Наследственная предрасположенность к раку.

ЭТИОЛОГИЯ.

Химические факторы

2. Физические факторы:

- избыточная солнечная радиация

- ультрафиолетовые лучи

- ионизирующая радиация.

- повторные ожоги

- повторные механические травмы

Биологические факторы.

- ДНК- содержащие онкогенные вирусы:

- РНК-содержащие вирусы, или ретровирусы.

Органические химические канцерогены

• Полициклические ароматические углеводороды.

Наибольшей канцерогенной активностью среди них обладают 3,4-бензпирен, 20-метилхолантрен, диметилбензантрацен. Ежегодно в атмосферу промыш­ленных городов выбрасываются сотни тонн этих и подобных им веществ.

• Гетероциклические ароматические углеводороды. В эту группу входят дибензакридин, дибензкарбазол и другие соединения.

• Ароматические амины и амиды. К ним относятся 2-нафтиламин, 2-аминофлюорен, бензидин и др.

• Нитрозосоединения. Наиболее опасные среди них — диэтилнитрозамин, ди-метилнитрозамин, нитрозометилмочевина.

• Аминоазосоединения. Высокоэффективными канцерогенами среди них считаются 4-диметилами-ноазобензол и ортоаминоазотолуол.

• Афлатоксины — продукты метаболизма (производные кумаринов) плесневых грибов, в основном аспергилл Aspergillus flavus (отсюда название производи­мых ими веществ).

• Прочие органические вещества с канцерогенной активностью: эпоксиды, пластмассы, уретан, четырёххлористый углерод, хлорэтиламины и другие.

Неорганические канцерогены

• Экзогенные: хроматы, мышьяк и его соединения, кобальт, окись бериллия, асбест и ряд других.

• Эндогенные. Эти соединения образуются в организме в результате физико-химической модификации продуктов нормального обмена веществ. Полагают, что та­кими потенциально канцерогенными веществами являются желчные кис­лоты, эстрогены, некоторые аминокислоты (тирозин, триптофан), липопероксидные соединения.

Этапы химического канцерогенеза

Сами по себе потенциально канцерогенные вещества не вызывают опухолевого роста. Поэтому их назьгоают проканцерогенами, или преканцерогенами. В организме они подвергаются физико-химическим превращениям, в результате которых становятся истинными, конечными канцерогенами. Считают, что конечными канцерогенами являются алкилирующие соединения, эпоксиды, диолэпоксиды, свободнорадикальные формы ряда веществ. По-видимому, именно они вызывают такие изменения в геноме нормальной клетки, которые ведут к её трансформации в опухолевую.

1) Этап инициации канцерогенеза. На этапе инициации происходит взаимодействие конечного канцерогена с локусами ДНК, содержащими гены, контролирующие деление и созревание клетки (такие локусы часто называют протоонкогенами). Возможны два варианта взаимодействия: геномный и эпигеномный.

• Геномный механизм заключается в точковой мутации протоонкогена.

• Эпигеномный механизм характеризуется дерепрессией неактивного протоонкогена. Под действием химических канцерогенов протоонкоген превращается в онкоген, который и обеспечивает в последующем процесс опухолевой трансформации клетки. И хотя такая клетка ещё не имеет опухолевого фенотипа (её называют латентной опухолевой клеткой), процесс инициации уже необратим.

Инициированная клетка становится иммортализованной (бессмертной, от англ. immortality - вечность, бессмертие). Она лишается так называемого лимита Хайф-лика: строго ограниченного числа делений (в культуре клеток млекопитающих обычно около 50).

2) Этап промоции канцерогенеза. Процесс промоции индуцируют различные канцерогенные агенты, а также клеточные факторы роста. На этапе промоции:

• осуществляется экспрессия онкогена;

• происходит неограниченная пролиферация клетки, ставшей генотипичес-ки и фенотипически опухолевой;

• формируется новообразование.

Вопрос 4. Канцерогены биологической природы. Классификация онковирусов. Этапы вирусного канцерогенеза.

Биологические факторы.

- ДНК- содержащие онкогенные вирусы:

§ вирусы группы папова. Известно около 60 субклассов вирусов папова, вызывающих доброкачественные и злокачественные опухоли у человека, доброкачественные опухоли кожи, ануса, гениталий, а также назальные и параназальные, оральные, ларингеальные, конъюнктивальные; карцинома и некоторые другие доброкачественные новообразования.

§ вирусы гепатита В (семейство гепадновирусов), вызывают гепатоцеллюлярную карциному

§ вирусы Эпштейна- Барра (семейство герпесвирусов), вызывают лимфому Беркитта, назофарингеальный рак и В-лимфому, особенно у людей с ослабленным иммунным статусом.

- РНК-содержащие вирусы, или онкорнавирусы, или ретровирусы. наиболее распространенными в природе среди онкогенных ретровирусов являются вирусы лейкозно-саркоматозного комплекса, вызывающие саркомы и лейкозы у птиц и млекопитающих.

Наиболее часто онковирусы ставятся в связь с развитием следующих опухолей:

1. Африканская лимфома Беркитта (вызывается ДНК-содержащим вирусом Эпштейна-Барр). Опухоль распространяется в виде эндемии среди детей в странах центральной Африки.

2. Лимфолейкоз из Т-лимфоцитов, вызываемый HTLV-1 у взрослых (Human T- Leukemia Virus-1, или Т-лейкозный вирус-1 человека). Приводятся доказательства обнаружения у больных Т-клеточным лимфолейкозом антител против вируса, вызвавшего данную форму гемобластоза.

3. Саркома Капоши при СПИДе, вызываемая HTLV- 3.

4. Рак слизистой шейки матки, вызываемый вирусом простого герпе­са-2, HPV.

5. Кондилома половых органов (по сути, это доброкачественная опухоль, но при известных условиях, она может превращаться в рак).

6. Папиллома гортани.

7. Контагиозный моллюск - это опухоль, которая характеризуется множественными эпителиальными разрастаниями, напоминающими оспенные поражения

Этапы вирусного канцерогенеза

• Проникновение онкогенного вируса в клетку.

• Включение вирусного онкогена в геном клетки.

• Экспрессия онкогена.

• Превращение клетки в опухолевую.

• Образование опухолевого узла.

Вопрос 5. Теории патогенеза опухолей.

1. Мутационная теория (Г. Бовери), согласно которой в основе трансформации нормальной клетки в опухолевую лежит мутация.

2. Эпигеномная теория (К. Гейдельберг с соавт.). В соответствии с данной теорией трансформация нормальной клетки в опухолевую не связана с мутациями генов, т.е. изменениями или повреждением их структуры, а обусловлена одновременно сосуществующими репрессией генов, тормозящих деление клеток, и дерепрессией генов, стимулирущих их деление. Это ведет к безудержному делению клеток и передаче их эпигеномных изменений по наследству.

Помимо структурных генов существуют и регуляторные гены: гены- активаторы увеличивают число генокопий, гены - репрессоры уменьшают количество генокопий.

Согласно этой гипотезе, активирующий ген попадает на участок ДНК, отвечающий за экспрессию определенного гена, например, при плазмоцито­ме это проявляется в усиленном синтезе иммуноглобулинов. В тоже время, активирующий ген может оказаться рядом с геном, управляющим пролиферацией и дифференцировкой нормальной клетки. Тогда оба эти процесса могут выйти из-под контроля. Результатом же будет образование опухоли. В норме такая активация происходит при необходимости восстановления утраченной клеточной популяции, но она контролируема.

В генах обнаружены и туморосупрессивные гены. они подавляют эксперсиию онкогенов. например, при ретинобластоме - опухоли сетчатки глаза- обнаружено отсутствие генов, подавляющих экспрессию онкогенов, эта наследственная опухоль обнаруживается у детей чаще всего в двухлетнем возрасте. ген ретинобластомы в 90 % случаев передается через отца.

3. Вирусно - генетическая теория (Л.А. Зильбер с соавт.), согласно которой опухолевая трансформация связана с внедрением в клеточный ге­ном вирусной ДНК (или ДНК- копий вирусной РНК). Механизм опухолевой трансформации можно представить следующим образом: частичка вирусной ДНК становится частью генома клетки-хозяина. ДНК- ген становится онко­геном. РНК- вирусы с помощью обратной транскриптазы на матрице РНК синтезируют ДНК, которая также внедряется в геном клетки хозяина.

4. Теория эндогенных вирусов (Р. Хьюбнер, Г. Тодаро). По этой тео­рии вирусные гены, или онкогены, пребывают в клеточном геноме человека и животных в репрессированном состоянии на протяжении всей жизни орга­низма и передаются по наследству как обычные клеточные гены. Вирусные онкогены могут быть активированы воздействием любого канцерогена, ре­зультатом чего может быть превращение нормальной клетки в опухолевую. Полагают, что эти эндогенные вирусы представляют собой бывшие онкорна­вирусы, внедрившиеся на ранних этапах эволюции в клеточный геном всех многоклеточных организмов. После инфицирования клеток вирусная РНК че­рез собственную транскриптазу синтезировала ДНК - копии, оказавшиеся в геноме и оставшиеся здесь навсегда в латентном состоянии.

5. Теория образования опухолеродных генов - протовирусов (Н. Темин, Д. Балтимор). Согласно этой гипотезе при обычных нормальных условиях на матрицах РНК с помощью клеточной ревертазы происходит синтез копий ДНК, необходимой для усиления функций нормальных генов. Воздействие канцерогенов приводит к нарушению и изменениям структуры РНК- матриц, что ведет к синтезу ими мутационных ДНК- копий. Эти мутантные ДНК- ко­пии в потенции могут становиться матрицей для образования эндогенного РНК- вируса, последние включаются в клеточный геном и вызывают опухо­левую трансформацию клетки.

6. Теория недостаточности репарации ДНК (М.М. Виленчик). Согласно этой теории клеточная ДНК даже в нормальных условиях постоянно подвер­гается агрессивным воздействиям со стороны экзогенных и эндогенных му­тагенов, в т.ч. опухолеродных, генов. В подавляющем большинстве случа­ев при этом опухолевой трансформации клеток не происходит благодаря функционированию системы репарации ДНК, устраняющей поврежденные участки нуклеотидов. Факторы, снижающие активность системы репарации ДНК, облегчают развитие индуцированных или спонтанных мутаций, в т.ч. и опухолевой, что способствует опухолевой трансформации клеток.

7. Теория недостаточности иммунологического надзора за нормальным антигенным составом внутренней среды организма (Ф. Бернет). Согласно этой теории в организме постоянно происходят спонтанные мутации, в ре­зультате чего образуются мутантные клетки, включая опухолевые, содер­жащие в своем составе антигены, несущие на себе признаки генетически чужеродной информации. Клетки с такими антигенами подлежат уничтожению эффекторными механизмами иммунной системы. В условиях иммунодепресси такие спонтанно возникшие опухолевые клетки не подвергаются уничтоже­нию и продолжают размножать с образованием опухоли. Иммунодепрессия может быть вызвана самыми различными факторами, в т.ч. и канцерогена­ми.

8. Теория двухстадийного канцерогенеза (И. Беренблюм). Согласно этой теории выделяют две стадии:

1) индукции (инициации) - состояние, наиболее вероятно связано с мутацией одного из генов, регулирующих клеточное размножение, что при­водит к образованию латентной, дремлющей опухолевой клетки. Обратное превращение опухолевых клеток в здоровые мало вероятно. Но все это не означает того, что после возникновения опухолевых клеток в организме возникает сразу и опухолевый процесс. Ему предшествует латентый пери­од, который длится месяцами, годами, иногда десятилетиями. Т.е. на данной стадии клетка становится инициированной, т.е. потенциально спо­собной к неограниченному делению, но требующей для проявления этой способности ряда дополнительных условий.

2) промоции - активация и размножение ранее латентной опухолевой клетки с исходом в образование опухоли. Т.е. воздействие дополнитель­ных факторов- промоторов побуждает опухолевые клетки к делению, вследствие чего создается критическая масса инициированных клеток. Это в свою очередь, способствует:

а) во-первых, высвобождению инициированных клеток из-под тканевого контроля,

б) во-вторых, мутационному процессу

Однократное воздействие химических канцерогенов на животных в эксперименте может превратить нормальную клетку в опухолевую, но даль­ше требуется действие промоторов. В организме человека синтезируются промоторного действия: гормоны стероидной природы, некоторые медиаторы воспаления, факторы роста. Многие из них выделяются в ходе воспаления (хронического в особенности), обеспечивая заместительную пролиферацию клеток.

На стадии инициации играют важную роль фармокинетика канцерогена, его метаболизм, связывание с ДНК, активность процессов репликации и репарации ДНК. Дальнейшее развитие - прогрессия опухолевых клеток будет определяться модифицирующими факторами. По большей части они оказывают промоторное действие. К модифицирующим факторам относят пол, возраст, гормональный и иммунный факторы, образ жизни, питания человека.

9. Теория онкогенов вирусной и иной природы (Д. Балтимор, М. Барда­цид). В семидесятые годы было установлено, что геном ретровируса (нап­ример, вирус Рауса) состоит из 4-х генов (клеточный геном человека включает в себя 50-100 тыс. генов). Каждый ген кодирует синтез опре­деленных белков. Один из этих четырех вирусных генов оказался онкоге­ном, кодирующим синтез "саркомного" онкобелка, вызывающего трансформа­цию нормальной клетки в опухолевую (src- онкоген). Если изъять из ви­руса Рауса src- онкоген, то вирус теряет способность индуцировать опу­холевый рост. К настоящему времени обнаружены около 30 онкогенов у 20 изученных онкорнавирусов. Все вирусные онкогены принято обозначать тремя буквами: например, V-src (V- вирус, src- саркома Рауса).

Установлено, что ДНК соматических клеток млекопитающих содержит участки, гомологичные по нуклеотидному составу онкогену вируса саркомы Рауса- src. В нормальных клетках аналог вирусного онкогена неактивен. Он был назван протоонкогеном, в отличие от опухолевой клетки, где он активен - называется клеточным онкогеном. Дополнительно в опухолях отк­рыт ряд клеточных онкогенов, которые не найдены в вирусах.

Источниками клеточных онкогенов являются клеточные протоонкогены - предшественники онкогенов. Считается, что клеточные онкогены и их предшественники не происходят из вирусных онкогенов, скорее, вирусные онкогены возникли из клеточных онкогенов.

Таким образом, онкогены в онкорнавируса не являются исходно при­сущими вирусам, а "украдены" ими из генома тех клеток, в которых они побывали. Есть основания полагать, что клеточные протоонкогеы, из ко­торых непосредственно образуются клеточные онкогены, представляют со­бой нормальные гены, программирующие деление и созревание клеток в пе­риод эмбрионального развития плода человека. При изменении их структу­ры или активности под влиянием канцерогенов они превращаются в актив­ные клеточные онкогены, вызывающие опухолевую трансформацию клеток.

10. Современная модель канцерогенеза (онкогенно-антионкогенная теория) является интегральной, объединяющей описанные выше этиологические факторы и механизмы, то есть злокачественные новообразования рассматривается в настоящее время как полиэтиологические. Однако, при этом все новообразования развиваются по общим законам.

Вопрос 6. Понятие о клеточных протоонкогенах и антионкогенах, их роль в онкогенезе. Механизмы превращения протоонкогена в активно действующий онкоген. Природа онкобелков и возможные механизмы их действия.

Вирусные онкогены и контролирующие клеточный цикл и пролиферацию кле­точные гены имеют как сходство, так и важные отличия. В связи с этим гово­рят о протоонкогенах и онкогенах.

Протоонкоген — ген нормального генома человека; участвует в регуляции пролиферации клеток. Продукты экспрессии протоонкогенов во многих случаях важны для нормальной дифференцировки клеток и межклеточных взаимодействий. В результате соматических мутаций протоонкоген может стать онкогенным. В этом случае к имени протоонкогена может быть до­бавлена приставка с- (от cellular — клеточный), вирусные гомологи маркиру­ют приставкой v- (от viral — вирусный).

Онкоген — один из генов, в обычных условиях (т.е. в качестве прото­онкогена) кодирующий белок, обеспечивающий пролиферацию и дифференцировку клеточных популяций (протеинкиназы, ядер­ные белки, факторы роста). У опу­холевых ДНК-вирусов онкогены кодируют нормальные вирусные бел­ки; онкогены, однако, могут спровоцировать — в случае их мутаций или активации ретровирусами — злокачественный рост. Идентифици­ровано множество онкогенов (например, ras [опухоли мочевого пузы­ря]); р53, мутантный ген хромосомы 17 (нормально принимает участие в репарации вызванных ультрафиолетом генных дефектов). Мутации р53 ответственны за развитие рака молочной железы, шейки матки, яичника, лёгкого; малигнизирующие эффекты онкогенов могут быть усилены рет­ровирусами, так называемыми прыгающими генами, мутациями. Онкогены найдены в некоторых ДНКовых опухолевых вирусах. Они не­обходимы для репликации вируса (трансформирующий ген). К онкогенам относятся также гены вируса или ретровируса, вызывающие злокачественное перерождение клетки-хозяина, но необязательные для репликации вируса.

Онкосупрессоры (антионкогены)

Трансформированные (опухолевые) клетки делятся бесконтрольно и неогра­ниченно долго. Онкосупрессоры (например, р53) тормозят их пролиферацию. Кодируемый данным геном белок р53 — один из важнейших регуляторов клеточного цикла. Этот белок специфически связывается с ДНК и подавляет рост клеток в фазе G1.

Белок р53 регистрирует различные сигналы при воздействиях на клетку (вирусная инфекция, гипоксия) и состояние её генома (активация онко­генов, повреждения ДНК). При неблагоприятной информации о состоя­нии клетки р53 блокирует клеточный цикл до тех пор, пока нарушения не будут устранены. В повреждённых клетках содержание р53 возрастает. Это даёт клетке шансы восстановить ДНК путём блокирования клеточно­го цикла. При грубых повреждениях р53 инициирует самоубийство клет­ки — апоптоз. Опухоли (практически в 50%) сопровождаются мутациями гена р53. При этом, несмотря на возможные нарушения генома (включая изменения в количестве хромосом), клетки не входят в апоптоз, а вступа­ют в беспрерывный клеточный цикл. Репертуар мутаций гена р53 широк. Они приводят к бесконтрольному размножению клеток при раке толстой кишки, печени, лёгкого, пищевода, молочной железы, глиальных опухо­лях мозга, опухолях лимфоидной системы. При синдроме Ли—Фромени врождённый дефект р53 является причиной высокой частоты развития карцином.

Важную регулирующую роль играет также белок р27 связывается с циклином и белками циклин-зависимой протеинкиназы и блокирует вхождение клетки в S-фазу цикла. Снижение уровня р27 является прогностически небла­гоприятным признаком. Определение р27 используют при диагностике рака молочной железы.

По биохимическим функциям и локализации белковые продукты прото - онкогенов (для простоты их называют онкобелками) разделяют на несколько классов:

а) белки, стуктурно сходные с факторами роста ;

б) мембранные и цитоплазматические онкобелки протеинкиназы ;

в) нуклеотидсвязывающие белки ;

г) ядерные белки

Метаболический атипизм

Атипизм обмена веществ (метаболический, биохимический) заключается в су­щественном изменении всех видов обмена: нуклеиновых кислот, белков, угле­водов, липидов, ионов, жидкости, витаминов. В связи с этим закономерно изменяются и физико-химические параметры опухолевых клеток и новообра­зования в целом.

Атипизм обмена нуклеиновых кислот

В опухоли увеличен синтез ДНК и РНК. Причина: экспрессия онкогенов, а также, по-видимому, и некоторых других генов опухолевой клетки.

Экспрессии генов в клетках бластомы существенно облегчена благодаря: уменьшению содержания в них гистонов и других ядерных белков, выполня­ющих роль супрессоров синтеза ДНК; увеличению кинетической активности ДНК- и РНК-полимераз и других фер­ментов метаболизма нуклеиновых кислот.

Атипизм белкового обмена

Проявляется усиление включения аминокислот в реакции протеосинтеза (феномен «опухоль — ловушка азота»); интенсификацией синтеза различных классов белков (структурных, фер­ментов, онкобелков и других) при одновременном уменьшении или прекращении синтеза ряда иных белков (например, гистонов), изменением антигенного профиля опухолей. Это обусловлено модифи­кациями макромолекул белка.

Нарушения метаболизма белка в новообразованиях, с одной стороны, обес­печивают реализацию большинства других проявлений их атипизма, лежа­щих в основе прогрессирующего опухолевого роста, а с другой — способ­ствуют активации механизмов антибластомной защиты организма, обусловленной появлением у клеток опухоли Аг, не свойственных нормальным аутологичным клеткам.

Атипизм обмена углеводов

Метаболизм углеводов в опухолях характеризуется рядом особенностей.

Проявляется:

1. Активацией реакций транспорта и утилизации клетками бластомы глю­козы (феномен «опухоль — ловушка углеводов»). При этом выявляется три важных закономерности метаболизма глюкозы в опухолевых клет­ках:

а) возрастание в несколько раз включения глюкозы в реакции гликолиза,

б) отсутствие феномена активации потребления глюкозы в процессе тканевого дыхания при оксигенации опухолевых клеток,

в) устранение феномена торможения гликолитического окисления глюкозы в аэробных условиях (отрицательный эффект Пастера). Это обусловлено сни­жением активности цитоплазматической глицерофосфатдегидрогеназы при одновременной существенной активации лактатдегидрогеназы в результате в опухолевых клетках интенсивно накапливается молочная кислота.

2. Уменьшение относительной доли тканевого дыхания при ресинтезе АТФ (если в норме тканевое дыхание обеспечивает этот процесс на 80—85%, то в опухолях — лишь на 10—50%).

3. Интенсификация процесса прямого окисления углеводов в пентозофосфатном цикле.

Причины: увеличение содержания и/или активности ферментов гликолиза в цитозоле, повышение эффективности механизмов транспорта глюкозы в них.

Последствия:

1. Обеспечение энергией значительно интенсифицированных пластичес­ких процессов.

2. Существенное повышение устойчивости клеток новообразования к ги­поксии и гипогликемии, а следовательно — увеличение их выживае­мости.

3. Активация реакций пентозофосфатного цикла способствует синтезу пентоз, необходимых для построения нуклеиновых кислот.

Атипизм обмена липидов

Проявляется: значительное усиление утилизации высших жирных кислот и холестерина (опухоль как «ловушка липидов»), активация синтеза липидных структур клеток, интенсификация процессов липопероксидации.

Причины: повышение в опухолевых клетках активности или содержания фер­ментов метаболизма липидов, подавление и истощение содержания в опухолях факторов антиоксидантной защиты.

Изменение липидного метаболизма в новообразованиях направлено на энерге­тическое и пластическое обеспечение усиленных анаболических процессов, реакций синтеза структур интенсивно делящихся бластомных клеток. Подоб­ные отклонения в опухолях нередко сочетаются с торможением развития атеросклеротических изменений в стенках сосудов у онкологических больных.

Атипизм обмена ионов и воды

В новообразованиях наблюдается избыточное (в сравнении с нормальными аутологическими тканями) накопление ряда ионов и воды, а также изменение соотношения отдельных ионов как в цитозоле бластомных клеток, так и меж­клеточной жидкости. Например, в ткани ряда опухолей увеличивается [К⁺] и [Са²⁺]. Наряду с этим отмечается уменьшение уровня кальция, а в некоторых бластомах — [Na⁺], магния, цинка и других.

Причины: дефекты структуры клеточных мембран, изменение активности и содержания ферментов транспорта ионов (на­пример, снижение активности Na⁺, K⁺ATФaзы, Са²⁺-АТФазы и др.), повышение осмотического давления в опухолевых клетках, разрушение клеток.

Отклонения характера обмена ионов и воды в новообразованиях способствует реализации других видов атипизма: роста, функции и структуры. Это, в свою очередь, повышает приспособляемость опухоли.

Атипизм обмена витаминов

Многие витамины интенсивно захватываются клетками бластомы. По­лагают, что витамины в опухоли используются в качестве предшествен­ников различных коферментов (как и в нормальных клетках), а так­же — субстратов обмена веществ и пластических процессов, обеспечи­вающих интенсивный рост и деление бластомных клеток.

Различные опухоли являются «ловушкой» жирорастворимого витамина Е. Он обладает антиоксидантной активностью в связи с его способностью нейтрализовать свободнорадикальные агенты и способствовать стаби­лизации клеточных мембран. По-видимому, это является одним из ме­ханизмов повышения устойчивости опухолевых клеток к цитотоксическим воздействиям.

Атипизм функций

Обычно функции клеток новообразования снижены и/или качественно изме­нены, реже — повышены.

Гипофункция

Как правило, отдельные опухолевые клетки и новообразование в целом характеризуются пониженным функционированием.

Гиперфункция

Нередко наблюдаются признаки гиперфункции как отдельных раковых кле­ток, так и опухоли в целом. Обычно речь идет о неадекватной потребнос­тям организма продукции каких-либо веществ. Так, ряд гормональноактивных новообразований желез внутренней секреции в избытке синтези­руют гормоны. К таким опухолям относятся феохромоцитомы, кортикостеромы и альдостеромы (опухоли коркового вещества надпочеч­ников), инсулома (опухоль из β-клеток поджелудочной железы), медуллярный рак щи­товидной железы и др.

Дисфункция

В некоторых опухолях выявляются признаки, не свойственные для нормаль­ных аутологичных тканей. Так, низкодифференцированные клетки карци­номы желудка иногда начинают продуцировать коллаген, рака лёгкого — гормоны аденогипофиза или биогенные амины.

Причина: экспрессия в опухолевых клетках генов, программирующих синтез белков, специфичных для клеток других, чем клетки опухоли, типов.

Таким образом, атипизм функции опухолей обусловливает нарушение деятель­ности тканей и органов, которые они поражают, а также — расстройство жиз­недеятельности организма-опухоленосителя. С учётом этого в онкологии сло­жилось представление об опухолевой болезни.

Вопрос 8. Метастазирование, определение понятия, стадии развития, механизмы. Рецидивирование опухолей.

Метастазирование — одно из фатальных проявлений атипизма опухолевого роста — перенос клеток бластомы на расстояние от основного (материнского) узла и развития опухоли того же гистологического строения в другой ткани или органе.

Пути метастазирования

Лимфогенный (с током лимфы по лимфатическим сосудам). Это наиболее частый путь метастазирования опухолей, особенно карцином. Даже при не­большом размере новообразования возможен перенос отдельных его клеток по лимфатическим сосудам и фиксация их в регионарных и отдалённых лим­фоузлах.

Гематогенный (с током крови по кровеносным сосудам). Этим путём чаще метастазируют клетки сарком.

Тканевой или имплантационный. Метастазирование таким путём осуществ­ляется при соприкосновении опухолевой клетки с поверхностью нормальной ткани или органа (например, при контакте рака желудка с поверхностью брю­шины или рака лёгкого с плеврой); при имплантации бластомных клеток, находящихся в жидкостях организма, например, брюшной, плевральной по­лости, в ликворе и др., на поверхность органов, соответственно брюшной и грудной полости, спинного и головного мозга.

Нередко опухоли метастазируют по нескольким путям одновременно или последовательно.

Этапы метастазирования

1. Отделение злокачественной клетки от опухоли и её инвазия в стенку лимфа­тического или кровеносного сосуда (интравазация).

2. Эмболия — циркуляция в лимфатических и кровеносных сосудах опухолевой клетки с последующей её имплантацией на внутренней поверхности эндотелия стенки сосуда. Этот этап метастазирования осушествляется благодаря действию определенных факторов: снижению эффективности антицеллюлярных механизмов противоопухолевой защиты и экранированию Аг опухолевых клеток фибриновой пленкой, образующейся на поверхности.

3. Инвазия опухолевых клеток в стенку сосуда и далее — в окружающую их ткань (экстравазация). В последующем клетки пролиферируют и формируют ещё один опухолевый узел — ме­тастаз.

Метастазы характеризуются органной избирательностью метастазирования (тропность). Так, клетки рака лёгкого чаще метастазируют в кости, печень, головной мозг; рака желудка — в яичники, ткани дна таза; рака молочной железы — в кости, лёгкие, печень. Подобную тропность метастазирования определяют факторы, перечисленные на рис.

Факторы, определяющие метастазирование опухолей в определенные органы

Специфика обмена веществ в органе

Особенности лимфо- и кровообращения

Низкая эффективность механизмов антибластомной резистентности

Положительный хемотаксис

Рис. Факторы, определяющие адресное метастазирование опухолей.

Рецидивирование— повторное развитие новообразования того же гистологи­ческого строения на прежнем месте после его удаления или деструкции.

Причиной рецидивирования являются опухолевые клетки, оставшиеся в ткани при неполном удалении новообразования, либо в связи с предшествующей эксцизии инвазией отдельных клеток бластомы в окружающую нормальную ткань.

Допускается также возможность внедрения в геном нормальной клетки в зоне роста новообразования содержащего онкогены участка ДНК из разрушивших­ся при хирургическом удалении или хемо- и лучевой терапии клеток бластомы.

Повторное развитие опухоли нередко характеризуется ускоренным её ростом. Это является результатом, с одной стороны, повреждения местных тканей в ходе хирургического или иного вмешательства, а с другой — снижения эффек­тивности факторов системы иммунобиологического надзора.

Вопрос 9. Злокачественные и доброкачественные опухоли, их отличия.

Доброкачественные опухоли растут мед­ленно, не способны к инвазии окружающих тканей и метастазированию, морфологически идентичны или похожи на нормальные клетки-предшественники и формируют характерные для данной ткани высокодифференцированные структуры.

Доброкачественные опухоли чаще всего характеризуются благоприятным прогнозом, а угрожать жизни больного могут лишь в случаях, когда они вызывают эндокринные нарушения (например, гормонально активные аденомы надпочечников, паращитовидных желез) или сдавливают жизненно важные структуры (опухоли головного мозга).Название доброкачественной опухоли, как правило, состоит из названия ткани и окончания «-ома», например: опухоль из железистой ткани – аденома, из жировой ткани – липома, из костной ткани – остеома.

Злокачественная опухоль характеризуется патологической пролиферацией, клеточной и тканевой атипией, беспредельностью (утрата способности к апоптозу) и относительной автономностью роста, инвазией окружающих структур, способностью к метастазированию, нарастанием злокачественности с течением времени в результате приобретенной генетической нестабильности (опухолевая прогрессия).

Клетки злокачественной опухоли морфологически отличаются (часто до неуз­наваемости) от нормальной клетки-предшественника, соседних опухолевых клеток и образуют искажённые тканевые структуры (или вовсе их не образу­ют) — низкодифференцированные, анапластические. Эти опухоли растут быстро, прорастают в соседние структуры, а отдельные опухолевые клетки, отрываясь от первичного очага, дают начало вторичным опухолевым очагам, расположенным на расстоянии от первичной опухоли — метастазам.

Злокачественные опухоли без лечения приводят к гибели организма опухоленосителя, в большинстве случаев - из-за развития множественных отдаленных метастазов; способны рецидивировать и после лечения. Основные клинические и морфологические критерии доброкачественности и злокачественности опухолей представлены в таблице 2.

Наряду с доброкачественными и злокачественными, в настоящее время выделяют пограничные

Основные критерии доброкачественности и злокачественности опухолей

Критерий	Доброкачественные опухоли	Злокачественные опухоли
Поверхность	гладкая, бывает капсула	неровная, без капсулы
Размер	чаще небольшие, но могут достигать огромных размеров	крупнее доброкачественных, но очень большими бывают редко
Скорость роста	меньше	больше
Прогноз	благоприятный, даже без лечения	без лечения фатальный
Характер роста	экспансивный (раздвигающий), экзофитный	инвазивный (инфильтративный), эндофитный
Степень дифференцировки	выше, нет катаплазии, клетки мономорфны	ниже, есть катаплазия, клетки плеоморфны
Митотический индекс	соответствует нормальной ткани	повышен, есть патологические митозы
Кровеносные сосуды	нормальные	многочисленные, анормальные, может отсутствовать эндотелий
Дегенеративные изменения	минимальны	выражены, часты экстравазаты, некроз
Метастазирование	нет	часто
Генетический аппарат	нормальный кариотип и содержание ДНК	аномалии кариотипа, повышение содержания ДНК

Вопрос 11. Особенности и механизмы инвазивного и деструктивного роста. Этапы опухолевой прогрессии

Опухолевая прогрессия(по Л. Фулдсу) – это необратимое качественное изменение одного или нескольких свойств неоплазии, направленное в сторону увеличения хотя бы некоторых различий между нормальной и неопластической тканью и характеризующееся рядом общих правил:

ü Независимая прогрессия множественных опухолей: независимая прогрессия разных опухолей, возникших у одного и того же организма.

ü Независимая прогрессия признаков: независимая прогрессия разных свойств одной и той же опухоли.

ü Прогрессия не зависит от роста: прогрессии могут подвергнуться не только растущие опухоли, но и опухоли, рост которых остановился. Важным следствием этого правила является то, что стадия прогрессии, на которой находится выявляемая у человека опухоль, не зависит от ее величины или длительности клинического течения.

ü Прогрессия может быть скачкообразной или постепенной.

ü Прогрессия может идти несколькими альтернативными путями.

ü Прогрессия не всегда доходит до конца раньше, чем наступает смерть организма, в котором развивается опухоль.

Инвазивный (деструктивный рост) – это процесс увеличения числа и размеров клеток опухоли, характеризующийся внедрением растущей опухолевой ткани в окружающие органы и ткани, разрушением их структуры и нарушением их функций; характерен для злокачественных опухолей

Три неотъемлемых компонента инвазивного роста:

- адгезия опухолевых клеток к окружающим <