенно снижается [Fibrinolitic Therapy Collaborative Group, 1994].

Сле­дует отметить, что снижение летальности происходит в группах больных с подъемом сегмента ST или со свежей блокадой ножки пучка Гиса, там же, где ин­фаркт миокарда протекает с депрессией сегмента ST, эффективность тромболитиков не доказана (сюда не входят больные, у которых в первые часы от начала приступа депрессия сегмента ST сменилась его подъемом).

Вместе с тем вопрос о сроке от начала инфаркта миокарда, в течение которого можно получить эффект от тромболитической терапии, не до конца понятен.

В ряде случаев пациент не может точно указать время начала ангинозного приступа, тем более когда имеется серия приступов различной продолжительности.

Частота восстановления коронарного кровотока даже при про­ведении тромболизиса в течение 12—24 ч от начала ин­фаркта миокарда может достигать 50%.

Кроме того, да­же позднее восстановление кровотока улучшает репа­рацию миокарда и предотвращает его постинфарктное ремоделирование.

По-видимому, необходимо изучение более отдаленных результатов «позднего» тромболизи­са, однако уже сейчас представляется целесообразным введение тромболитика при рецидивирующих ангиноз­ных приступах и сохраняющейся элевации ST>O,1— 0,2 mV не менее чем в двух отведениях, даже если боле­вой приступ начался за 12—24 ч до предполагаемого введения тромболитика.

При наличии некупирующейся симптоматики острой левожелудочковой недостаточнос­ти (кардиогенный шок и/или отек легких), сохраняю­щейся элевации ST и невозможности провести экстрен­ную баллонную ангиопластику также показано введе­ние тромболитика через 12—24 ч от начала ангинозно­го приступа, поскольку тромболизис в данном случае является единственной реальной попыткой улучшить прогноз и предотвратить летальный исход.

В настоящее время в нашей стране используются активаторы плазминогена — препараты нативной стрептокиназы (стрептаза, целиаза, кабикиназа, авелизин и др.), урокиназа и проурокиназа, тканевой ак­тиватор плазминогена.

В последнее время спектр тромболитиков пополнился анистреплазой — комплексом стрептокиназы и человеческого плазминогена (anisoylated plasminogen streptokinase activator complex — APSAC).

Показаниями к применению тромболитиков у больных ишемической болезнью сердца являются раз­вивающийся инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST свыше 0,1 mV не менее чем в двух отведениях, а так-

же со свежей (хотя бы предположительно) блокадой ле­вой ножки пучка Гиса и с давностью от начала присту­па не более 12 ч, затяжное и рецидивирующее течение инфаркта миокарда, тромбоэмболические осложнения в большом и малом круге кровообращения.

Обсуждается целесообразность введения тромбо­литиков и в более поздние сроки для улучшения состо­яния или даже спасения относительно долго сохраняю­щейся перинекротической зоны ишемизированного миокарда.

Выделяют абсолютные и относительные противо­показания к тромболитической терапии.

В рекомендациях Американской коллегии кар­диологов и Американской ассоциации сердца («1999 Up Date: ACC/AHA Guidelines for the management of patients with Acute Myocardial Infarction») приводят­ся следующие абсолютные противопоказания к тромболизису: геморрагический инсульт любой давности; другие нарушения мозгового кровообращения (вклю­чая транзиторные ишемические атаки) в течение по­следнего года; внутричерепные опухоли; внутреннее кровотечение (за исключением месячных); подозре­ние на диссекцию аорты.

Относительные противопо­казания (необходима особая осторожность):

АД свы­ше 180/110 мм рт. ст. к моменту предполагаемого на­чала тромболизиса;

цереброваскулярные расстрой­ства или внутричерепная патология, не отнесенные к абсолютным противопоказаниям;

проводимое лече­ние антикоагулянтами при международном нормали­зованном отношении > 2—3;

геморрагические диате­зы, травмы в последние 2—4 нед., включая травма­тичную или длительную (более 10 мин) сердечно-легочную реанимацию;

большие хирургические вмеша­тельства в последние 3 нед.; пункции сосудов, не под­дающихся компрессии;

недавнее (2—4 нед.) внутрен­не кровотечение; беременность; открытая пептическая язва;

длительная тяжелая артериальная гипертензия в анамнезе.

Не рекомендуется вводить стрептокиназу при проводившемся с ее помощью тромболизисе в прошлом — особенно в сроки до двух лет, но, возможно, и в гораздо большие сроки; поскольку при первом вве­дении произошла выработка антител и повторная инъекция может вызвать тяжелые аллергические реак­ции.

Тактика лечения при остром коронарном синдроме

Существует несколько схем введения стрептокиназы в остром периоде инфаркта миокарда.

Схемы введения различаются по «агрессивности», при этом выбор той или иной схемы определяется в основном наличием или отсутствием симптоматики сердечной недостаточности, обусловленной систолической дис­функцией миокарда.

При отсутствии симптомов или их незначительной выраженности обычно применяет­ся «стандартная» схема введения стрептокиназы: пер­вая болюсная доза в 500 тыс. ME, вводимая в течение 3—5 минут, с последующей капельной инфузией 1 млн ME в течение 60 мин.

При наличии симптомов кардиогенного шока и/или отека легких (сердечная недостаточность 3—4 класса по Killip—Wolk) возможно применение более агрессивных схем:

— болюсная доза 500 тыс. ME с последующей ка­пельной инфузией 1 млн ME в течение 30 мин;

— болюсное введение 1 млн 500 тыс. ME в течение 10 мин;

— болюсное введение 1 млн 500 тыс. ME с после­дующей капельной инфузией 1 млн 500 тыс. ME в те­чение 30—60 мин;

— болюсное введение 3 млн ME в течение 10 мин.

Последние три схемы потенциально могут быть опасны повышенным риском кровотечений, в связи с чем должны применяться только у больных с кардиогенным шоком или резистентным к стандартной тера­пии отеком легких при невозможности выполнить эк­стренную коронарную баллонную ангиопластику.

Наш относительно небольшой опыт свидетельствует о том, что подобные схемы позволяют в ряде случаев предот­вратить летальный исход у больных с кардиогенным шоком, при этом частота геморрагических осложнений не больше, чем при «стандартной» схеме введения.

Аллергические реакции на введение стрептокина­зы отмечены у 1,7% больных (по данным ISIS-1, 1988).

Вероятность развития анафилактического шока в ответ на введение стрептокиназы невелика.

Предварительное (профилактическое) внутривен­ное введение гидрокортизона не предотвращает тяже­лые аллергические реакции.

При анафилактическом шоке внутривенно вводят 200 мг гидрокортизона гемисукцината и 1 мг адреналина.

Урокиназу вводят внутривенно в дозе 2 млн ИЕ болюсом или же болюсом вводят 1,5 млн ИЕ и еще 1,5 млн ИЕ вводят капельно.

Высокой тромболитической активностью обладает тканевой активатор плазминогена (т-АП), выпускае­мый под названиями алътеплаза, активаза и др.

Пер­воначально стандартная схема введения включала внутривенное введение 6—10 мг т-АП (болюс) с после­дующим капельным введением 50—54 мг (всего 60 мг за 1 ч) и дальнейшим введением 40 мг в течение 2 ч В 1996 г.

Европейское общество кардиологов рекомен­довало ускоренное введение т-АП: 15 мг болюсом, далее в дозе 0,75 мг/кг в течение 30 мин и затем 0,5 мг/кг в течение не менее 60 мин (при общей дозе также не более 100 мг).

При назначении т-АП рекомендуется внутри­венное введение гепарина в течение 48 ч. Следует пом­нить, как указывал В.И. Метелица (1996), что натриевая соль гепарина не совместима с т-АП.

Анистреплаза вводится внутривенно болюсом в дозе 300 ЕД в течение 2—5 мин.

Поскольку препарат содер­жит стрептокиназу, возможны аллергические реакции.

Следует ли сочетать тромболитические препараты с гепарином?

По-видимому, комбинация стрептокиназа — гепарин не имеет преимуществ перед введением одной стрептокиназы.

В то же время сочетание т-АП с гепарином улучшает ближайшие результаты тромболитической терапии.

В связи с риском ретромбоза после окончания вве­дения тромболитика рекомендуется внутривенная инфузия гепарина в дозе 700—1200 ЕД/ч под контролем активированного частичного тромбопластинового вре­мени (АЧТВ), которое должно быть в 1,5—2 раза боль­ше нормальных значений.

При стабильном клиничес­ком состоянии больного через 2—3 суток переводят на подкожное введение 12 тыс.—30 тыс. ЕД гепарина в сутки (обычно в 4 приема) под контролем АЧТВ с после­дующим постепенным снижением дозы в течение 3— 5 дней с последующей отменой.

Кроме того, можно при­менять низкомолекулярные гепарины, в частности фраксипарин по 15 тыс. ЕД в два приема.

Эти препара­ты не менее эффективны, чем внутривенно вводимый стандартный гепарин, реже вызывают кровотечения и не требуют лабораторного контроля.

Признаками восстановления коронарного кровото­ка и маркерами эффективного тромболизиса являются: исчезновение или существенное ослабление болевого синдрома, стабилизация гемодинамики при кардиогенном шоке, учащение или появление более сложных форм желудочковой аритмии, а также ускоренного узлового ритма.

Существуют также и ЭКГ-методы оценки эф­фективности тромболитической терапии. Достаточно простым и достаточно достоверным является оценка ди­намики сегмента ST на ЭКГ, которые регистрируются до и через 3 ч после начала введения тромболитика.

При этом оцениваются изменения ST либо в одном отведении с наибольшей элевацией, либо изменения суммарной элевации во всех отведениях, где она превышает 0,1 mV.

Если элевация ST в одном отведении или суммарная элевация ST уменьшается через 3 ч от начала введения тромболитика более чем на 50%, то это свидетельствует о восстановлении коронарного кровотока в инфарктсвязанной артерии.

Одновременно ускоряется вымывание из гибнущих клеток ферментов и миоглобина с быстрым увеличением их концентрации в крови.

Для оценки проходимости коронарной артерии ис­пользуется принятая в исследовании TIMI (Trombolysis in Myocardial Infarction, 1985) классификация, соглас­но которой:

степень 0 — полная окклюзия «инфарктсвязанной» коронарной артерии;

степень I — незначительное прохождение контрас­та через место обструкции;

степень II — неполная перфузия дистального участка коронарного русла;

степень III — полное восстановление перфузии.

Ближайшая и отдаленная летальность при III-й степени проходимости артерии оказалась существенно ниже, чем при II-й степени.

При проведении тромболизиса необходимо как можно более раннее назначение дезагрегантов — аспи­рина 125—325 мг/сут. и/или тиклопидина (тиклида) в дозе 500 мг/сут., которые в последующем должны применяться длительно (по крайней мере не менее 1 года).

В случае развития ретромбоза, который проявляется, как правило, рецидивом тяжелого ангинозного приступа и реэлевацией сегмента ST в зоне инфаркта, необходимо повторное введение стрептокиназы по одной из вышеприведенных схем.

Эффективность повтор­ного тромболизиса существенно возрастает при параллельной инфузии свежезамороженной плазмы (1—2 стандартные дозы).

В случаях когда ретромбоз развива­ется после 12—14 дней после первого введения стрептокиназы, лучше воспользоваться другим тромболитиком (предпочтительно рекомбинантным тканевым ак­тиватором плазминогена) в связи с резким нарастанием титра антител к стрептокиназе и развитием резистентности к препарату, а также повышенным риском ал­лергических осложнений.

Выбор тромболитического препарата не имеет прин­ципиального значения.

Следует все же учитывать не­сколько большую опасность кровотечения при исполь­зовании т-АП, особенно в ускоренном варианте.

По дан­ным метаанализа результатов нескольких исследований, геморрагические инсульты развивались у 0,54% паци­ентов, получивших стрептокиназу, и у 0,72% больных, леченных т-АП.

В то же время т-АП несколько чаще восстанавливает проходимость окклюзированной коро­нарной артерии.

Соответственно стрептокиназа пред­почтительнее при артериальной гипертонии, а также у больных старше 75 лет (с большей вероятностью воз­никновения инсульта).

При отсутствии этих неблагоп­риятных факторов, особенно при обширных передних инфарктах миокарда (когда нужен препарат с макси­мальной эффективностью), в первые 2—4 ч (наиболь­шая вероятность быстро ограничить зону некроза) — преимущество остается за т-АП.

Тканевой активатор плазминогена должен вводиться также больным, по­лучавшим в прошлом (в предыдущие 12 мес.) стрепто­киназу или APSAC из-за наличия у них антител к стрептокиназе.

Реперфузионный синдром сопровождается уско­ренной гибелью нежизнеспособных клеток, в зоне не­кроза могут возникнуть очаги геморрагии, в отдельных участках кровоток не восстанавливается вследствие не­обратимого повреждения микроциркуляторного звена в бассейне окклюзированной артерии.

Реперфузионные аритмии (практически никогда не приводящие к тяжелым последствиям) столь часты, что могут рассматриваться в качестве одного из маркеров реканализации коронарной артерии.

Успешная реперфузия миокарда почти в 90% слу­чаев сопровождается желудочковыми нарушениями ритма.

Чаще всего возникают поздние желудочковые экстрасистолы и ускоренный идиовентрикулярный ритм.

Сравнительно редким осложнением эффектив­ной реперфузии является фибрилляция желудочков.

Обычно реперфузионные аритмии не ухудшают состоя­ния больного кратковременно и не требуют примене­ния антиаритмиков.

Для предупреждения реперфузионных аритмий может оказаться эффективным магния сульфат.

Кати­он магния является кофактором более чем 300 внут­риклеточных энзиматических процессов.

Главные предпосылки для введения магния в ран­ние сроки после возникновения инфаркта миокарда ос­нованы на следующем:

— дефицит магния может способствовать разви­тию тяжелых желудочковых аритмий;

— гипомагниемия может способствовать перегруз­ке поврежденных (ишемизированных) миоцитов каль­цием и натрием, в частности при реперфузии;

— устранение гипомагниемии ведет одновремен­но к устранению внутриклеточного дефицита калия и фосфатов.

В ряде исследований внутривенное введение маг­ния в первые часы инфаркта миокарда (в том числе сразу после тромболизиса) снижало риск летального исхода на 24—45%.

Одно из исследований (IMIT-2) продемонстрировало 20% снижение летальности в от­даленные сроки — в среднем до 4,5 лет — после инфарк­та миокарда.

Вместе с тем в ISIS-4 (58 050 больных) эф­фект не был получен: 35-дневная летальность не сни­жалась при введении магния; возможные причины это­го расхождения — подбор больных, сочетание с широ­ким применением ацетилсалициловой кислоты и тромболизиса, особенности сроков введения магния.

Учитывая относительно редкие побочные эффекты (угнетение дыхания) и широкую доступность препарата, магния сульфат можно вводить в первые часы ин­фаркта миокарда в вену в виде 20% раствора (в 5 мл — 8,1 мэкв магния).

Рис. 39. Динамика ЭКГ при введении стрептодеказы. Объяснения в тексте

Если есть возможность определять уровень магния в крови, следует добиться, чтобы он был не ниже 2,0 мэкв/л. Особенно важно избежать дефицита магния у больных с гипокалиемией (менее 4,0 мэкв/л).

Реперфузионные аритмии связывают, в частности, с повышенным вхождением кальция в поврежденные миоциты после восстановления проходимости коронар­ной артерии.

Больной 59 лет поступил в клинику через 3 ч после нача­ла тяжелого ангинозного приступа, сопровождавшегося подъ­емом сегмента ST в отведениях II, III, aVF, V1—V₄ (рис. 39, а).

Врачом специализированной бригады скорой медицинской по­мощи состояние расценено как инфаркт миокарда, начато внут­ривенное введение стрептодеказы в дозе 3 млн ЕД.

В период вве­дения препарата у больного развилась фибрилляция желудоч­ков, устраненная разрядом дефибриллятора.

На последующих электрокардиограммах отмечена выраженная положительная динамика (рис. 39, б, в); инфаркт миокарда локализовался в об­ласти нижней стенки левого желудочка.

Этому больному не проводили коронарографический контроль, однако динамика ЭКГ и характерное для успешной реперфузии миокарда возникновение фибрилляции желудоч­ков в период тромболитической терапии свидетельствуют об в эффективности.

Наличие некроза миокарда подтвержда­лось значительной гиперферментемией.

При проведении фибринолитической терапии в первые часы развития инфаркта миокарда восстановле­ние коронарной перфузии происходит, по данным раз­личных авторов, у 60—90% больных; если терапия на­чата в сроки от 4 до 6 ч, ее эффективность значительно снижается.

В более поздние сроки (6—12 ч и позже) целесообразность введения стрептокиназы сомнительна. Все же, учитывая возможность наращивания тромба с соответствующим расширением очага некроза и перинекротической зоны, фибринолитическую терапию можно проводить, но в менее интенсивном режиме.

Введение стрептокиназы предпочтительно прово­дить под контролем лабораторных показателей.

Опти­мальным является снижение уровня фибриногена крови в 2—3 раза по сравнению с исходным, увеличение тромбинового времени в 2—4 раза, подавление агрега­ции эритроцитов и тромбоцитов.

Лабораторный контроль желателен не реже чем через 1, 3, 5и24чот начала лечения.

Одновременно определяются число эритроцитов и уровень гемоглобина крови.

Стрептокиназа оказывает не только фибринолитическое, но антикоагулянтное и антиагрегантное дейст­вие, поэтому в первые сутки применения препарата ге­парин может не добавляться.

Со вторых суток в связи с повышением коагулирующей способности крови и агрегационной активности эритроцитов и тромбоцитов назначается гепарин по 5000 ЕД 4 раза в сутки подкож­но одновременно с ацетилсалициловой кислотой по 125—250 мг 2 раза в день.

Инъекции гепарина продол­жаются около недели, препарат отменяется постепенно в течение 2—4 дней. Дозы аспирина через несколько дней уменьшают до 125—250 мг 1 раз в день.

В отличие от стрептокиназы проурокиназа и урокиназа являются прямыми активаторами плазминоге­на.

В литературе используется также термин «одно- и двухцепочечный активатор плазминогена урокиназного типа».

В действительности этот фермент не является киназой, как это ошибочно предположили вначале.

Урокиназа вводится внутривенно в дозе 4400 ЕД/кг в течение 10 минут, а затем длительно (12—24 ч и бо­лее — до 72 ч) в дозе 4400 ЕД/кг в течение каждого часа введения.

Инъекции гепарина назначают не ра­нее чем через 1 ч после прекращения введения урокиназы.

Показания и противопоказания для введения урокиназы и фибринолизина аналогичны таковым для стрептокиназы.

Введение стрептокиназы может сопровождаться рядом побочных действий: подъемом температуры тела вследствие реакции с содержащимися в крови противострептококковыми антителами (у 20—25% боль­ных), уртикарной сыпью, отеком Квинке, бронхоспазмом, артериальной гипотонией, болями в поясничной области.

В отличие от стрептокиназы — фермента, проду­цируемого штаммом β-гемолитического стрептококка группы С, урокиназа содержится в моче человека и не обладает антигенными свойствами (препарат получают из почек человеческого плода).

Кровотечения представляют реальную опасность при тромболитической терапии.

Их частота относитель­но мало зависит от выбранного препарата.

Большинство кровотечений (свыше 70%) возникает в местах пункции сосудов.

По сводной статистике нескольких коопера­тивных исследований, частота внутричерепных крово­течений составила 0,75%; факторами риска являют­ся возраст свыше 65 лет, масса тела менее 70 кг, нали­чие артериальной гипертензии и применение ткане­вого активатора плазминогена.

При их отсутствии вероятность внутричерепных кровотечений снижается до 0,26%, при наличии одного, двух и трех факторов риска она составляет соответственно 0,96, 1,32 и 2,17% [Van de Wert F., Betrik A. et al., 1988].

Следует отме­тить, что понятие «внутричерепное кровотечение» не идентично геморрагическому инсульту; число послед­них даже при использовании тканевого активатора плазминогена не превышает 3 на 1000 пациентов.

Отдельные подкожные геморрагии не являются основанием для прекращения тромболитической тера­пии.

При серьезных геморрагических осложнениях введение препаратов прекращается, внутривенно капельно вводится ингибитор фибринолиза е-аминокапроновая кислота — до 100 мл 5% раствора; может также быть проведено переливание свежезамороженной плазмы и крови.

Введение е-аминокапроновой кислоты можно повторять с промежутками в 4 ч.

Следует отме­тить, что геморрагические осложнения возникают без строгой зависимости от доз тромболитических препаратов и лабораторных показателей их эффективности.

Гепарины

Гепарин — антикоагулянт прямого действия, уг­нетающий факторы свертывания непосредственно в крови, вырабатывается тучными клетками (мастоцитами).

Препарат выделяют из легких крупного рогатого скота.

Гепарин обладает многообразным действием, выходящим за пределы собственно воздействия на коа­гуляцию: угнетает пролиферацию гладких мышц в со­судистой стенке, активирует липопротеинлипазу и об­ладает гиполипидемическим действием, снимает коронароспазм, вызванный питуитрином.

Гепарин способ­ствует агглютинации тромбоцитов с парадоксальным формированием тромбов; у 20% больных гепарин вы­зывает тромбоцитопению.

Гепарин оказывает сильное антитромбиновое дей­ствие, он тормозит также образование тромбопластина и фибрина.

До появления тромболитиков гепарин был практи­чески обязательным (при отсутствии противопоказа­ний) компонентом лечения острого инфаркта миокарда.

Было показано, что его применение снижает частоту рецидивирующего течения инфаркта миокарда, тром­бозов глубоких вен, тромбоэмболии в системе легочной артерии, инсультов.

Хотя частота кровотечений у боль­ных, получавших гепарин, увеличивалась в 2—4 раза, больничная летальность, по данным различных авто­ров, снижалась благодаря гепарину на 10—30%.

По нашему опыту, источником большинства кро­вотечений оказываются своевременно нераспознанные (плохо собранный анамнез, «немое» течение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки) пептические язвы.

Современными исследованиями показана нецеле­сообразность применения гепарина при введении стрептокиназы и одновременном назначении ацетилса­лициловой кислоты.

Напротив, при использовании тканевого активатора плазминогена рекомендуется со­четать его с гепарином.

Больным, вынужденным длительно оставаться в постели, для предупреждения тромбозов глубоких вен нижних конечностей показано подкожное введение ге­парина (12 500ЕД 2 раза в сут.).

Препарат вводится преимущественно внутривенно и подкожно; внутримышечные инъекции нежелатель­ны из-за возможности возникновения болезненных кровоизлияний.

Лечение гепарином начинают с внутривенного введения 5 тыс.—10 тыс. ЕД, затем продолжается ка­пельная инфузия со скоростью 1000ЕД/ч или препарат вводят подкожно по 10 000ЕД 2 раза в сут.

После введе­ния гепарина в вену его антикоагулянтное действие со­храняется в течение 3—4 ч.

Обычное место для подкож­ных инъекций — жировая клетчатка нижней части живота. При лечении гепарином парциальное тромбопластиновое время должно быть увеличено в 1,5 раза по сравнению с исходным.

Можно ориентироваться и по времени свертывания крови.

Продолжительность гепаринотерапии при неосложненном инфаркте миокарда 5—7 дней. В период введения гепарина контролируют также содержание эритроцитов и гемоглобина крови, проводят повторные исследования кала на скрытую кровь и мочи на наличие микрогематурии.

Противопоказанием для гепаринотерапии при ин­фаркте миокарда являются геморрагические диатезы, болезни крови, высокая артериальная гипертония, опу­холевые и язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, тяжелые нарушения функции печени и почек.

Введение гепарина может приводить к кровотече­ниям различной локализации у 10—20% больных, причем у 1—5% развиваются тяжелые геморрагии да­же в условиях контролируемой терапии, в частности ретроперитонеальные гематомы.

В качестве антагонис­та гепарина используют протамина сульфат, вводимый внутривенно струйно или капельно под контролем свертываемости крови. Если с момента введения ге­парина прошло не более 15 мин, препарат применяют из расчета 10—15 мг на 1000ЕД гепарина. При боль­шем сроке доза может быть уменьшена.

Обычно вводят внутривенно в течение 10 мин 50 мг препарата (до 200мг в течение 2 ч).

В настоящее время при подкожном введении пре­имущество отдается низкомолекулярным гепаринам — одной из фракций стандартного гепарина.

В ряде иссле­дований было показано их преимущество по сравнению с нефракционированным гепарином, в частности у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST.

Низкомолекулярные гепарины в большей степени подавляют образование тромбина, реже вызы­вают тромбоцитопению, обладают большей биодоступ­ностью, что позволяет ограничиваться двумя инъекци­ями в сутки.

Низкомолекулярные гепарины в меньшей степени связываются с белками плазмы и соответствен­но, оказывают более постоянный антикоагулянтный эффект.

При их применении нет необходимости в конт­роле частичного тромбопластинового времени. Однако, низкомолекулярные гепарины могут влиять на функ­цию почек, и их доза должна уменьшаться при клирен­се креатинина менее 30 мл/мин.