Генетика: основные положения
В норме у человека имеется 23 пары хромосом, 22 пары аутосом и 1 пара половых хромосом. Во время мейоза (процесс формирования герминальных клеток — сперматозоидов и яйцеклеток) каждая пара разделяется т. о., что сперматозоиды составляют 23Х или 23Y, а яйцеклетки 23Х. Во время половой рекомбинации, когда сперматозоид и яйцеклетка соединяются, восстанавливается полный набор — 46ХХ (женский) или 46ХY (мужской). Ряд признаков, в т. ч. ВАМ, определяются отдельными генами, различные формы генов (аллели) обусловливают вариации этих признаков. Индивидуум, унаследовавший одну и ту же аллель по двум хромосомам, является гомозиготным, при наследовании двух различных аллелей — гетерозиготным. Для нек-рых признаков один ген будет доминантным и выраженным вне зависимости от вклада др. гена. В таких случаях индивидуумы, гомозиготные по доминантному гену или гетерозиготные, будут демонстрировать одну и ту же форму признака; альтернативная форма будет выражена лишь у тех индивидуумов, к-рые являются гомозиготными по рецессивному признаку. Сцепленные с Х-хромосомой рецессивные признаки, когда соотв. гены локализованы на половых хромосомах, могут быть выражены более часто, или даже исключительно, у мужчин. Гетерозиготные женщины имеют доминантный ген на одной Х-хромосоме, к-рая будет подавлять рецессивный ген на др. Х-хромосоме; мужчины могут не иметь парный ген на Y-хромосоме, что делает возможным выражение рецессивного гена на одиночной Х-хромосоме.
Такие расстройства, как ВАМ, определяемые доминантным геном на аутосоме, наз. аутосомно-доминантными (АД); определяемые парой рецессивных аутосомных генов — аутосомно-рецессивными (АР), а определяемые рецессивным геном на Х-хромосоме и выраженные преим. у мужчин наз. рецессивными, сцепленными с Х-хромосомой (РХ). В том, что касается наследования, АД-признак будет выражен вне зависимости от парного гена. Т. о., гетерозиготный индивидуум, пораженный АД-расстройством, имеет вероятность передачи расстройства потомству в 50%. Женщина, являющаяся гетерозиготным носителем РХ-расстройства, тж имеет 50% вероятность передачи расстройства своим сыновьям. АР-расстройство обычно появляется в семейной линии у потомства двух гетерозиготных носителей, имеющих 25% вероятность получить ребенка, к-рый является гомозиготным по рецессивному признаку.
Ряд др. факторов, не описываемых здесь (кодоминантность, пенетрантность и переменная экспрессивность), осложняют генетику признаков, связанных с отдельным геном. Кроме того, расстройство, в особенности доминантное, может внезапно появиться в семейной линии в результате мутации гена. Наконец, исслед. в области молекулярной генетики продемонстрировали, что расстройства, вызванные отдельным геном, могут возникать в результате различных мутаций в одном или разных локусах — явление, наз. генетической гетерогенностью. Неск. расстройств имеют АР-, АД- и РХ- формы. В нек-рых случаях индивидуумы, гомозиготные по АР-расстройству, могут иметь различные патологические аллели, унаследованные от каждого родителя и ведущие к генетически детерминирующим комбинациям. Такие комбинации наблюдаются при нек-рых ВАМ, включая фенилкетонурию, галактоземию и синдром Шейе. Наконец, индивидуумы, гетерозиготные по к.-л. аутосомно-рецессивному ВАМ, могут демонстрировать симптомы, в особенности в нек-рых условиях окружающей среды. Эти и др. факторы указывают на то, что доминантные и рецессивные расстройства правильнее всего рассматривать как крайние полюса на едином континууме, а не как отдельные образования. Более полную информ. о генетических эффектах можно найти в монографии Beauder et al. или в учебниках по мед. генетике.
Обнаружение и диагноз
Для неск. ВАМ предложены скрининговые тесты новорожденных. В большинстве штатов США предписывается тестирование на гиперфенилалемии (ФКУ и связанные с этим расстройства), болезнь кленового сиропа в моче, галактоземию и др. расстройства. Разработаны, но широко не применяются скрининговые тесты, специфические для таких расстройств, как синдром Леш-Найхена и тироксинемия.
Мн. ВАМ сопровождаются острыми, угрожающими жизни симптомами в младенческом возрасте. Это рвота, понос, желтуха, летаргия и кома, судороги и необычный запах тела и выделений. При др. ВАМ начало может быть более медленным, с постепенным появлением симптомов в младенческом периоде. Часто встречается задержка развития, увеличение селезенки или печени, огрубление черт лица, сниженный вес и необычный запах тела. Многие из этих симптомов, как острые, так и подострые, наблюдаются и при др. расстройствах, осложняя диагностику. Их наличие вызывает необходимость использования метаболических и разного рода количественных методик для специфической идентификации ВАМ.
Лечение
Эффективное лечение включает чрезвычайные меры, отклоняющие развитие ребенка от предопределенного патологического пути. Традиционно терапия основывается на модификации диеты и возмещении конечного продукта, к-рый оказывается дефицитарным вследствие нарушений метаболизма. Однако углубление понимания патофизиологии мн. ВАМ и успехи молекулярной генетики ведут к появлению новых терапевтических подходов. Приведем более подробные сведения об этом.