Антигены, основные свойства. антигены гистосовместимости

Антигены – это биополимеры органической природы, генетически чужеродные для макроорганизма, при попадании в организм распознаются иммунной системой, вызывают иммунные реакции, направленные на его устранение.

Антигенами могут быть белки, полисахариды и нуклеиновые кислоты в комбинации между собой или липидами. Антигенами являются любые структуры, несущие признаки генетической чужеродности и распознаваемые в этом качестве иммунной системой.

Наибольшей иммуногенностью обладают белковые антигены, в том числе бактериальные экзотоксины, вирусная нейраминидаза.

Антигены разделены на полные (иммуногенные), всегда проявляющие иммуногенные и антигенные свойства, инеполные (гаптены), не способные самостоятельно вызывать иммунный ответ.

Гаптены обладают антигенностью, что обусловливает их специфичность, способностью избирательно взаимодействовать с антителами или рецепторами лимфоцитов, определяться иммунологическими реакциями. Гаптены могут стать иммуногенными при связывании с иммуногенным носителем (например, белком), т.е. становятся полными.

За специфичность антигена отвечает гаптенная часть, за иммуногенность – носитель (чаще белок).

Свойства антигенов: антигенность, специфичность, иммуногенность.

Антигенность – потенциальная способность антигена активировать компоненты иммунной системы и специфически взаимодействовать с факторами иммунитета. Взаимодействие с компонентами иммунной системы происходит не со всей молекулой одновременно, а только с ее небольшим участком –«антигенной детерминан-

той», или «эпитопом».

Эпитопы качественно могут отличаться, к каждому могут образовываться свои антитела. Антигены, содержащие одну антигенную детерминанту, называют моновалентными, ряд эпитопов – полива-

лентными. Полимерные антигены содержат в большом количестве идентичные эпитопы (флагеллины, ЛПС).

Специфичность – способность антигена индуцировать иммунный ответ к строго определенному эпитопу. Рецепторы иммунокомпетентных клеток должны быть комплементарны к конкретному антигену. На отдельные антигенные детерминанты одновременно реагирует до 100 разных клонов эффекторных лимфоцитов. Этим обусловливается широкий спектр варьирования аффинности специфических иммуноглобулинов (поликлональные).

Основные типы антигенной специфичности (зависят от специ-

фичности эпитопов).

1.Видовая – характерна для всех особей одного вида (общие эпитопы).

2.Групповая – внутри вида (изоантигены, которые характерны для отдельных групп) (например, группы крови (АВО и др.).

3. Гетероспецифичность – наличие общих антигенных детерминант у организмов различных таксономических групп. Имеютсяперекрестно-реагирующиеантигены у бактерий и тканей макроорганизма.

Антиген Форсмана – типичныйперекрестно-реагирующийантиген, выявлен в эритроцитах кошек, собак, овец, почке морской свинки.

Rh-системаэритроцитов. У человекаRh-антигеныагглютинируют антитела к эритроцитам обезьян Macacus rhesus, т.е. являются перекрестными.

Известны общие антигенные детерминанты эритроцитов человека и палочки чумы, вирусов оспы и гриппа.

Белок А стрептококка и ткани миокарда (клапанный аппарат).Подобная антигенная мимикрия обманывает иммунную систему, защищает от ее воздействия микроорганизмы. Наличие перекрестных антигенов способно блокировать системы, распознающие

чужеродные структуры.

4.Патологическая. При различных патологических изменениях тканей происходят изменения химических соединений, что может изменять нормальную антигенную специфичность. Появляются «ожоговые», «лучевые», «раковые» антигены с измененной видовой специфичностью. Существует понятиеаутоантигенов – веществ организма, к которым могут возникать иммунные реакции ( так называемыеаутоиммунные реакции), направленные против определенных тканей организма. Чаще всего это относится к органам и тканям, в норме не подвергающихся воздействию иммунной системы в связи с наличием барьеров (мозг, хрусталик, паращитовидные железы и др.).

5.Стадиоспецифичность. Имеются антигены, характерные для определенных стадий развития, связанные с морфогенезом. Альфафетопротеин характерен для эмбрионального развития, синтез во взрослом состоянии резко увеличивается при раковых заболеваниях печени.

Иммуногенность – потенциальная способность антигена вызывать по отношению к себе в макроорганизме специфическую защитную реакцию. Степень иммуногенности зависит от молекулярных особенностей антигена (природа, химический состав, молекулярный вес, структура); клиренса антигена в организме (поступление антигена в организм и его выведение); реактивность макроорганизма (генетическая предрасположенность, психоэмоциональный, гормональный фон, интенсивность обменных процессов и пр.).

Классификация антигенов. Неоантигены возникают в организме

врезультате мутаций. После модификации молекулы приобретают черты чужеродности. По природе: биополимеры белковой (протеиды) и небелковой природы (полисахариды, липиды и пр.). По молекулярной структуре: глобулярные (шаровидная форма) и фибриллярные (форма нити). По степени иммуногенности: полноценные и неполноценные. Полноценные а/г обладают выраженной антигенностью и иммуногенностью.Неполноценные антигены, илигаптены, не способны при введении индуцировать в организме иммунный ответ (низкая иммуногенность). Свойство антигенности они не утратили и могут специфически взаимодействовать с уже готовыми факторами иммунитета (антителами, лимфоцитами).

Антигены групп крови человека. Антигены групп крови человека определяются на мембране эритроцитов – «эритроцитарные антигены» системы АВО и Rh (резус-фактор); учитываются при проведении гемотрансфузионной терапии, пересадке органов и тканей, предупреждении и лечении иммуноконфликтных осложнений беременности и т.д. Антигены системы АВО – высокогликозилированные пептиды: 85 % – углеводная, 15 % – полипептидная часть. Пептидный компонент состоит из 15-ти аминокислотных остатков, постоянен для всех групп крови АВО и иммунологически инертен.

Выделяют 3 варианта антигенов: Н, А и В. А/г системы АВО имеют независимое аллельное наследование: 4 группы крови: 0(1),

А (II), В (III) и АВ (IV). Система резус (Rh)– резус-а/г илирезус-

факторы. Обнаруживаются на эритроцитах, т.к. они не растворимы

вбиологических жидкостях. По химической структуре Rh-а/г– термолабильный липопротеид. Выделяют 6 разновидностей этого антигена. В зависимости от наличия или отсутствияRh-а/г,в популяции людей различают две группы: Rh(+) иRh(-)индивидуумы.

Антигены гистосовместимости. На цитоплазматической мем-

бране всех клеток организма находятся антигены гистосовместимости. Большая часть из них относится к системеглавного ком-

плекса гистосовместимости, или МНС.Антигены МНС осуществ-

ляют специфическое распознавание «свой-чужой»и индукцию приобретенного иммунного ответа. Они определяют совместимость органов и тканей при трансплантации в пределах одного вида, гене-

тическую рестрикцию (ограничение) иммунного реагирования и другие эффекты.

СD-антигены. На мембране клеток имеются групповые антигены.СD- антигены используют для выявления отличий в группах клеток. Наиболее распространенные – маркеры иммунокомпетентных клеток: СDЗ, СD4, СD8, СD11а, СD11b,СD19-22.Маркеры иммунокомпетентных клеток:СDЗ экспрессируется на популяцииТ-л,СD4 – субпопуляцииТ-хелперов,СD8 – цитотоксическихТ-л,Т-киллеров,СD11а – на ЦПМ моно- и гранулоцитов,СD11b – на естественных киллерах,СD19-22– маркерыВ-лимфоцитов.

Антигены бактерий. В структуре бактериальной клетки различают: соматические (ЛПС, термостабильный); жгутиковые (эпитопы сократительного белка флагеллина); капсульные антигены (кислые полисахариды (уроновые кислоты).

Антигены вирусов. В структуре вируса различают группы антигенов: ядерные, капсидные, суперкапсидные. Некоторые вирусы имеют особыеV-а/г – гемагглютинин и фермент нейраминидаза. Антигенный состав зависит от строения самой вирусной частицы. Антигены у простых вирусов (РНпротеины и ДНпротеины) хорошо растворяются в воде и обозначаются как S- антигены. У сложных вирусов часть антигенов связана с нуклеокапсидом, а другая – с суперкапсидом.

Лекция 16

ФОРМЫ ИММУННОГО ОТВЕТА

Основные формы иммунного реагирования: антителообразова-

ние, иммунный фагоцитоз, опосредованный клетками киллинг, реакции гиперчувствительности, формирование иммунологической памяти, формирование иммунологической толерантности.

Антитела – это γ-глобулины,вырабатываемые в ответ на введение антигена, способные специфически связываться с ним и участвовать в иммунологических реакциях.

Антитела синтезируются В-лимфоцитами– плазмацитами.

Особенности контакта антитела с антигеном. При контакте с антигеном иммуноглобулин взаимодействует ограниченным участ-

ком – антиген-связывающимцентром, а антиген – антигенной де-

терминантой. Антитела специфичны, т.е. способны связываться строго с определенной антигенной детерминантой. Для антител характерны такие понятия, как аффинность и авидность.

Аффинность – сила специфического взаимодействия антитела с антигеном – зависит от степени комплементарности структуры антигенсвязывающего центра и антигенной детерминанты. Чем выше комплементарность, тем больше образуется межмолекулярных связей, и тем выше устойчивость и продолжительность существования образовавшегося иммунного комплекса.

Авидность – это прочность связывания антитела и антигена. Авидность зависит от аффинности и числа антигенсвязывающе-

го центра. При равной степени аффинности наибольшей авидностью обладают антитела класса М, т.к. они имеют 10 антигенсвязывающих центров.

Молекулярное строение антител. Иммуноглобулины – глико-

протеиды. Молекула Ig состоит из нескольких соединенных вместе полипептидных цепей, стабилизированных сахаридными остатками.Ig различаются по структуре, антигенному составу, по выполняемым функциям. МолекулыIg имеют универсальное строение – 2 пары полипептидных цепей: 2 тяжелых(Н-)и 2 легких(L-).Цепи связаны между собой попарно дисульфидными связями(-S-S-).Варианты структур легких и тяжелых цепей зависят от их первичной аминокислотной последовательности и степени гликозилирования. Легкие цепи бывают2-хтипов: κ и λ (каппа и лямбда). Тяжелых цепей известно 5 типов: α, γ, μ, ε и δ (альфа, гамма, мю, эпсилон и дельта). Типы тяжелых цепей имеют внутреннее подразделение. Отдельные участки цепиIg свернуты в глобулы – домены, соединенные линейными фрагментами. Домены стабилизированы внутренней дисульфидной связью. Таких доменов в составе тяжелой цепиIg –4-5,в легких – 2. Каждый домен состоит примерно из 110ти аминокислотных остатков.

Различают 5 классов, или изотипов Ig: G, М, А, Е, D.

Иммуноглобулины класса G. Составляют основную массу Igсыворотки крови: 70-80 % всех сывороточных Ig; при этом 50% – в тканевой жидкости. Среднее содержание IgGв сыворотке крови здорового человека 12 г/л. IgG –мономер, имеет 2 антигенсвязывающих центра, различают подтипы G1, G2, G3, G4.Синтезируются зрелыми В-л. Участвуют в развитии аллергической реакци I типа.

Легко проходит через плацентарный барьер. Обеспечивает гуморальный иммунитет новорожденного в первые 3-4месяца жизни;

Иммуноглобулины класса М. IgМ – наиболее крупная молекула, составляет около5-10% всех сывороточных Ig. Синтезируется плазмоцитами. Участвует в формировании сывороточного и секреторного гуморального иммунитета. Не проходит через плаценту.IgМ обеспечивает нейтрализацию, опсонизацию и маркирование антигена. Запускаеткомплемент-опосредованныйцитолиз и антителозависимуюклеточно-опосредованнуюцитотоксичность.

Иммуноглобулины класса А. IgА – крупная молекула. Обладают способностью проникать в секреты слизистых (молозиво, слюна, содержимое бронхов и др.). Они играют роль в защите слизистых оболочек дыхательного и пищеварительного трактов от микроорганизмов.

Ig класса Е и D. Ig класса Е или реагины ответственны за аллергические реакции. Играют роль в развитии местного иммунитета. Ig класса D обнаружены в небольшом количестве в сыворотке крови. Не связывают комплемент. Не проходят через плацентарный барьер. Являются рецептором предшественниковВ-л.

Существуют другие антитела: рецепторные иммуноглобулины, нормальные антитела, моноклональные антитела, полные и неполные антитела.

Рецепторные иммуноглобулины. Локализуются на ЦПМ В-

лимфоцитов. Выполняют функции антигенспецифических рецепторов. Имеют те же изотип и специфичность, что и синтезируемые в межклеточную среду антитела. Отличие от обычных антител: имеют М-пептид,с помощью которого фиксируется в ЦПМВ-л.

Нормальные антитела. В сыворотке крови человека всегда определяется базальный уровеньIg – нормальные, или естественные, антитела. Это антитела против эритроцитарных антигенов групп крови (система АВО), бактерий кишечной группы, кокков и некоторых вирусов. Они постоянно образуются в организме без антигенной стимуляции и отражают готовность макроорганизма к иммунному реагированию, свидетельствуют об отдаленном контакте с антигеном.

Моноклональные антитела. В-ли егопотомки-клоныспособны синтезировать антитела с паратопом строго определенной специфичности – этомоноклональные антитела. Получены гибридные клетки путем слияния иммунныхВ-лс миеломной (опухолевой) клеткой. Полученные гибриды обладали свойствами антителопродуцента и «бессмертием» трансформированной раковой клетки – клетки-гибридомы. Гибридома хорошо размножается и в неограниченном количестве вырабатывает антитела. Гибридомные моноклональные антитела применяют при создании диагностических и лечебных иммунобиологических препаратов.

Полные и неполные антитела. Деление основано на способности образовывать в РА или преципитации хорошо различимую глазом макромолекулярную структуру гигантского иммунного комплекса –

полные антитела (IgМ, IgА и IgС). Неполные антителалишены такой способности – непреципитирующие или блокирующие антитела. Причиной может быть экранирование одного из антигенсвязывающих центров Ig, а также недостаточное число или малая доступность антигенных детерминант на молекуле антигена.

Свойства антител. Образование устойчивых иммунных комплексов: могут оказывать прямое или опосредованное воздействие на антигены: нейтрализовать, маркировать антигены, вызывать его деструкцию или элиминацию.

Прямой эффект антител: нейтрализация: связывание и блокирование паратопомIg активного центра токсина, рецептора, лекарства и пр. На этом принципе основан механизм действия антитоксических, противовирусных и других лечебных иммунных сывороток.

Непрямой эффект: активация комплемента по классическому пути и индукциякомплемент-опосредованноголизиса чужеродных клеток, запуск антителозависимойклеточно-опосредованнойцитотоксичности, опосредование гиперчувствительности немедленного типа, или I типа, индукция иммунного фагоцитоза, что способствует элиминации антигена из организма.

Антителообразование зависит от дозы, кратности введения антигена, способа введения антигена.

Различают две фазы первичного иммунного ответа на антиген: индуктивная и продуктивная. Индуктивная – от момента введения антигена до появления антителообразующих клеток(12-20ч); продуктивная – начинается к концу1-хсуток после введения антигена и характеризуется появлением антител в сыворотке крови. Количество антител постепенно увеличивается (к4-мудню), достигая максимума на7-10-йдень, уменьшается к концу1-гомесяца.

Вторичный иммунный ответ развивается при повторном введении антигена. Индуктивная фаза намного короче – антитела вырабатываются быстрее и интенсивнее.

Иммунологическая память. В основе иммунологической памяти лежит феномен вторичного иммунного ответа. Иммунологическая память имеет высокую специфичность к конкретному антителу. Она распространяется на гуморальное и клеточное звено иммунитета, обусловлена В- иТ-ли сохраняется годами. Существует 2 механизма формирования иммунологической памяти:

длительное сохранение антигена в организме (персистирующие возбудители инфекций) поддерживает в напряжении иммунную систему;

наличие клеток иммунологической памяти – малые покоящиеся клетки, дифференцирующие из Т- иВ-лимфоцитов.

Положительные стороны иммунологической памяти: при вакцинации населения создается напряженный иммунитет, который поддерживается длительное время.

Отрицательные стороны иммунологической памяти: криз отторжения – повторная попытка трансплантировать уже однажды отторгнутую ткань вызывает быструю и бурную реакцию.

Иммунологическая толерантность – явление, противоположное иммунному ответу и иммунологической памяти. Проявляется отсутствием специфического продуктивного иммунного ответа организма на антиген из-за неспособности его распознавания. Иммунологическую толерантность вызывают антигены–толерогены. Характерна специфичность – она направлена к строго определенным антигенам. Степень проявления иммунологической толерантности зависит от возраста и состояния иммунореактивности организма. Причины развития иммунологической толерантности:

Элиминация из организмаантиген-специфическихклонов лимфоцитов. Элиминации подвергаются клоны аутореактивных Т- иВ-лимфоцитовна ранних стадиях онтогенеза. Активация антигенспецифического рецептора незрелого лимфоцита индуцирует в нем апоптоз.

Блокада биологической активности иммунокомпетентных клеток: цитокины, воздействуя на рецепторы, способны вызвать ряд «негативных» эффектов – пролиферацию Т- иВ-л,активное торможениеβ-трансформирующегофактора роста.

Быстрая нейтрализация антигена антителами.

Исторически иммунологическую толерантностьрассматривают как защиту против аутоиммунных заболеваний. При нарушении толерантности к собственным антигенам могут развиваться аутоиммунные реакции или аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка и другие.

Основные механизмы отмены толерантности и развития аутоиммунных реакций:

1.Изменения химической структуры аутоантигенов (например, изменение нормальной структуры антигенов клеточных мембран при вирусных инфекциях, появление ожоговых антигенов).

2.Отмена толерантности на перекрестно-реагирующиеантигены микроорганизмов и эпитопы аутоантигена.

3.Появление новых антигенных детерминант в результате связывания чужеродных антигенных детерминант с клетками хозяина.

4.Нарушение гисто-гематическихбарьеров.

5.Действие суперантигенов.

6.Нарушения регуляции иммунной системы (уменьшение количества или функциональная недостаточность супрессирующих лимфоцитов, экспрессия молекул МНС II класса на клетках, в норме их не экспрессирующих – тиреоциты при аутоиммунном тиреоидите).

Феномен иммунологической толерантности используется при пересадке органов и тканей, подавлении аутоиммунных реакций, лечении аллергии и других патологий, связанных с агрессивным поведением иммунной системы.

Роль антител в формировании иммунитета. Антитела имеют важное значение в формировании приобретенного постинфекцион-

ного и поствакцинального иммунитета.

1.Связываясь с токсинами, антитела нейтрализуют их, обеспе-

чивая антитоксический иммунитет.

2.Блокируя рецепторы вирусов, антитела препятствуют адсорбции вирусов на клетках, участвуют в противовирусном иммунитете.

3.Комплекс «антиген-антитело»запускает классический путь активации комплемента с его эффекторными функциями (лизис бактерий, опсонизация, воспаление, стимуляция макрофагов).

4.Антитела принимают участие в опсонизации бактерий, способствуя более эффективному фагоцитозу.

5.Антитела способствуют выведению из организма (с мочой, желчью) растворимых антигенов в виде циркулирующих иммунных комплексов.

IgG принадлежит наибольшая роль в антитоксическом иммунитете, IgM – в антимикробном иммунитете (фагоцитоз корпускулярных антигенов), особенно в отношении грам(-)бактерий,IgA – в противовирусном иммунитете (нейтрализация вирусов), IgA – в местном иммунитете слизистых оболочек, IgE – в реакциях гиперчувствительности немедленного типа.

Лекция 17