Фагоцитоз ЛПНП и специфика воспаления при атеросклерозе
В результате блокады апоВ-100 рецепторного эндоцитоза в крови накапливаются ЛПНП. Эта блокада в 95% случаев является функциональной и, менее чем у 5% больных, имеет структурную основу.
А. Функциональная блокада поглощения клетками ЛПНП. ЛПНП - липидтранспортная макромолекула, точнее, это - аполипопротеин апоВ-100, который связал и переносит в крови этерифицированные холестерином эссенциальные поли-ЖК и ТГ в отношении 10:1 [42]. Эти ЛП составляют фракцию средних по размерам ЛПНП, ЛПНП-б. Только при таком отношении ассоциированных ею поли-ЭХ/ТГ, молекула апоВ-100 принимает специфичную конформацию (пространственное расположение молекулы), при которой апоВ-100 лиганд занимает активное положение и взаимодействует с апоВ-100 рецептором клеток.
Когда содержание ТГ в ЛПНП больше, а отношение поли-ЭХ/ТГ меньше, чем 10:1, ЛПНП имеют большие размеры и более низкую плотность (ЛПНП-а). В силу этих отличий в липидном составе ЛПНП-а, лиганд в молекуле апоВ-100 не занимает активное положение и не взаимодействует с апоВ-100 рецептором клеток.
В противоположной ситуации, когда ТГ в ЛПНП становится мало, ЛПНП становятся меньшими по размерам и одновременно более плотными (относительно большее количество поли-ЭХ) - ЛПНП-в. При этом в ЛПНП-в, конформация апоВ-100, как и в больших ЛПНП-а, является неактивной и лиганд не взаимодействует с апоВ-100 рецептором клеток. Таким образом, из трех субклассов ЛПНП (ЛПНП-а, ЛПНП-б и ЛПНП-в) клетки поглощают только ЛПНП-б.
Б. Структурная блокада поглощения клетками ЛПНП. Основу структурной блокады поглощения клетками ЛПНП-б составляют генетические дефекты (изменение последовательности аминокислотных остатков (а) в апоВ-100 лиганде или (б) апоВ-100 рецепторе. Наличие на мембране клеток половинного количества апоВ-100 рецепторов или (в) неспособность клеток вообще синтезировать апоВ-100 рецепторы (гетеро- и гомозиготная семейная гиперхолестеринемия) также являютсяв ариантами структурной блокады [14].
При функциональной блокаде апоВ-100 эндоцитоза в крови накапливаются ЛПНП-а, а при структурной - ЛПНП-в. Основной причиной функциональной блокады апоВ-100 эндоцитоза является нарушение липидного состава ЛПНП-а и превращения их в ЛПНП-б. Это, мы полагаем, происходит в силу двух причин: (1) увеличение содержания в ЛПНП-а ТГ (насыщенных ЖК) и (2) снижение содержания в ЛПНП-б поли-ЭХ (этерифицированных ХС поли-ЖК).
В. Модификация ЛПНП и фагоцитоз их макрофагами. При блокаде апоВ-100 эндоцитоза, циркулирующие в крови ЛПНП-а и ЛПНП-в превращаются, по сути, в "инородные тела"; накопление поли-ЭХ повышает уровень в крови общего ХС и ХС-ЛПНП. В этой ситуации удалить ЛПНП из крови можно только путем поглощения их функциональными фагоцитами - клетками ретикуло-эндотелиальной системы (купферовы клетки, гематоэнцефалический барьер, моноциты и макрофаги) [3]. Неспецифичный фагоцитоз - явление физиологичное; таким путем фагоциты удаляют из кровотока все белковые макромолекулы, которые не являются нормальными компонентами плазмы крови (тканевые белки, иммунные комплексы) [11].
Однако, рецепторы функциональных фагоцитов не могут взаимодействовать с нативными макромолекулами белка; для их распознавания и связывания с рецепторами моноцитов и макрофагов, белковые макромолекулы должны иметь патологические эпитопы (участки молекулы), т.е. белки необходимо предварительно модифицировать, точнее, физиологически денатурировать [23]. Модифицируют апоВ-100 с формированием м-ЛПНП все те же активированные нейтрофилы. В реакции, именуемой "респираторный взрыв" [1], нейтрофилы продуцируют активные радикалы, которые модифицируют апоВ-100 путем перекисного окисления [4]. Одновременно с апоВ-100, окислению подвергаются и эссенциальные ЖК в поли-ЭХ [6].
Далее отдельные факторы системы комплемента "распознают" патологические эпитопы [23] в апоВ-100 и способствуют формированию лиганда [10], с которым взаимодействуют скевенджер-рецепторы фагоцитов. Далее моноциты и макрофаги путем скевенждер эндоцитоза, поглощают м-ЛПНП, воспринимая их как денатурированные макромолекулы белка. Модификация ЛПНП происходит не только путем перекисного окисления, но и путем изменения числа связанных с апоВ-100 сиаловых кислот [12,13], a также путем гликирования и модификации протеолитическими ферментами молекулы апоВ-100 [47]. Функциональные фагоциты так же активно поглощают и иммунные комплексы - ЛПНП+IgG, используя для этого рецепторы для IgG [11]. Поглощая ЛПНП и иммунные комплексы, моноциты "уверены", что они фагоцитируют макромолекулы белка.
Нейтрофилы, перекисное окисление и ХС крови. Усиление продукции нейтрофилами активных радикалов является их функцией; оно происходит в ответ на действие гуморальных факторов (интерлейкины), которые синтезируют пораженные клетки. Поэтому активность перекисного окисления in vivo определяет функциональное состояние нейтрофилов [9], количество образованных ими активных радикалов, но не количество в ЛПНП эссенциальных поли-ЖК.
Функция нейтрофилов во многом определяет активность и воспаления, и атеросклероза [1,23]. Содержание в крови малонового диальдегида и диеновых коньюгатов [6], количество ЛПНП+IgG и степень сиалирования апоВ-100 [12] отражают активность синдрома воспаления. В то же время, эксперименты с определением переокисления ЛПНП in vitro, указывают, что большая степень переокисляемости малых ЛПНП-в определяет только относительно большее содержание в них поли-ЭХ (эссенциальных поли-ЖК), по сравнению с ЛПНП-а и ЛПНП-б.
Фунциональная активность нейтрофилов, перекисное окисление и активность формирования ими м-ЛПНП определяют и последующее поглощения м-ЛПНП макрофагами [8]. Возможно, что быстрая элиминации м-ЛПНП из крови (высокий иммунный статус) является причиной невысокого (нормального) уровня в крови ХС и ХС-ЛПНП у пациентов с активным атеросклеротическим поражением коронарных артерий и яркой клинической картиной ИБС. С другой стороны, низкая активность нейтрофилов, вялое формирование м-ЛПНП и фагоцитоз (состояние приобретенного иммунодефицита) могут быть причиной высокого уровня ХС и ХС-ЛПНП в крови больных при не столь четко выраженной клинической картине коронарного атеросклероза.