Биотрансформация лекарственных веществ

Биотранформация – метаболизим в живом организме.

Большинство лекарств для организма являются ксенобиотиками (чужеродными) → организм пытается от них избавится.

Биотрансформация происходит в основном в печени (95%), кишечнике, почках, легких, кожа, плазма (5%).Экскреция происходит в основном печени с желчью и почки, менее интенсивно через легкие, железы.

Биотранформация.

В большей степени связана с микросомальными ферментами, у детей эти ферменты незрелые. Биотранформация неодинакова у разных веществ. Выделяют два пути биотранформации:

• Несинтетический – в результате этих реакций новые не образуются происходит изменение имеющихся структур (окисление, восстановление, гидролиз, дезаминирование. В результате этих реакций лекарственные вещества как правило снижают или теряют активность, иногда наоборот приобретают лечебные свойства (пролекарства – ДОФА-дофамин, эналаприл-эналаприлат).

• Синтетический (конъюгирование) – соединение лекарственного вещества с каким-то эндогенным веществам, чаще глюкуроновая кислота. еще может быть конъюгация с уксусной, серной кислотой.

Влияние лекарств на печень:

• Индуцирование ферментов печени: барбитураты, кофеин, этанол

• Ингибирование ферментов: липокаин, бутамид, тетрациклин, левомицитин

Экскреция лекарственных веществ и их метаболитов.

Зная пути выведения лекарств можно подобрать фармакотерапию таким образом, что бы не ухудшать функцию органа выделения. При инфекционных заболеваниях органов выделения (чаще почек) лучше назначить препараты выделяющиеся именно этими путями для создания высокой концентрации препараты, что позволит более эффективно действовать в месте инфекции.

Снотворные средства

Снотворные средства – препараты способные инициировать и поддерживать сон (облегчают засыпание, повышают глубину и продолжительность сна)

Сон это процесс активный, наступает в следствии тормозящего виляния ретикулярной фармации на кору головного мозга. Различают 2 фазы сна: медленного и быстрого. Медленная фаза – переднемозговой сон, нет движения глазных яблок, поддерживается гипнотическими структурами. Медиатор – γ-амино-масляная кислота (ГАМК), составляет 80% сна. Быстрая фаза (десинхронизированная), основная роль отводится АЦХ и катехоламинов, в эту фазу идет запоминания, отложения долгосрочной информации, организм подготавливает к эмоциям. При недостатке нарушается память, работоспособность. Занимает 20%, у маленьких детей 40%. При нарушении соотношений фаз сна – неполноценный сон.

Инсомния – расстройства наступления и поддержания сна. Различают 3 вида:

• Пресомнические – нарушение засыпания, характерны для маленьких детей. Для лечения назначают седативные средства, транквилизаторы, снотворные короткого дествия.

• Интрасомнические нарушение – поверхностный, прерывный сон, человек просыпается в течении ночи несколько раз. Для лечения назначают снотворные длительного действия.

• Постсомнические – характерны для пожилых, короткий сон. Для лечения применяют снотворные длительного действия.

Снотворные препараты даются не более 2-4 недель. Потому что вызывается привыкание и зависимость.

Структуры головного мозга влияющих на сон.

Гипногенные структуры: таламус, гипоталамус, каудальные отделы

Эндогенные вещества: дельта-пептид сна, мелатонин

История применения.

Первыми снотворными были алкоголь и опий. Египтяне использовали красавку. В середине 19 века появился хлоралгидрат – соединение алифатического ряда. Обладает быстрым эффектом, характерна дозазависимость (в малых дозах как снотворное, в большое дозе как противосудорожное), из за сильного раздражающего дейтсвия используется в клизме со слизью. Бромизовал – токсичен, вызывает депрессию. В настоящее время эти препараты как снотворные не применяются.

В конце 19 века А. Байером синтезирована барбитуровая кислота, ее в России применяют до сих пор, во многих странах запрещена. Могут вызывать седативный, снотворный, противосудорожный эффект (дозозависимый эффект), может дать наркоз.

Классификация снотворных срелдв:

1. Барбитураты: Амобарбитал, Циклобарбитал, Тиопентал натрия

2. Барбитураты в комбинации с др: Беллатаминал, Белласпон, Реладорм (диазепам+циклобарбитал)

3. Производные бензодиазепина: Флуразепам, Триазолам, Нитразепам, Флунитразепам

4. Бензодиазепиноподобные средства:

• Препараты имидазопиридина: золпидем

• Препараты циклопирролона: зопиклон

5. Препараты других групп имеющие снотворный эффект:

• Антигистаминные: доксиламин, прометазин

• Тиазоловые производные: клометиазол

• Нейролептики: алимемазин

6. Препараты применяемые при нарушении временной адаптации: мелаксен

Барбитураты.

Классификация по длительности действия:

• Препараты длительного действия – эффект через 40 минут, длится в течении 7-8 часов фенобарбитал

• Средней продолжительности – эффект через 15-30 минут, длительность 4-6 часов этаминал натрия

• Короткого действия – при введении в\в через 5 минут, длится 10-15 минут гексенал

Механизм действия.

Взаимодействуют со специальными участками БД -ГАМКа-рецепторного комплекса на постсинаптической мембране → повышается активность тормозной ГАМК-эргической системы (где ГАМК основной медиатор). Выделяют ГАМКа (находятся на постсинаптической мембране) и ГАМКб рецепторы. ГАМКа – рецепторы связаны с хлорными каналами → удлиняется открытое состояние хлорных каналов, возрастает вход а нейроны анионов хлора → развивается гиперполяризация мембраны и торможение.

Особенности действия.

Способны кумулировать, могут задерживаться и накапливаться в жировой ткани. Нарушают структуру сна укорачивая фазу быстрого сна → не видит сны (можно применять при кошмарах). Для них характерен эффект последействия (низкая элиминация), человек чувствует себя разбитым, характерна вялость, сонливость, снижается реакция человека. Угнетают дыхательный центр, вызывают привыкание и зависмость. Фенобарбитал акивирует микросомальные ферменты печени → при обноврменном введении с другими препаратами изменяется их фармакодинамика (можно приметь при желтухаха для ускоренного выведения билирубина). После отмены барбитуратов – синдром отдачи → долго не восстанавливается структура сна.

Отравление барбитуратов.

• Кома

• Угнетение дыхания, рефлексов

• Зрачки в начале узкие, затем наступает их паралитическое расширение

• Снижение АД, ЧСС

• Ацидоз

• Угнетается функция почек

• Смерть от остановки дыхания.

Принципы лечения отравлений барбитуратами.

1. При легкой коме:

• Промывание желудка

• Солевые слабительные

• Активированный уголь

• Антагонист – дыхательный аналептик бемигрид

2. Тяжелая (средняя) кома:

• ИВЛ

• Гемодиализ

• Бемегрид противопоказан

3. Хроническое отравление

• Симптоматическое лечение

• Отмена препарата

Производные бензодиазепина.

Применяют широко, вызывают несколько эффектов: седативный, транкивилизирующий, снотворный, противосудорожный, миорелаксантный.

Механизм действия.

Стимулируют БД-рецепторы в БД-ГАМКа-рецепторного комплекса, повышает чувствительность рецептора к ГАМК-медиатору, активируется тормозная ГАМК-ергическая система. Считают что рецепторы расположены в коре, лимбической системе, гипоталамуса.

Особенности действия.

Не у всех одинаково выражены вышеперечисленные эффекты. В качестве снотворного самыми популярными является нитразепам, оксазепам, флунитразепам. Бензодиазепины менее токсичны, лучше переносятся, меньше побочных эффектов, мало нарушают структуру сна, почти не угнетают дыхательный центр. Могут вызвать привыкание, зависимость, возможна парадоксальная реакция (эйфория).

Антагонист бензодиазепинов – флумазенил блокатор БД-рецепторов.

Классификация по длительности действия.

1. Короткого действия – начало действия 30 минут, Т1/2 – 4 часа, используют для премедикации: мидазолам, триазолам, оксазепам (нозепам)

2. Средней продолжительности действия – начало действия 40 минут, Т1/2 12-18 часов: лоразепам, нитразепам

3. Длительного действия: начало длительности 60 минут, Т1/2 – 30 часов: флуразепам, фенозепам, диазепам

Бензодиазепинаподобные средства.

Обладают выраженным снотворным и седативным действием. Механизм действия связан с возбуждением (агонисты) омега-БД-рецепторов, препараты короткого действия, Т1/2 – 2-6 часов. Не нарушают соотношение фаз сна, сокращают время засыпания, уменьшают число ночных пробуждений, детям до 15 лет не рекомендуются (нет клинических исследований), могут вызывать привыкание и зависимость. Антагонист- флумазенил.

Другие снотворные.

Мелаксен – используют при бессоннице в связи с плохой адаптацией к перемене часовых поясов.

Средства растительного происхождения: валериана