Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна

Заболевание связано с патологией гена, локализующегося на корот-ком плече Х-хромосомы в локусе Хр21 и ответственного за выработкудистрофина. До 60% всех случаев заболевания связано с делениями, востальных случаях причинами заболевания являются дупликации илиточечные мутации. Около 50% всех мутаций приходится на экзоны5—20 или 45—53, что предположительно связано со структурой хромати-на в этих областях. Продуктом гена является белок дистрофии, синтези-рующийся в скелетных мышцах, миокарде и головном мозге. Дистро-фин выполняет структурную функцию, а также различные модулирую-щие и сигнальные функции, связываясь с белками внеклеточного мат-рикса, плазматической мембраны, цитоскелета и других внутриклеточ-ных структур. Отсутствие дистрофина в миофибриллах приводит кмешнтеграции дистрофингликанопротеинового комплекса, обеспечи-клющего структурно-функциональную организацию цитоскелетамиофибрилл, утрате их устойчивости к циклическим актам сокращенияи расслабления, разрывам. Его отсутствие повышает проницаемостьмембраны для ионов кальция, что приводит к активации кальциевыхпротеаз, нарушению функционирования клетки и в конечном итоге кнекрозу мышечных волокон.

Мозговая изоформа экспрессируется в коре больших полушарий, гип-HI iKHMiic и клетках Пуркинье. В головном мозге дистрофии участвует в про-|ц 1» ах иейрональной пластичности, синаптическоЙ стабильности и интег-рицин сигнала на клеточном уровне. Кроме того, дистрофии принимает• и i ис в нормальном функционировании глии. Снижение интеллекта,МйАлюдаемое примерно у 10—20% больных с формой Дюшенна, связано с(«рушением синтеза этой изоформы дистрофина.Частота заболевания составляет 3,3 на 100 000 населения, 14 наtill) 000 родившихся. В большинстве случаев болеют мальчики. СлучаимАолснания у девочек редки и возможны при кариотипе Х0, мозаициз-мг ХО/ХХ, X0/XXX, X0/XXX/XXX и при структурных аномалиях хро-Мосом.

Млюморфология. Разрушение мышечных волокон, их замещениеiпгдипительной и жировой тканью.

Клинические проявления. Признаки заболевания проявляются на 1—3 го-мч жизни. Уже на 1-м году жизни обращает на себявнимание отставаниеiiru-ii ii моторном развитии. Они с задержкой начинают садиться, вставать,мши и,. Движения неловкие, при ходьбе дети неустойчивы, часто спотыка-ются, надают. В 2—3 года появляются мышечная слабость, изменения по-Кодки по типу «утиной», что связано с поражением ягодичных мышц. Наб-цается своеобразная «стереотипная» динамика движений детей во времящ гввания из горизонтального положения, из положения на корточках илиЮ пула. Вставание происходит поэтапно, с активным использованиемрук «взбирание лесенкой» или «взбирание по самому себе».

Атрофии мышц всегда симметричны. Сначала они локализуются впроксимальных группах мышц нижних конечностей и в мышцах тазо-luiio пояса, в 1—3 года распространяются на проксимальные группыМЫШЦ верхних конечностей — плечевой пояс, мышцы спины. Вслед-i гвис атрофии появляются лордоз, «крыловидные* лопатки, «осиная»ИЛИЯ (рис. 17.3). Типичным симптомом заболевания является псевдо-гиперртрофия икроножных мышц. При пальпации мышцы плотны, без-болезненны. Мышечный тонус снижен преимущественно в прокси-мильпых группах мышц. Сухожильные рефлексы изменяются с различ-ной последовательностью: в ранних стадиях заболевания исчезаютмшенные рефлексы, затем рефлексы с двуглавой и трехглавой мышц.Ахилловы рефлексы могут долго оставаться сохранными.

Одной из отличительных особенностей формы Дюшенна являетсяцитология костносуставной, сердечно-сосудистой и нейроэндокриннойi истем. Костно-суставные нарушения включают в себя деформациипозвоночника, стоп, грудины. У многих больных в результате избира-тельного и неравномерного поражения различных групп мыши рановозникают мышечные контрактуры и ретракции сухожилий. Сердечно-сосудистые расстройства проявляются дилатационной кардиомиопати-ей, которая может быть одной из причин неблагоприятного исхода за-болевания. На ЭКГ регистрируются изменения миокарда (блокадапучка Гиса и др.). Среди нейроэндокринных расстройств чаще встреча-ются синдромы Иценко—Кушинга, Бабинского—Фрелиха.

Снижение интеллекта разной выраженности отмечается у большин-ства больных и, как правило, не соотносится с тяжестью пораженияскелетной мускулатуры и тяжестью самого заболевания. Наиболее час-то у детей выявляются относительно неспецифические изменения в ви-де затруднения концентрации внимания, сложности в воспроизведениинедавно полученной информации, нарушения слуховой памяти, произ-ношения, усвоения материала.

При позитронной эмиссионной томографии и при31 Р МР-спектрос-копии наиболее выраженные изменения, отражающие нарушение ути-лизации глюкозы (по данным ПЭТ) и изменение соотношения неорга-нического фосфора, АТФ, фосфомоноэстеров и фосфокреатинина(МР-спектроскопия), отмечаются в коре лобных долей больших полу-шарий и в мозжечке, в меньшей степени — в гиппокампе.

Форма Беккера является аллельным вариантом миодистрофии Дю-шена и также связана со структурным дефектом генадистрофина.Mm целуется но рецессивному типу, сцепленному с Х-хромосомой.

I |сримс клинические проявления отмечаются позднее, чем при формеДюшенна, чаще в возрасте 10—15 лет, а само заболевание протекаетHI, тсльно мягче. Мышечная слабость, повышенная мышечная\ гомлнемость при физической нагрузке, псевдогипертрофии икронож-Ш. 1Ч мышц не достигают такой выраженности, как при форме Дюшен-III Мышечный тонус снижен незначительно. Сухожильные рефлексыостаются сохранными. В поздних стадиях болезни могут наблю-ьея изменения походки по типу «утиной», компенсаторные миопа-Щческие приемы при вставании. Заболевание прогрессирует медленном,1 протяжении многих лет. Сердечно-сосудистые расстройства выра-жены умеренно. Иногда наблюдается блокада ножек пучка Гиса. Эн-Вокринные нарушения проявляются гинекомастией, снижением либи-Ю, импотенцией. Выраженных изменений интеллекта не отмечается.liciii.iibie долго сохраняют работоспособность.

Диагностика и дифференциальная диагностика. Диагноз устанав-ливают на основании клинических проявлений, данных биохимичес-> мч исследований (повышение в крови активности КФК, ЛДГ), элект-ромиографии (признаки первичного мышечного поражения) и моле-Кулярно-генетического анализа. Для уточнения аллельной формышболевания проводится биопсия мышц для определения дистрофина{при форме Дюшенна в скелетных мышцах дистрофии не выявляется;мри форме Беккера дистрофии синтезируется, но в большинстве слу-Чйсв его уровень снижен). При обследовании матерей — носителей па-1ОИО1 ического гена (биопсия ворсин хориона на 8—9 неделе) выявля-м и заболевание у мальчиков.

Дифференцировать форму Дюшенна следует от спинальной амиотро-фии Верднига—Гофмана, а форму Беккера — от прогрессирующих мышеч-ных дистрофий Дюшенна, конечности о-поясных форм прогрессирующихмышечных дистрофий, спинальной амиотрофии Кугельберга—Веландера,метаболических и эндокринных миопатических синдромов.

На данный момент специалисты предлагают следующее лечение дистрофии Дюшена:

прием кортикостероидных препаратов для увеличения мышечной силы и облегчения состояния пациента;

применение β-2-агонистов для временного придания силы мышцам;

физиотерапевтические процедуры, миостимуляция;

ортопедическая помощь (коляски, ходунки, фиксаторы голени и пр.).