Химиотерапевтические препараты. антибиотики

Противомикробные средства подразделяют на две группы:

не обладающие избирательностью действия: губительны в отношении большинства микробов (антисептики, дезинфектанты), но токсичны для человека;

обладающие избирательностью действия – химиотерапевтические препараты.

Химиотерапия – это лечение инфекционных и опухолевых заболеваний химическими препаратами, не являющимися продуктами реакции организма и возбудителя.

Препараты, используемые для химиотерапии, называются химиотерапевтическими.

Требования к химиотерапевтическим препаратам

Этиотропность.

Хорошая растворимость в воде.

Достаточная стабильность во внутренней среде организма.

Не должны иметь кумулятивного эффекта (способности накапливаться в макроорганизме).

Должны быть безвредны.

Классификация химиотерапевтических средств по направлен-

ности действия делятся на:

противопротозойные: метронидазол (флагил, трихопол), орнидазол (тиберал);

противовирусные: амантадин, римантадин (ремантадин), ацикловир (зовиракс) и другие;

противогрибковые: полиены (амфотерицин В (фунгилин), нистатин (микостатин); азолы (клотримазол (кандид), бифоназол) и др.;

антибактериальные.

Классификация химиотерапевтических средств по способности накапливаться в тех или иных тканях выделяют:

цитостатики (накопление в опухолевых клетках и подавление их роста);

уросептики (накопление в моче и подавление развития возбудителей инфекций почек и мочевыводящих путей) и др.

Классификация химиотерапевтических средств по химическому строению выделяют:

1.Производные мышьяка, сурьмы и висмута. В настоящее время они не используются. Применялись для лечения паразитарных инфекций (сонная болезнь) и сифилиса.

2.Сульфаниламиды – производные сульфаниловой кислоты. Они были открыты и используются с 30-хгг. XX в., до сих пор многие из них достаточно эффективны: сульфаметоксазол, альбуцид и

др. Механизм действия: они являются структурными аналогами парааминобензойной кислоты и нарушают синтез фолиевой кислоты,

ачерез него – синтез ДНК.

3.Диаминопиримидины – препараты антиметаболиты. Они подменяют пиримидиновые основания, спектр их действия шире, чем у сульфаниламидов (триметоприм, пириметамин – антипротозойные препараты).

4.Нитрофурановые препараты – это производные пятичленного гетероциклического соединения – фурана: фурациллин, фурагин, фуразолидон и др. Механизм действия: одновременная блокада нескольких ферментных систем микроорганизмов.

5.Хинолоны – это группа химиотерапевтических веществ, полученных на основе: собственно хинолонов: неграм, невиграмон; производных хинолонов: 4-аминохинолон,8-аминохинолон(нитроксолин –5-НОК);фторхинолонов: офлоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин (максаквин). Механизм действия хинолонов: нарушение на различных этапах (репликации, дупликации, транскрипции, репарации) синтеза ДНК микробной клетки. Не оказывают влияния на анаэробы, а налидиксовая кислота (неграм) активна только в отношенииграм(-)м/о.

6.Азолы – это группа различных производных имидазола: клотримазол, миконазол (монистат), кетоконазол (низорал) и др. – обладают антимикотической активностью. Механизмы действия: ингибирование биосинтеза стеролов ведет к повреждению наружной клеточной мембраны грибов и повышению ее проницаемости, ингибирование синтеза триглицеридов, фосфолипидов, увеличение активности окисления и уменьшение активности ферментов, тормозящих образование свободных радикалов, что способствует к внут-

риклеточному накоплению Н2О2 и повреждению клеточных органелл.

7.Антибиотики – это группа соединений природного происхождения (или их полусинтетических и синтетических аналогов), обладающих антимикробным или противоопухолевым действием.

Антибиотики – это химиотерапевтические препараты (от греч. anti – против, bios – жизнь) из химических соединений биологического происхождения (природные), а также их полусинтетические производные и синтетические аналоги с бактерицидным или бактериостатическим действием.

История создания антибиотиков

В основу разработки антибиотиков положены возможности микробного антагонизма.

Л. Пастер: гнилостные бактерии подавляют рост сибиреязвенных бактерий при совместном выращивании на плотных средах.

И.И. Мечников: молочнокислые бактерии подавляют рост гнилостных бактерий.

В 1940 г. Э. Чейн и Г. Флори получили очищенный препарат пенициллина, пригодный для клинических целей.

Источники получения антибиотиков: плесневые грибы (пени-

циллин, полусинтетические производные: метициллин, оксациллин; ампициллин, цефалоспорины); актиномицеты (стрептомицин, тетрациклин, канамицин, рифампицин и др.); бактерии (грамицидин, полимиксины); высшие растения – фитонциды лука, чеснока; ткани животных – лизоцим, интерферон.

Способы получения антибиотиков: биологический синтез (про-

изводство природных антибиотиков); биосинтез с последующими химическими модификациями; химический синтез (получение синтетических аналогов).

Классификация антибиотиков основана на следующих принци-

пах:

источник получения; химическое строение;

механизм и спектр антимикробного действия; способ получения.

По химической структуре антибиотики сгруппированы в се-

мейства: бета-лактамы(пенициллин, цефалоспорины, монобактамы); гликопептиды; аминогликозиды; тетрациклины; макролиды (и азалиды); линкозамиды; левомицитин; рифамицины; полипептиды; разные антибиотики (фузидиевая кислота, фузафунжин и др.).

Механизмы антимикробного действия

нарушение синтеза клеточной стенки бактерий (пенициллин, цефалоспорины);

блокирование или снижение скорости синтеза белка в клетке (стрептомицин, тетрациклин, левомицитин);

угнетение синтеза нуклеиновых кислот в бактериальных клетках (рифампицин).

Осложнения при антибиотикотерапии: аллергические реакции;

кандидозы кожи, слизистых оболочек, внутренних органов; дисбак-

териозы (нарушение нормального состава микрофлоры); органотоксичность; гиповитаминоз.

Биологическая активность антибиотиков. Биологическая ак-

тивность антибиотиков измеряется в международных единицах действия (ЕД). Единица активности антибиотика – наименьшее количество препарата, которое оказывает антимикробное действие на чувствительные к нему тест-бактерии(для пенициллина – золотистый стафилококк, стрептомицина – кишечная палочка).

Чувствительность микроорганизмов к АБП. Критерием чувст-

вительности микроорганизмов к антибиотикам является минимальная концентрация антибиотика, ингибирующая рост возбудителя заболевания (МИК). Для определения лекарственной чувствительности (ЛЧ) используется только чистая культура возбудителя, полученная до антибактериальной терапии.

Лекарственная устойчивость бактерий. Антибиотикорези-

стентность – это устойчивость микробов к антимикробным химиопрепаратам. В настоящее время лекарственная устойчивость микроорганизмов – не только чисто микробиологическая, но и огромная государственная проблема. Показатели заболеваемости, смертности

ит.д. во многом зависят от уровня лекарственной чувствительности. Различают естественную, или природную, и прибретенную лекарственную устойчивость микроорганизмов.

Естественная лекарственная устойчивость. Существуют роды

исемейства м/о, природно-устойчивыек отдельным АБП: в их геноме есть гены, контролирующие этот признак. Сущестуют спонтанные мутации, приводящие к лекарственной устойчивости.

Приобретенная лекарственная устойчивость. Плазмидная ус-

тойчивость приобретается м/о в процессе генетического обмена. Высокая частота передачи R-плазмидобеспечивает широкое и быстрое распространение устойчивых бактерий в популяции. Селективное давление АБП – отбор и закрепление их в биоценозах. Плазмидная устойчивость может быть множественной и при этом достигать достаточно высокого уровня.

Биохимическая основа резистентности. Энзиматическая инак-

тивация АБП: ферменты бактерий разрушают активную часть антибиотиков. (β-лактамаза→ устойчивость кβ-лактамнымантибиотикам за счет прямого расщепленияβ-лактамногокольца). Другие ферменты способны модифицировать активную часть молекулы АБП (энзиматическая инактивация аминогликозидов и левомицети-

на). Изменение проницаемости клеточной стенки для АБП или подавление его транспорта в бактериальные клетки (устойчивость к тетрациклину). Изменение структуры компонентов микроорганизмов – изменение структуры бактериальных рибосом повышает устойчивость бактерий к аминогликозидам и макролидам, а изменение структуры РНК-синтетаз– к рифампицину.

Методы определения лекарственной чувствительности. Метод диффузии в агар (метод дисков). Метод серийных разведений в жидкой питательной среде. Метод дисков позволяет оценить, чувствителен или устойчив микроорганизм к препарату. Взвесь изучаемой культуры засевают газоном. Засеянные чашки подсушивают при комнатной температуре. Затем на поверхность засеянного агара пинцетом накладывают бумажные диски, пропитанные растворами различных антибиотиков. Метод серийных разведений в жидкой питательной среде. Этот метод является точным количественным методом, его применяют в научной работе.

Принципы рациональной антимикробной химиотерапии

Микробиологический принцип – выделение и идентификация возбудителя, изучение антибиотикограммы.

Фармакологический принцип – определение оптимальных доз и методов введения на основе знаний фармакокинетики и фармодинамики препарата.

Клинический принцип: выбор наиболее активного и наименее токсичного препарата; своевременное начало лечения и полный курс антибиотикотерапии; комбинированное лечение.

Эпидемиологический принцип – знание о состоянии резистентности микробных штаммов, циркулирующих в данном отделении, стационаре, регионе.

Фармацевтический принцип – соблюдение правил хранения и сроков годности препарата; создание новых химиотерапевтических средств, отличающихся механизмом антимикробного действия и мишенями; постоянная ротация (замена) используемых в данном лечебном учреждении или на определенной территории химиопрепаратов (антибиотиков).

Лекция 12

УЧЕНИЕ ОБ ИНФЕКЦИИ

Инфекция, или инфекционный процесс, – это совокупность фи-

зиологических и патологических восстановительно-приспособи-тельных реакций, возникающих в восприимчивом макроорганизме в результате его взаимодействия с микроорганизмом и направленных на поддержание гомеостаза.

Основные формы симбиоза: мутуализм, комменсализм, паразитизм.

Мутуализм – взаимовыгодные отношения (пример – нормальная микрофлора).

Комменсализм – выгоду извлекает один партнер (микроб), не причиняя особого вреда другому. Необходимо отметить, что при любом типе взаимоотношений микроорганизм может проявить свои патогенные свойства (пример –условно-патогенныемикробы – комменсалы в иммунодефицитном хозяине).

Паразитизм – крайняя форма антагонистического симбиоза, когда микроорганизм питается за счет хозяина, т.е. извлекает выгоду, нанося при этом вред хозяину.

Инфекционный процесс. В основе инфекционного процесса лежит феномен паразитизма. Выделяют три категории паразитов: облигатные, факультативные, случайные. Сходный процесс, вызванный простейшими, гельминтами и насекомыми называетсяинвази-

ей.

Облигатные паразиты. Облигатные паразиты во всех стадиях популяционного цикла связаны с организмом хозяина (хламидии, риккетсии, вирусы).

Факультативные паразиты в процессе циркуляции помимо организма хозяина используют внешнюю среду. Преобладает паразитическая фаза существования.

Случайные паразиты используют внешнюю среду для их автономного обитания. Сапрофитная фаза существования для них основная и обязательная, а паразитическая – эпизодическая.

Патогенные микроорганизмы. В естественных условиях патогенные микроорганизмы должны проникать в макроорганизм через определенные входные ворота инфекции – ткани и органы. Пути и способы выделения микробов из организма, определяющие механизм передачи и распространения микробов в макроорганизм, специфичны.

Факторы инфекционного процесса

Существует три группы фак-

торов:

количественные и качественные характеристики возбудителя инфекционного процесса;

состояние макроорганизма, степень его восприимчивости к м/о;

действие физических, химических и биологических факторов окружающей среды.

Стадии инфекционного процесса:

Первая стадия – проникновение микробов в макроорганизм – внедрение и адаптация микробов в месте входных ворот инфекции

– заражение (инфицирование), адгезия.

Вторая стадия – колонизациякожных покровов и слизистых оболочек, в месте входных ворот начинается интенсивное размножение микроорганизмов, высвобождаются продукты метаболизма м/о, их ферментов и токсинов, которые оказывают местное или отдаленное повреждающее воздействие на ткани и органы.

Третья стадия – диссеминация– распространение м/о за пре-

делы первичного очага внедрения и колонизация лимфогенным, бронхогенным, гематогенным или периневральным путем, происходит генерализация инфекционного процесса.

Четвертая стадия – мобилизация защитных факторов мак-

роорганизма – неспецифических, далее специфических факторов защиты – нейтрализация м/о, токсинов, восстановление нарушенного гомеостаза.

Пятая стадия – окончание. Возможные исходы инфекционно-

го процесса: полное выздоровление и формирование иммунитета; бактерионосительство; летальный исход; носительство в носоглотке.

Инфекционный процесс составляет основу инфекционной болезни. Инфекционная болезнь – это инфекционное состояние макроорганизма, определяемое лабораторно и/или клинически, обусловленное действием м/о и их токсинов. Инфекционная болезнь сопровождается различными степенями нарушения гомеостаза. Клинически выраженная инфекционная болезнь – это крайняя степень проявления инфекционного процесса. Инфекционный процесс не всегда заканчивается развитием болезни.

Особенности инфекционной болезни

Нозологическая специфичность.

Контагиозность – быстрота распространения микроорганизмов среди восприимчивой популяции с помощью цепной реакции или веерообразной передачи.

Цикличность течения – сменяющиеся периоды в зависимости от патогенеза заболевания.

Формирование иммунитета – характерная черта инфекционного процесса.

Характерная черта патогенеза инфекционных болезней – развитие вторичного иммунодефицита способствует переходу инфекционного процесса в хроническую форму.

Применение специфических микробиологических и иммунологических методов диагностики для постановки диагноза.

Для лечения и профилактики инфекционных болезней применяют специфические препараты: вакцины, сыворотки и иммуноглобулины, бактериофаги, иммуномодуляторы.

Патогенность микроорганизмов. По степени патогенности все микроорганизмы делятся на три группы:

патогенные; сапрофиты; условно-патогенные.

Свойства патогенных микроорганизмов

Патогенность– это потенциальная способность микробов вызывать инфекционный процесс. Это видовой, генетически заложенный признак, передающийся по наследству.

Нозологическая специфичность– каждый вид патогенных микробов способен вызывать только для него характерный инфекционный процесс.

Нозологическая органотропность– это поражение клеток,

тканей и органов, наиболее подходящих по своим биохимическим свойствам для жизнедеятельности данных микробов. Патогенные микроорганизмы должны проникать в макроорганизм в определенной критической или инфицирующей дозе. Инфицирующая доза является величиной условной. Для каждого вида микробов характерна своя инфицирующая доза.

Вирулентность. Помимо критической или инфицирующей дозы имеет большое значение скорость репродукции микробов – увеличение численности бактериальной популяции. Патогенность подвержена фенотипическим изменениям, поэтому введено понятие

вирулентность. Вирулентность – степень патогенности – индиви-

дуальное свойство конкретного штамма микроорганизма. Штаммы микроорганизмов могут быть высоковирулентными; умеренновирулентными; слабовирулентными; авирулентными. Вирулентность связана с токсигенностью (способностью образования токсинов);инвазивностью (способностью проникать в ткани хозяина, размножаться и распространяться). Токсигенность и инвазивность имеют самостоятельный генетический контроль, часто находятся в обратной зависимости (возбудитель с высокой токсигенностью может обладать низкой инвазивностью и наоборот).

Факторы патогенности: адгезины (пили, белки наружной мембраны, ЛПС, тейхоевые кислоты, гемагглютинины вирусов); ферменты патогенности (гиалуронидаза, коллагеназа, лецитиназа, нейраминидаза, коагулаза, протеаза); подавляющие фагоцитоз вещества; микробные токсины (экзотоксины и эндотоксины); в определенных условиях капсула, жгутики.

Токсины. Экзотоксины и эндотоксины. Свойства экзотоксинов:

обычно белковой природы; могут проявлять ферментативную активность;

высоко токсичны, термически не стойки; проявляют антиметаболитные свойства;

высоко иммуногенны и вызывают образование антитокси-

нов.

Механизм действия экзотоксинов. По механизму действия и точке приложения экзотоксины:

цитотоксины (энтеротоксины и дерматонекротоксины); мембранотоксины (гемолизины, лейкоцидины); функциональные блокаторы (холероген); эксфолианты и эритрогенины.

Эндотоксины. Эндотоксины характерны дляГрам(-)бактерий, химически – соединения клеточной стенки – ЛПС. Токсичность определяется липидом А, относительно термостойким. Иммуногенные и токсические свойства выражены более слабо, чем у экзотоксинов.

Инфицирующая доза. В лабораторных условиях о вирулентности микробов и силе действия их токсинов судят по величинелетальной (LD) иинфицирующей (ID) доз, которые выражают в условно принятых единицах.

Летальная доза (LD) доза – это наименьшее количество живых микроорганизма или токсина, вызывающее в определенный срок гибель конкретного количества (%) животных, взятых в опыт.

Инфицирующая доза (ID) доза – это минимальное количество живых микробов, способное вызвать инфекционное заболевание у определенного количества (%) животных, взятых в опыт.

Смертельная доза Dcl (dosis certa letalis) – наименьшее количе-

ство живого м/о или токсина, вызывающее в течение определенного времени гибель 100 % экспериментальных животных, взятых в опыт.

Dlm (dosis letalis minima) – наименьшее количество живых микроорганизмов или токсина, вызывающее в течение определенного времени гибель 95 % экспериментальных животных, взятых в опыт.

ID100 – минимальное количество живых микробов, вызывающее развитие инфекционного заболевания у 100 % зараженных экспериментальных животных, взятых в опыт. Чаще всего используют

LD50 и ID50.

Формы инфекционного процесса различают по

происхождению: экзогенная, эндогенная;локализации: очаговая, генерализованная;

длительности взаимодействия микроорганизма с макроорга-

низмом: I тип – непродолжительное пребывание микроорганизмов в макроорганизме (острая продуктивная инфекция – до 3 мес.; затяжная–3-6мес.); II тип – длительное пребывание микроорганизма в макроорганизме, или персистенция.

Персистенция в форме:

бактерионосительства – микроорганизмы короткий или длительный промежуток времени сохраняются в макроорганизме, не вызывая клинических проявлений, и выделяются в окружающую среду (брюшной тиф, сальмонеллез, дифтерия);

латентной инфекции – микроорганизмы длительно находятся в макрорганизме, но не выделяются в окружающую среду (бруцеллез, сифилис, герпетическая инфекция);

хронической инфекции. Длится свыше 6 месяцев, могут протекать в виде непрерывной или рецидивирующей формы, характеризующейся сменой периодов ремиссий и обострений.

микроорганизмы выделяются в окружающую среду в течение многих месяцев, лет (туберкулез, лепра, сифилис).

Лекция 13