Препараты на основе гидроксиэтилкрахмала
Гидроксиэтилкрахмал (ГЭК) ‒ природный полисахарид, состоящий из полимеризованных остатков глюкозы и получаемый из амилопектинового крахмала кукурузы и картофеля. Замещенные гидроксиэтиловые группы в молекуле ГЭК обеспечивают замедление гидролиза и, соответственно, метаболическую деградацию и элиминацию препаратов из кровотока. Они имеют тесное структурное родство с гликогеном, что объясняет высокую переносимость гидроксиэтилкрахмала организмом. В отличие от декстранов молекулярная масса гидроксиэтилкрахмала значительно больше. По гемодинамическому и противошоковому действию растворы крахмала схожи с декстранами.
Основными характеристиками ГЭК, определяющими их физико-химические свойства, являются молекулярный вес (МВ), молярное замещение (MS), степень молярного замещения (DS) и отношение С2/С6. По молекулярному весу ГЭК разделяют на высокомолекулярные (450-670 кДа), среднемолекулярные (130-200 кДа) и низкомолекулярные (70 кДа и менее). Молекулы ГЭК (45 - 60кДа) быстро элиминируются из организма, проникая через почечный барьер. Более крупные молекулы подвергаются ферментативному расщеплению под действием a-амилазы.
Молярное замещение определяют как отношение количества гидроксиэтиловых групп к общему количеству молекул глюкозы. Это замещение способствует увеличению растворимости крахмала в воде, и, в той или иной степени, обусловливает снижение скорости разрушения полимера крахмала под действием амилазы.Роль молярного замещения в фармакокинетике ГЭК иногда недооценивается. Однако именно молярное замещение, является основой классификации ГЭК: "гетакрахмал" - молярное замещение 0,7, "гексакрахмал" - молярное замещение 0,6, "пентакрахмал" - молярное замещение 0,5, "тетракрахмал" - молярное замещение 0,4.
Гидроксиэтилирование происходит у определенных атомов углерода ‒ в положении С2 или С6, в меньшей степени в положении С3. Чем выше отношение С2/С6, тем медленнее распад ГЭК, тем длительнее он находится в сосудистом русле.
Влияние молекулярной структуры ГЭК на его клинические свойства:
1. Молекулярная масса
· Продолжительность циркуляции в кровеносном русле - прямая зависимость
· Дилюционная коагулопатия – прямая зависимость
2. Степень замещения
· Активность амилазы – обратная зависимость
· Накопление в плазме – прямая зависимость
3. Соотношение С2/С6
· Скорость расщепления амилазой – обратная зависимость.
Таблица 3. Сравнительная характеристика препаратов на основе гидроксиэтилкрахмала
| Препарат | Концентрация/ растворитель | Средняя молекулярная масса, кДа | Степень молярного замещения | Отношение С2/С6 | Максимальная суточная доза, мл/кг | |
| ГЭК 670/0,75 | 6% сбалансированный раствор | 0,75 | 4,5:1 | |||
| ГЭК 600/0,7 | 6% 0,9% NaCl | 0,7 | 5:1 | |||
| ГЭК 450/0,7 Стабизол (6%) | 6% 0,9% NaCl | 0,7 | 5:1 | |||
| ГЭК 200/0,62 | 6% 0,9% NaCl | 0,62 | 9:1 | |||
| ГЭК 200/0,5 | ХАЕС-стерил 10% (HAES-steril 10 %) | 6% 0,9% NaCl | 0,5 | 6:1 | ||
| Гемохес 6% и 10% | 6% 0,9% NaCl | 0,5 | 5:1 | |||
| 10% 0,9% NaCl | ||||||
| Инфукол 6% и 10%, | 6% 0,9% NaCl | 0,5 | 5:1 | |||
| 10% 0,9% NaCl | ||||||
| Рефортан 6% | 6% 0,9% NaCl | 0,5 | 5:1 | |||
| Рефортан-плюс 10% | 10% 0,9% NaCl | 0,5 | 5:1 | |||
| ГЭК 130/0,42 Венофундин | 6% 0,9% NaCl | 0,42 | 6:1 | |||
| 10% 0,9% NaCl | 0,42 | 6:1 | ||||
| ГЭК 130/0,4 Волювен | 6% 0,9% NaCl | 0,4 | 9:1 | |||
| 10% 0,9% NaCl | 0,4 | 9:1 | ||||
| ГЭК 70/0,5 | 6% сбалансированный раствор | 0,5 | 3:1 |
Концентрация влияет, главным образом, на начальное волемическое действие: растворы ГЭК 6% являются изоонкотическими in vivo; 1 л раствора замещает около 1 л крови. Растворы с концентрацией 10% являются гиперонкотическими. Увеличение ОЦК при их введении значительно превосходит объем введенного раствора (около 145%).
Остаточная концентрация ГЭК в плазме через 24 часа после их введения зависит от молярного замещения и отношения С2/С6, но не от среднего молекулярного веса раствора во флаконе. Важно отметить, что период полувыведения ГЭК из плазмы не соответствует 50% снижению его эффективности.
Таблица 4. Волемический эффект различных растворов ГЭК
К положительным качествам ГЭК относят их влияния на системную гемодинамику и микроциркуляцию, способность некоторых растворов ГЭК (в большей степени ГЭК130/0,4) уменьшать капиллярную утечку.
Нежелательными эффектами ГЭК являются: накопление их в тканях организма (зависит от общей дозы введенного раствора, длительности введения и вида применяемого препарата), аллергические реакции, повышение агрегации эритроцитов, нарушение свертываемости крови вследствие развития приобретенного синдрома Виллебранда (vWF) и снижения концентрации фактора VIII (более подвержены этому пациенты с 1 группой крови, у которых исходно низкий уровень vWF), нарушение функции почек (этому в большей мере способствует фильтрация ГЭК с ММ< 50-60 кДа, что приводит к повышению вязкости первичной мочи и депонированию молекул ГЭК в просвете почечных канальцев). Учитывая возможность нарушения функции почек, необходимо строго соблюдать рекомендуемые производителями дозировки ГЭК и избегать превышения максимально допустимых суточных доз, и инфузию крахмалов сочетать с введением кристаллоидных растворов.
В настоящее время разрешенным к применению в педиатрии с периода новорожденности раствором ГЭК в Европе является только Волювен. В России у детей с рождения применяют 2 препарата ГЭК ‒ Волювен и Инфукол, ХАЕС-стерил разрешен к применению у детей с 3-х лет.
Все остальные препараты не разрешены к применению у детей.
Таблица 5. Способ применения и режим дозирования препаратов на основе гидроксиэтилкрахмала
| Возраст | Средняя суточная доза, мл/кг массы тела | Максимальная суточная доза, мл/кг массы тела | ||
| 6% | 10% | 6% | 10% | |
| 12 лет и старше | ||||
| 6-12 лет | 15-20 | 10-15 | ||
| 3-6 лет | 15-20 | 10-15 | ||
| 0-3 года | 10-15 | 8-10 |