Клиническая фармакология антибактериальных средств

1. Тема занятия:Клиническая фармакология антибактериальных средств.

2. Значение изучения темы: В клинической практике часто встречаются ошибки в назначении антибактериальных средств. Нерациональное применение препаратов ухудшает результаты лечения и приводит к росту резистентности микроорганизмов к антибиотикам. Полученные знания об особенностях спектра и механизмов действия, побочных эффектах отдельных групп антибактериальных препаратов будут использованы при обучении на кафедре госпитальной терапии, семейной медицины, хирургии, акушерства и гинекологии и в практической деятельности врача для проведения рациональной фармакотерапии инфекционно-воспалительных заболеваний.

3. Цель занятия:

А) Цель изучения темы: на основании знаний клинико-фармакологических свойств антибактериальных препаратов уметь обосновать и назначить рациональную фармакотерапию микробно-воспалительных заболеваний в реальных условиях.

Для этого надо:

А) знать: механизм действия антибактериальных средств, фармакокинетику, показания, противопоказания, побочные эффекты лекарств.

Б) уметь: - обосновать назначение, выбор и длительность применения лекарства, своевременно оценить эффективность и безопасность препарата, обосновать рациональные комбинации лекарственных средств,

- выписать и предложить замену:

1. Азитромицин 2. амикацин 3. ампициллин 4. амоксициллин 5. амоксициллина/ клавуланат 6. амфотерицин 7. ацикловир 8.бензилпенициллин 9.ванкомицин 10.гентамицин 11. доксициклин

12.имипенем-циластатин 13. кларитромицин 14. ко-тримоксазол 15. линкомицин 16. линезолид 17.левофлоксацин 18. меропенем 19. метронидазол 20. норфлоксацин 21. оксациллин 22. рифампицин 23. флуконазол

24. хлорамфеникол 25. цефазолин 26. цефуроксим 27. цефтриаксон 28. цефепим 29. цефоперазон/сульбактам 30.цефотаксим 31. цефтазидим 32.ципрофлоксацин 33.эритромицин

В) иметь представление:о контролируемых клинических испытаниях указанных препаратов, о новых лекарственных препаратах, о роли и месте лекарственных препаратов в стандартах лечения и лекарственных формулярах ЛПУ.

Иметь навыки:

1)анализа листа назначения конкретного больного,

2)работы с информационным материалом (аннотациями, справочной и периодической литературой по фармакотерапии)

4. План изучения темы (180 минут)):

1)Оценка исходного уровня знания рецептуры (6-8 рецептов по теме) (10 мин.)

2)Курация больных, работа с аннотациями (45 мин.) (самостоятельная работа)

3)Клинико-фармакологический разбор по теме занятия (45 мин.)

4)Перерыв (5 мин)

5) Обсуждение и анализ фармакотерапии тематических больных (45 мин.)

6) Клинико-фармакологическая характеристика препаратов, используемых для экстренной помощи при септическом шоке (20 мин.)

7) Обсуждение результатов занятия (5 мин.)

8) Задание на следующее занятие (5 мин.)

5. Самостоятельная работа студентов.

А) Вопросы базовых дисциплин, необходимых для усвоения данной темы.

1. Понятия о грам- положительных и грам- отрицательных микро-организмах, особенности строения микробной стенки (микробиология).

2. Понятия об основных микробно-воспалительных заболеваниях: бронхит, пневмония, абсцесс, эмпиема плевры, пиелонефрит, энтероколит, перитонит, сепсис, септический шок (пропедевтика внутренних болезней, общая хирургия)

3. Пенициллины. Классификация, механизм, спектр действия, побочные эффекты. Анафилактический шок, неотложная помощь (фармакология)

4. Механизм действия, классификация цефалоспоринов. Побочные эффекты (фармакология)

5. Классификация, механизм действия аминогликозидов, побочные эффекты (фармакология)

6. Классификация, механизм действия макролидов (фармакология)

7. Спектр, механизмы действия, побочные эффекты тетрациклинов (фармакология).

8. Механизмы, спектр действия хлорамфеникола (фармакология).

9. Сульфаниламиды, нитрофураны. Механизм действия. Побочные эффекты (фармакология).

10. Механизмы, спектр действия, побочные эффекты гликопептидов (фармакология)

11. Линкосамиды. Механизм действия, побочные эффекты (фармакология)

Б) Задание на проверку и коррекцию исходного уровня:

Вопросы исходного уровня

1. Укажите достоинства природных пенициллинов

1) Низкая токсичность

2) Бактерицидное действие в отношении клинически значимых возбудителей (стрепто- менингококки, спирохеты, спорообразующие анаэробы и др.)

3) Дешевизна

4) Верно все.

2.Помощь при анафилактическом шоке на пенициллин

1) ГКС в/в, в/м, ингаляции увлажненного кислорода, введение пенициллиназы.

2) ГКС в/в, в/м, «обколоть» место инъекции новокаином, антигистаминные в/м.

3) «Обколоть» место введения 0,01% адреналином, 0,1% адреналин по 0,2-0,3 мл в/в, ГКС в/в

3. Выберите макролиды

1) Клиндамицин, кларитромицн, азтреонам

2) Ванкомицин, эритромицин, азитромицин

3) Эритромицин, кларитромицин, азитромицин

4. Группа антибиотиков широкого спектра действия не включает:

1) Карбапенемы,

2) Уреидопенициллины,

3) Линкозамиды,

4) Тетрациклины,

5) Все они - широко спектра действия.

5.Цефалоспорины можно рискнуть ввести, если у больного в анамнезе:

1) Реакция немедленного типа на пенициллин,

2) Реакция немедленного типа на карбапенем

3) Реакция замедленного типа на пенициллин,

4) При всех этих вариантах,

5) Ни в одном случае

6. Выберите ингибиторзащищенные пенициллины

1) Амоксициллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам, имипенем/цилататин

2) Амоксициллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам, ампициллин/сульбактам

7. Противопоказанием для назначения фторхинолонов является:

1) Пожилой возраст, бронхиальная астма

2) Беременность, грудное вскармливание, детский возраст

3) Применение ГКС, мерцательная аритмия

8 Линкосамиды создают высокие концентрации в

1) костях и суставах

2) предстательной железе

3) спинномозговой жидкости

9.Продолжить фразу: цефалоспориновые антибиотики третьего поколения в отношении грам-положительных кокков

1) Уступают по активности цефалоспоринам 1 поколения

2) Так же активны, как и 1 поколение.

3) Более активны, чем 1 поколение.

4) Не оказывают влияния на кокки.

10.Отметить показания к назаначению гентамицина:

1) Второй препарат при лечении энтерококковой и стафилококковой инфекции

2) Монотерапия при неизвестном возбудителе

3) Антибактериальный препарат для амбулаторного использования

4) Лечение внебольничной пневмонии

В) Структура содержания темы

Основная литература (ЛО):

1. Ортенберг Э.А. «Клиническая фармакология (избранные лекции)» Тюмень. 2004, 2006

2. “Клиническая фармакология и фармакотерапия» ред. В.Г Кукес, М., 2006, 2008

3. Белоусов Ю.Б. «Введение в клиническую фармакологию», М., 2004.

Дополнительная литература (ЛД):

1.Малишевский М.В. и соавт. Внутренние болезни, Тюмень. 2004

2.Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения/ Под ред. В.Т. Ивашкина. М., 2003

3.Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. Вып. 11-12, М., 2005-2007

4.Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств, М., 2006, 2007, 2008

5.Яковлев С.В. Краткий справочник по антимикробной химиотерапии, М., 2004.

ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ И ПОЛОЖЕНИЯ ТЕМЫ.

I.Антибиотики, действующие преимущественно на Грам-положительную флору (клинико-фармакологическая характеристика):

1) Природные пенициллины: Бензилпенициллин - активен в отношении Гр+ и Гр- кокков, разрушается пенициллиназами, большой размах доз - от 3-4 млн/сут до 100 млн, низкая токсичность. Возможные побочные эффекты: аллергические реакции, эндотоксический шок, нейротоксичность - судорожный синдром (при использовании мегадоз) ,

Феноксиметилпенициллин - кислотостабилен, создает в крови низкие концентрации, используется для лечения инфекций верхних дыхательных путей легкой степени тяжести, в качестве ступенчатой терапии при использовании бензилпенициллина.

2) пенициллиназоустойчивые полусинтетические пенициллины

Оксациллин - основное преимущество перед пенициллином - активен в отношении пенициллиназопродуцирующих стафилококков. Сильнее связывается с белками плазмы крови, поэтому плохо проникает в ткани и через гистогематические барьеры. Его антибактериальная активность снижается при переливании крови и кровезаменителей. СД- 6-12 г.

3) Макролиды – бактериостатики. Активны в отношении грам «+» флоры, хламидий, микоплазм, легионелл, уреаплазм, токсоплазм. Кларитромицин и азитромицин действуют на гемофильную палочку.

Старые – эритромицин - возможны: гастрокинетический синдром, при парентеральном введении - холестатический гепатит, очень редко - флебит, нарушения ритма, остановка сердца, гипотония, в высоких дозах - ототоксичность, дисбактериоз, аллергические реакции, ингибитор микросомальных ферментов печени.

Новые макролиды - более длительный период полувыведения, лучшая переносимость. Азитромицин -сильнее действует на гемофильную палочку, лучше проникает в придаточные пазухи носа и полость среднего уха. Область применения: инфекции верхних и нижних дыхательных путей, урогенитального тракта, кишечника, кожи и мягких тканей. Лечебный эффект сохраняется в течение 5 дней после отмены препарата. Используется коротким курсом - 3 или 5 дней, СД - 0,5 однократно. ПЭ- редко диспепсия.

Рокситромицин - менее активен в отношении грам «-« микроорганизмов, хуже действует на гонококки. Наименее токсичный макролид.

Мидекамицин - высокая активность в отношении основных возбудителей урогенитальных инфекций, является препаратом выбора для лечения дифтерии.

Кларитромицин - является препаратом выбора для лечения язвенной болезни, для профилактики и терапии оппортунистических инфекций у больных с иммунодефицитом.

Спирамицин - препарат выбора при хламидийных инфекциях у беременных женщин и у детей. СД - 6-9 млн МЕ. Джозамицин - самый активный против полирезистентных штаммов пневмококка, не является ингибитором микросомальных ферментов печени. СД - до 2 г.

4) Линкосамиды - бактериостатики, активны в отношении пенициллинрезистентных штаммов стафилококков, неспорообразующих анаэробов, хорошо накапливаются в костной ткани и суставах. Препараты 2 линии.

Клиндамицин - активнее в отношении анаэробов, токсоплазм, лучше всасывается в ЖКТ, чаще побочные эффекты. ПЭ: диспепсия, аллергические реакции, повышение уровня билирубина, псевдомембранозный колит. (Помощь: отмена препарата, внутрь ванкомицин или метронидазол, биопрепараты).

5) Гликопептиды - высокая бактериоцидная активность в отношении MRSA и энтерококков.

Ванкомицин - назначается в/в капельно, токсичен. ПЭ: флебиты, нефротоксичность ототоксичность, при быстром введении гипотония, нейтропения, синдром «красного человека». СД - 2 г.

6) Оксазолидиноны – линезолид – клиническое значение заключается в действии на грам+ кокки, устойчивые к другим антибиотикам (MRSA, ванкомицинрезистентные энтерококки). В отличие от ванкомицина, хорошо переносится.

7) антибиотики разных химических групп

Рифампицин - бактериостатик, активен в отношении стрептококков, MRSA, гоно- и менингококков, микобактерий туберкулеза. Препарат резерва. ПЭ: гепатотоксичность, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, тромбозы, окрашивает биологические жидкости в розовый цвет, индуктор микросомальных ферментов печени, противопоказан беременным.

Фузидин - обладает высокой антистафилококковой активностью, эффективен при приеме через рот, очень быстро возникает устойчивость. Малотоксичен. ПЭ: диспепсия, желтуха, аллергическая реакции.

II.Антибиотики, действующие преимущественно на грам-отрицательную флору (клинико-фармакологическая характеристика)

1) Аминогликозиды - бактериоцидные антибиотики, эффект более мощный и развивается быстрее, чем у β-лактамных антибиотиков.

1 поколение- стрептомицин, канамицин. Применяются при лечении туберкулеза. Препараты 2 и 3 поколения обладают более широким спектром действия, активны в отношении синегнойной палочки.

2 поколение - гентамицин - наиболее нефротоксичный аминогликозид. СД - 3-5 мг/кг/сут.

3 поколение - тобрамицин - более активен в отношении синегнойной палочки, меньшая токсичность. СД - 3-5 мг/кг/сут

Амикацин - наиболее мощный, нет перекрестной устойчивости с другими аминогликозидами. Самый ототоксичный. СД - 10-15 мг/кг/сут. Нетилмицин - меньшая токсичность. СД - 2,2 мг/кг/сут.

ПЭ аминогликозидов: нефротоксичность, ототоксичность, нейротоксичность. Все аминогликозиды назначают не более 7 дней, кратность введения - предпочтение отдают однократному введению всей суточной дозы, не комбинируют с нефро- и ототоксичными лекарственными препаратами.

2) Фторхинолоны - оказывают выраженный бактериоцидный эффект на Грам «-« микроорганизмы, включая синегнойную палочку, множественнорезистентные штаммы энтеробактерий, микобактерии туберкулеза. Низкий риск развития устойчивых штаммов.

1 поколение:

Ципрофлоксацин - «эталонный» препарат, хорошо проникает во все органы и ткани.

Офлоксацин - лучше действует на золотистый стафилококк, хламидии. Применяют чаще при урогенитальных инфекциях.

Норфлоксацин - создает высокие концен-трации в ЖКТ и МВП, чаще вызывает побочные эффекты, особенно со стороны ЖКТ и ЦНС. СД - 0.8 г.

Пефлоксацин - высокоактивен в отношении энтеробактерий и грам отрицательных кокков, лучше проникает через ГЭБ. СД - 0.8 г.

Ломефлоксацин - активнее предыдущих препаратов в отношении основных возбудителей внутрибольничных инфекций. СД - 0.4 г.

2 поколение:

Левофлоксацин– относится к группе «дыхательных» фторхинолонов, т.к. активен не только в отношении грам «-« микроорганизмов, но и в отношении грам «+»кокков (основных возбудителей ИДП), микоплазм, хламидий, легионелл.

3 поколение:

Моксифлоксацин– в отличие от левофлоксацина активен в отношении анаэробов.

Все фторхинолоны обладают высокой противотуберкулезной активностью. В настоящее время используются в сочетании с основными противотуберкулезными препаратами при деструктивных формах туберкулеза и устойчивости к проводимой терапии.

ПЭ: диспепсия, головная боль, головокружение, возбуждение или дипрессия, фотодерматозы, ахилиты, лейкопения, анемия. Абсолютно противопоказан беременным, детям - по жизненным показаниям (хондродистрофия).

3) Монобактамы (азтреонам) - мощное бактерицидное действие в отношении множественнорезистентных штаммов грамотрицательных микроорганизмов, включая синегнойную палочку. ПЭ: тромбофлебиты, гепатотоксичность, диспепсия.

4) Производные имидазола (метронидазол, тинидазол) - активны в отношении простейших, хеликобактера, неспорообразующих анаэробов.

5) Полимиксины (полимиксин) – применяется при инфекциях, вызванных синегнойной палочкой и клебсиеллой. Высокотоксичен.