В-адреноблсжаторы с собственной симпатомиметической активностью
Препараты этой группы (окспренолол, пиндолол, ацебутолол) блокируя В и В рецепторы, частично стимулируют эти же рецепторы (то есть частично являются агонистами). Поэтому итоговый результат многих эффектов снижен. Особенности действия:
1. Менее выражен отрицательный хронотропный эффект в покое, во время сна, но не при
физической нагрузке и эмоциональном стрессе. Это более физиологично для больных с ИБС -
приступы стенокардии возникает как раз при нагрузке.
2. Меньше выражен отрицательный инотропный аффект.
3. Препятствуют повышению ОПСС вследствие частичной стимуляции В - рецепторов в
артериолах при ИБС и ГБ.
4. Не вызывают бронхоспазма.
5. Менее выражено отрицательное влияние на липидный спектр крови. А препарат
пиндолол (вискен) вообще не вызывает атерогенных сдвигов.
6. Синдром "отмены" менее выражен.
7. Но уступают по антиангинальному, антнаритмическому эффектам классическим
препаратам (пропранололу).
Следовательно, классические неселективные без собственной симпатомиметической активности препараты по-прежнему не утратили своего значения.
Общие рекомендации по применениюВ-адреноблокаторов:
1. Максимальный профилактический аффект В-адреноб локаторы достигают в первые 6 месяцев их приема. Чаще рекомендуют прием в течение 1 года, редко - 2-х лет. Пролонгировать курс не рекомендуется из-за возможных атерогенных сдвигов в липидном спектре крови
(исключение составляют препараты пиндолол, лабетолол - а- и Р- блокаторы).
2. У лиц старше 65 лет, в связи со сниженной функцией печени и почек, В-адреноблокаторы
часто вызывают побочные эффекты, что требует снижения дозы на 25%-50% с ориентацией на
клинический эффект и контроль ЧСС, ЭКГ, а при показаниях - эхокардиографический контроль.
3. На фоне приема В-адреноблокаторов допустимо снижение ЧСС до 45 уд/мин, при
условии хорошей переносимости больным такого снижения ЧСС по субъективному состоянию.
4. Следует помнить о синдроме "отмены"" и рекомендовать медленное постепенное снижение
дозы препарата. Нельзя производить отмену на фоне обострения заболевания.
5. В-адреноблокаторы по данным 65 рандомизированных зарубежных исследований
вызывают снижение частоты повторных инфарктов миокарда на 28% и снижение частоты
внезапной смерти (по механизму фибрилляции желудочков) на 25% в течение года после
перенесенного острого инфаркта миокарда.
АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ
Термин "антагонисты кальция" был впервые предложен A.Fleckenstein в 1969 г В середине 70-х годов начали активно применять их для лечения ИБС. Другое название этой группы препаратов отражает их механизм действия - "блокаторы входа кальция через медтенные кальциевые каналы".
Ионные каналы представляют собой макромолекулярные белки, которые рассекают мембраны клеток, состоящие в основном из липидных биослоев. Эти каналы активируются: 1) мембранной деполяризацией, или 2) рецепторной стимуляцией постсинаптических -рецепторов (ингибируются празозином) и -рецепторов (ингибируются антагонистами кальция).
Антагонисты кальция реагируют со специфическими рецепторами на мембране клеток гетерогенно: так нифедипин - уменьшает количество функционирующих Са-каналов. поэтому возможно развитие толерантности к действию препарата; верапамил - изменяет кинетику каналов после каждой деполяризации - и не вызывает привыкания.
Существует несколько вариантов классификаций антагонистов кальция, но мы приводим наиболее простой вариант. Знание его необходимо и достаточно для практического врача, имеющего дело со справочной литературой, обращающегося к аннотациям препаратов, где часто фигурируют данные названия. Антиангинальным эффектом обладают только препараты первых 3-х групп. Классификация
Производные папаверина: верапамил (финоптин, изоптин), тиапамил. Д-600.
Производные дигидропиридинов: нифедипин (адалат, коринфар, фенигидин, кардипин), нитрендипин, нимодипин, фелодипин и др.
Производные бензотиазипина: дилтиазем (дилзем, кардил).
Прозиводные пиперазина: лидофлазин. циннаризин (стугерон).
Другие антагонисты кальция: бепридил.
Кинетика: Абсорбируется нифедипин до 90%, медленно всасывается в желудочно-кишечном тракте (1,5-2 часа). У нифедипина процент связи с белками плазмы крови достигает 90%. В результате метаболизма в печени образуются неактивные метаболиты, которые выводятся почками.
Верапамил, подобно В-адреноблокаторам, обладает кумуляцией эффекта, обусловленной особенностями кинетики:
1. Это высоколипофильное вещество, а следовательно глубоко проникающее в клетки и ткани, и надолго задерживающееся в организме.
2. В высоком проценте (90-95%) связывается с белками плазмы крови.
3. В результате метаболизма в печени образуется 1 активный метаболит - норверапамил. который
обладает 20% активности верапамнла и накапливается в организме. Остальные метаболиты
неактивные, выводятся почками (Д-617. Д-620).
Дилтиазем - абсорбция составляет 95%, биоусвояемость первой дозы 38%. Наблюдается двойной пик его концентрации в плазме - через 3 и 5 час из-за энтерогепатической рециркуляцией препарата. В печени образуется активный метаболит - деацетилдилтиазем, концентрация которого может быть выше, чем у дилтиазема. Выводится препарат в основном с желчью и фекалиями. Отмечается кумуляция препарата при длительном приеме.
Следует сделать вывод, что по спектру гемодинамических эффектов препараты нифедипиновой подгруппы во многом подобны нитратам, а представители верапамиловой подгруппы - «имеют сходство» с В-адреноблокаторами. Показания к назначению:
1. Классическая стенокардия
2. Спонтанная стенокардия
3. Артериальные гипертензпн
4. Наджедудочкозые нарушения ритма (верапамил, дилтиазем)
5. Острый инфаркт миокарда: в острейшую стадию при проведении тромболитической терапии
доказано в/венное или в/коронарное введение изоптина для борьбы с реперфузионным синдромом:
вызывает уменьшение очага некроза, но аффект уступает профилактическому в/венному введению
нитроглицерина.
6. Идиопатическне кардиомиопатии: антагонисты кальция улучшают днастоли-
ческую функцию миокарда. Побочные эффекты, противопоказания:
Нифедипин Верапамил Дилтиазем
| головная боль, рефлекторная тахикардия Редко: катаракта, гиперплазия десен, импотенция | брадикардия, с-м ССУ A-V блокада, с-м WPW электро-механическая диссоциация Редко: гиперкератоз ладоней | реже брадикардия. A-V блокада |
Общиее побочные эффекты антагонистов калвцият
1. Претибиальные отеки
(за счет нарушений микроциркуляции)
2. Мышечная слабость
3. Атонические запоры
4. Аллергические реакции
Примечание: в отношении верапамила и дилтиазема отмечен феномен противочасового гистерезиса (ПЧГ) продолжительности интервала PQ - сначала с ростом концентрации препарата в крови PQ нарастает, а затем уменьшается, несмотря на нарастающую интоксикацию препаратом, следовательно, интервал PQ не всегда четко отражает степень передозировки. Рекомендации при курсовом лечении:
Максимум действия антагонистов кальция разворачивается через 2 часа, продолжительность действия - 5-6 часов. Сейчас созданы пролонгированные формы препаратов (ретардные формы): нифедипин-ретард, адалат-ретард в табл. по 20 мг, 30 мг, верапамил-ретард в табл. по 120 мг и 240 мп дилтиазем-ретард по 90 мг и 120 мг. Пролонгированные формы назначают 1-2 раза в день.
Нифедипин (обычного действия) выпускается в табл. по 10 мг. В настоящее время рекомендовано крайне осторожно откосится к назначению нифдипина из-за возможного увеличения частоты обострений ИВС и частоты внезапной смерти по данным рандомизированных исследований. Причины неблагоприятного течения ИБС на фоне терапии нифедипином связаны с активацией ренин-ангиотензиновой системы в ответ на артериолодилатирующий эффект со снижением АД. Это препарат не первой линии на сегодняшний день, а глубокого резерва при ИБС. Только при непереносимости или наличии противопоказаний к другим антиангинальным препаратам можно пойти на назначение ретардной формы препарата, которая вызывает меньшую активацию системы РАС в связи с равномерным распределением гипотензивного эффекта в течение суток. Менее желательно назначение препарата короткого действия - но тогда в суточной дозе, не превышающей 40 мг/сут. На фоне приема препарата возможно развитие привыкания к его действию; в этом случае можно делать перерывы в лечении на 3-5 дней.
Верапамил выпускается в табл. по 80 мг (есть форма финоптина в табл. по 40 мг). Рекомендуется начинать подбор терапии с разовой лечебной дозой 80 мг, максимальная разовая доза - 160 мг (суточная - 480 мг/сут). Развитие кумуляции эффекта на курсе может потребовать снижение дозы.
Дилтиазем выпускается в табл. по 30 мг и 60 мг. Рекомендовано индивидуально подбирать дозы: первая разовая доза - 30 мг, максимальная разовая доза 90-120 мг (160 мг-300 мг в сутки). При развитии кумуляции эффекта может потребоваться снижение дозы.
В справочной литературе по клинической фармакологии часто приводится ступенчатая схема лечения ИБС. врачи хорошо знакомы с ее рекомендациями:
Ступенчатая схема лечения ИБС:
| I ФК: приступы стенокардии -превышающих обычный уровень перед нагрузкой по принцш надобности». | Рекомендованы: нитроглицерин для купирования редких приступов; изосорбида динитрат пли трансбукальные формы iy «по |
| П ФК: приступы возникают при ходьбе > 500 м | |
| Ш ФК: приступы возникают npi ходьбе > 100 до 500 м. редки* приступы в покое | г |
| Монотерапия с учетом индивидуально! чувствительности к препаратам и противопоказаний: илинитраты или В-адреноблокаторы или антагонисты кальция Комбинация 2-х препаратов: нитраты + В-адреноблокаторы нитраты + антагонисты кальция В-адреноблокаторы + нифедипин (В-адреноблокаторы + верапамил - риск развития электро-механической диссоциации, комбинация не рекомендуется) | |
| IV ФК: приступы возникают при ходьбе < 100м частые приступы в покое + ингиби (серде | 1. Комбинация 3-х препаратов: нитраты + В-б локаторы + антагонисты кальция (но не верапамил + В-блокатор) 2. + сердечная недостаточность: торы АПФ. диуретики чные гликозиды) |
Примечание (!): в настоящее время рекомендации этой схемы во многом утратили свое значение, устарели. Рациональным остался только сам принцип - увеличение количества препаратов с ростом функционального класса (а значит тяжести стенокардии), переход от монотерапии н комбинации препаратов. Но стратегия выбора препаратов претерпела значительные изменения.