Ложный женский гермафродитизм

Определение

Лица с ложным женским гермафродитизмом имеют генетически детерминированный жен­ский пол (TDF отсутствует), яичники и раз­витые по женскому типу внутренние половые органы, а также вирилизированные наружные половые органы.

Ложный женский гермафродитизм характери­зуется разнообразием клинических проявлений: от женского фенотипа и легкой вирилизации по­ловых органов, множества вариантов амбивален­тных половых органов до внешне нормально развитых мужских гениталий с «пустой» мошон­кой.

Поскольку развитие внутренних и наружных половых органов при отсутствии функциониру­ющих яичек всегда происходит по женскому типу, то вирилизация плода женского пола может про­изойти лишь при условии экстрагонадного про­исхождения андрогенов. Источником андрогенов может быть сам плод (АГС) или мать (прием пре­паратов, опухоли, лютеома беременности). Ме­ханизм развития ложного женского гермафроди­тизма показан на рис. 7-21.

Адреногенитольный синдром

Наиболее частой причиной ложного женского гермафродитизма является недостаточность фер­мента CYP21 (21-гидроксилаза).Этот фермент ло-

Рис. 7-21. Механизм развития ложного женского гермафродитизма (поражен­ная область при тех или иных наруше­ниях окрашена в красный цвет или зату­шевана).

кализуется в корковом веществе надпочечников и катализирует превращение 17в-гидроксипрогесте-рона в кортизол и прогестерона в альдостерон. Накопление субстрата (17в-гидроксипрогестерон), обусловленное недостаточностью фермента, при­водит к повышенному образованию андростенди-она и тестостерона, которое влечет за собой вири­лизацию наружных половых органов. Клиническая картина в зависимости от степени недостаточнос­ти 21-гидроксилазы включает симптомы, харак­терные для избытка андрогенов и недостаточнос­ти кортизола, реже — альдостерона.

Степень вирилизации оценивают по класси­фикации Прадера (рис. 7-22).

Недостаточность фермента CYP11B1 (11в-гид-роксилаза) приводит к нарушению превращения 11-дезоксикортизола в кортизол и 11 -дезоксикорти-костерона в кортикостерон. При этом нарушении также отмечается избыточная продукция андроге­нов, приводящая к внутриутробной вирилизации плода женского пола (рис. 7-23).

Недостаточность плацентарной ароматазы

Плацентарная ароматаза CYP19 катализирует превращение андростендиона и 16в-гидроксиандро-стендиона в эстрогены, предохраняя таким образом плод от вирилизирующего влияния плацентарных андрогенов. При недостаточности ароматазы не толь­ко нарушается синтез эстрогенов, но и происходит накопление андростендиона и тестостерона, кото­рое вызывает внутриутробную вирилизацию плода женского пола (Dittmann, 1989; Shozu et al, 1991).

У девочек при рождении отмечаются выражен­ная в той или иной степени вирилизация наруж­ных половых органов и нормально развитые по женскому типу внутренние половые органы. Для пубертатного периода характерны гипергонадотроп-ный гипогонадизм, гиперандрогенемия и полики-стозные яички. Созревание костной ткани (но не рост) замедлено, и нарушена минерализация кос­тей. Эти проявления можно устранить замести­тельной терапией эстрогенами.

Рис. 7-22.Классификация фенотипов при ложном женском гермафродитиз­ме (Prader, 1978).

Рис. 7-23.Пациентка с генетически детерминированным женс­ким полом (кариотип 46,ХХ) с ложным женским гермафродитиз­мом при АГС.

Трансплацентарная вирилизация Экзогенные материнские андрогены

Назначение беременным производных тесто­стерона и гестагенов (в том числе производных 19-нортестостерона) может вызвать внутриутроб­ную вирилизацию плода женского пола (Grum-bach et al., 1959). Степень вирилизации зависит от вида стероидного препарата и его дозы и осо­бенно от сроков приема препаратов. Если он при­ходится на период после 12-й недели после зача-

тия, то сращение губно-мошоночных складок уже не произойдет, а разовьется только гипертрофия клитора.

Эндогенные материнские андрогены

Источником андрогенов, поступающих от ма­тери и вызывающих внутриутробную вирили­зацию плода женского пола, могут быть также вирилизирующие опухоли надпочечников или яичников (Murset et al., 1970). Образование ан­дрогенов, вызывающих вирилизацию плода, мо­жет быть также обусловлено АГС у матери, лю-теомой беременности и лютеиновыми кистами яичников (Malinak u. Miller, 1965). Как и при недостаточности плацентарной ароматазы, ди­агностическое значение имеет вирилизация ма­тери во время беременности.

Необходимость в специальном лечении обыч­но отсутствует, так как после рождения вирили­зация не прогрессирует, а в пубертатном перио­де появляются женские вторичные половые признаки. К хирургической коррекции половых органов прибегают лишь в тех случаях, когда мас­кулинизация их сильно выражена. Если она зак­лючается только в гипертрофии клитора, то по мере роста ребенка размеры клитора могут по­степенно уменьшиться (собственное наблюде­ние). Поэтому при гипертрофии клитора хирур­гическая коррекция оправдана у тех пациенток, у которых клитор по размерам напоминает по­ловой член.

Истинный гермафродитизм

Определение

Истинный гермафродитизм характеризуется наличием у пациентов одновременно яични­ков и яичек.

Чаще у пациентов на одной стороне имеется половая железа смешанного строения (овотестис), а на другой — яичник или яичко (реже). Однако возможны и другие комбинации, например яич­ник на одной стороне и яичко на другой или овотестис с обеих сторон.

Этиология и патогенез

Причинами истинного гермафродитизма мо­гут быть (рис. 7-24): « мозаицизм по половым хромосомам; • транслокации Y-хромосомы или ее фрагмен­тов на аутосомы или Х-хромосомы;

• химеризм.

Лица с истинным гермафродитизмом обычно имеют кариотип 46,XX, реже — 46,XY или моза­ицизм по половым хромосомам. Считают, что при «скрытом» мозаицизме происходит транслокация генов Y-хромосомы (ген SRY) на аутосомы или половые хромосомы. Кроме того, при двойном оплодотворении или слиянии двух нормальных оплодотворенных яйцеклеток возникает химеризм 46,XX/46,XY (Erhardt, 1979).

Клиническая картина

Клиническая картина характеризуется значи­тельным разнообразием. Половые органы обыч­но развиты по промежуточному типу (амбива­лентные), однако могут быть развиты также пре­имущественно по женскому или мужскому типу. Частыми симптомами являются гипоспадия, не­полное сращение губно-мошоночных складок, крипторхизм и паховые грыжи, в которых обна­руживают гонады или производные мюллеровых

Рис.7-24. Механизм возникновения ис­тинного гермафродитизма,

протоков. Развитие внутренних половых орга­нов соответствует ипсилатеральной гонаде: на стороне расположения яичка происходит стиму­ляция вольфова протока и подавление мюлле-рова, а на стороне расположения яичника раз­виваются производные мюллерова протока, в то время как вольфов проток подвергается обрат­ному развитию. Поскольку тестикулярная часть овотестиса обычно бывает дисгенетичной, на его стороне внутренние половые органы развива­ются по женскому типу. В пубертатном перио­де происходит частичная вирилизация и разви­вается гинекомастия, часто появляются менст­руации.

Диагностика

Развитие половых органов по промежуточно­му типу и пальпируемый овотестис позволяют поставить предварительный диагноз истинного гермафродитизма. Диагностическое значение имеют кариотип 46,XX/46,XY, стимуляционная проба с помощью ХГ и менопаузального гормо­на, подтверждающая наличие как тестикулярной, так и овариальной ткани, а также гистологичес­кое исследование половых желез, при котором обнаруживают оба вида ткани.

Лечение

Выбор пола определяется анатомическими со­отношениями и возможностью хирургической коррекции. У детей, которых воспитывают как девочек, следует по возможности раньше уда­лить тестикулярную ткань из-за высокого риска ее злокачественного перерождения и профилак­тики вирилизации. У них возможно нормальное течение пубертатного периода, так как функция яичника может оказаться для этого достаточной (Nihoul-Fekete et al., 1984). У детей, которых вос­питывают как мальчиков, следует удалить про­изводные мюллеровых протоков и овариальную ткань. Поскольку тестикулярная часть овотес­тиса часто дисгенетична, то ее также следует уда­лить. Яички, расположенные в мошонке, сохра­няют, но при этом регулярно следят за их состоянием. В отдельных случаях при необхо­димости проводят заместительную гормональную терапию и/или выполняют корригирующую опе­рацию.

7.4. Тактика лечения при гермафродитизме Определение пола

Быстрый и обоснованный выбор пола крайне важен для дальнейшего развития ребенка с ам­бивалентными гениталиями. Этот выбор основы­вается на оценке того, при каком поле следует рассчитывать на нормальную функцию половых органов. Давая такую оценку, учитывают анато­мические соотношения и особенно размеры по­лового члена и возможность его роста. Следует учитывать также возможности хирургической коррекции и уровень культуры семьи ребенка. Поэтому решение о поле ребенка принимается совместно несколькими специалистами — гине­кологом, урологом, детским хирургом, психоло­гом, генетиком.

Хирургическое лечение

Относительно хирургического лечения на се­годняшний день существуют различные мненияи даются разные рекомендации. Так, одни специа­листы считают необходимой по возможности ран­нюю «полную коррекцию» как наружных, так и внутренних половых органов (пластика вульвы, влагалища, редукция клитора), другие, в частно­сти члены «рабочей группы против насилия в педиатрии и гинекологии», выступают за отказ от пола как признака, характеризующего лич­ность, и любого оперативного вмешательства у детей, так как дети еще не способны выразить свое отношение к этому вопросу.

К сожалению, как правило, невозможно знать, смогут ли маленькие дети и их родители ориен­тироваться в нашем двуполом обществе, если половая принадлежность ребенка однозначно не определена. По-прежнему все, что касается сек­суальности, в значительной степени табуизиро­вано. Поэтому родители, которым необходимо принять эту необычность своего ребенка и об­щаться с ним, ничего не скрывая, оказываются перед большой проблемой. Ребенок, принадле­жащий к «третьему полу» (или не имеющий пола), в реальной жизни не только будет подвержен ча­стым конфликтам с обществом, но может ока­заться не принятым своими родителями и тем самым недостаточно защищенным.

Мы понимаем и одобряем тех, кто ратует за толерантность в обществе, за то, чтобы в нем с уважением, с христианской терпимостью отно-

сились к человеку независимо от происхождения, цвета кожи, расовой и половой принадлежности. К сожалению, мы не видим такой терпимости ни в нашем обществе, ни в другом социокультурном окружении. Достаточно у ребенка небольшого отклонения от нормы (малый рост, ожирение, плохая успеваемость, высокая одаренность, те­лесный дефект), чтобы его выделили в школь­ном коллективе и в группах досуга. Особенно травмируются дети с неопределенной половой принадлежностью в пубертатном периоде. Поэто­му ничего не предпринимая, врач не снимает с себя ответственность за судьбу таких детей.

Необходимо после тщательного обследования и установления диагноза провести беседу с роди­телями ребенка и вместе с психологом, имею­щим достаточный опыт в этой области, разрабо­тать индивидуальный план лечения.

Мы считаем, что наружные половые органы, если это необходимо, нужно реконструировать в течение первого, но не позднее второго года жиз­ни таким образом, чтобы они полностью соответ­ствовали женским (пластика преддверия влагали­ща). Это важно для того, чтобы как сам ребенок, так и его сверстники не усомнились в его принад­лежности к женскому полу. Редукционную плас­тику клитора, при которой удаляют лишь его «ствол», сохраняя сосудисто-нервные пучки, в этом возрасте предпринимают лишь в том случае, если размеры клитора слишком велики и он напоми­нает половой член. Поскольку отдаленные резуль­таты таких операций еще не изучены, отношение к ним должно быть сдержанным. Ранее практико­вавшаяся клиторэктомия в настоящее время не применяется. Вагинопластику или операцию по созданию нового влагалища у детей не выполня­ют, чтобы избежать травмирующих переживаний и болезненного послеоперационного долечивания (например, бужирования). Исходя из сказанного, объем хирургической коррекции наружных поло­вых органов у детей должен быть минимальным.

В период полового созревания у пациентки может сформироваться осознанное желание на­чать половую жизнь. К этому желанию следует отнестись с уважением, оно также должно по­служить обоснованием к хирургической коррек­ции. Пациентке не следует жить с постоянным половым партнером, хотя при ее неуверенности в себе, которую порождает ее необычность, по­иск полового партнера затруднителен, с другой стороны, это освобождает ее от обязательств. С наступлением пубертатного периода ткани поло­вых органов под влиянием эстрогенов становят-

ся более податливыми и эластичными. Пациент­ки уже могут самостоятельно принимать реше­ния, касающиеся изменения своего тела и вы­полнения хирургической коррекции. Лишь к этому времени должны выполняться большие по объему реконструктивные вмешательства с уче­том пожелания пациенток, а не только их роди­телей.

У лиц с генетически детерминированным муж­ским полом (наличие Y-хромосомы), которые воспитываются как девочки, необходимо раннее удаление гонад (до начала пубертатного перио­да). Остаточная функция гонад таит в себе риск гетеросексуального (мужского) развития в пубер­татном периоде. Единственным исключением являются случаи полной резистентности к анд-рогенам, при которой гонады следует сохранять и после пубертатного периода, чтобы способство­вать спонтанной феминизации. В связи с риском злокачественного перерождения дисгенетичные гонады, клетки которых содержат Y-хромосому, подлежат удалению также у пациентов, которые воспитываются как мальчики. Лишь при усло­вии, что яички находятся в мошонке, отчетливо пальпируются и имеется возможность наблюдать пациентов, яички оставляют, так как при доста­точной остаточной функции они могут обеспе­чить спонтанное половое созревание мальчиков.

Гормональная терапия

Заместительную терапию половыми гормона­ми у детей с гипогонадизмом начинают к началу пубертатного периода: у девочек в 12 лет, у маль­чиков в 13 лет. Цель гормональной терапии — обеспечить половое развитие, близкое к нормаль­ному.

Девочкам вначале назначают конъюгирован-ные эстрогенные препараты по 0,3 мг/сут в тече­ние длительного времени. Через 6—12 мес или после появления менструаций переходят на цик­лическую эстроген-гестагенную терапию. Доза препаратов при этом соответствует дозе при за­местительной терапии. Эстрогенный препарат назначают с 1-го по 21-й день, гестагенный (на­пример, медроксипрогестерона ацетат) — с 12-го по 21-й, в период с 22-го по 28-й день препараты отменяют. Дозу эстрогенов в течение первых 2—3 лет повышают до соответствующей 0,6—1,25 мг конъюгированного препарата. Применение пре­паратов, подавляющих овуляцию, нецелесообраз­но из-за их сильного нефизиологичного действия.

У пациенток с задержкой роста (например, при синдроме Ульриха—Тернера) при назначении высоких доз эстрогенов следует учитывать их уг­нетающее действие на рост тела.

Психологический аспект лечения

Рождение ребенка с амбивалентными генита­лиями вызывает серьезные психосоциальные проблемы. Не следует пытаться определить половую принадлежность такого ребенка уже в родильном зале.

Не следует делать также предположений. Ро­дителям необходимо объяснить, что пол ребенка пока точно установить невозможно. Им следует также сообщить, что формирование пола еще не завершено, так же как оказывается незавершен­ным иногда формирование сердца или почек. С помощью целенаправленного обследования сле­дует по возможности быстро установить причину аномалии и связанные с ней анатомические из­менения. И лишь после этого решением конси­лиума в составе детского эндокринолога, гине­колога, уролога (или детского хирурга), психолога и генетика с учетом психосоциального и куль­турного окружения ребенка и мнения родителей определяют его пол.

Конечно, такое решение не может быть абсо­лютно правильным при любых обстоятельствах. Однако следует приложить все усилия для того, чтобы правильно оценить каждый случай с уче­том накопленных знаний и опыта и принять та­кое решение, которое в дальнейшем по возмож­ности уменьшит проблемы ребенка. Мы считаем, что в этом вопросе следует проявлять сдержан­ность и осторожность и не одобряем радикальную коррекцию, которая направлена только на исправ­ление анатомического дефекта без учета наклон­ностей ребенка, его характера и физиологических особенностей.

Однако при всей сдержанности и недостаточ­ной изученности проблемы не следует доходить до отрицания необходимости лечения и остав­лять ребенка и его родителей без помощи и под­держки.

Быстрое и решительное определение пола ре­бенка и постоянная врачебная и психологичес­кая помощь, оказываемая специалистами смеж­ных дисциплин, могут создать предпосылки для нормальной жизни (в том числе половой) ребен­ка в дальнейшем.

Литература

Andersson S., Barman DM., Jenkins E.P., Russell D.W. Deletion of steroid 5a-reductase 2 gene in male pseudoher­maphroditism // Nature. - 1991. - Vol. 354. - P. 159-161.

Baker T. G. A quantitative and cytological study of germ cells in the human ovaries // Proc. R. Soc. Lond. В Biol. Sci. - 1963. - Vol. 158. - P. 417.

Bose H.S., Sujiwara Т., Strauss J.F. 3rd, Miller W.L. The pathophysiology and genetics of congenital lipiod ad­renal hyperplasia. International Congenital Lipoid Adrenal Hyperplasia Consortium // N. Engl. J. Med. — 1996. — Vol. 335. - P. 1870-1878.

Brown Т.К., Lubahn D.B., Wilson EM. et al. Function­al characterization of naturally occurring mutual androgen receptors from subjects with complete androgen insensitiv-ity// Mol. Endocrinol. - 1990. - Vol. 4. - P. 1759-1772.

Burstein S., Grumbach MM., Kaplan S.L. Early determi­nation of androgen-responsiveness is important in the man­agement of microphallus // Lancet. — 1979. — Vol. 2. — P. 983-986.

Chung В., Picado-Leonard J., Haniu M. et al. Cyto­chrome P-450cl7 (steroid 17a-hydroxylase/17,20-lyase): Cloning of human adrenal and testis cDNAs indicates the same gene is expressed in both tissues // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1987. - Vol. 84. - P. 407-311.

Conte F.A., Grumbach M.M., Ito Y. et al. A syndrome of female pseudohermaphroditism, hypergonadotropic hypog­onadism, and multicystic ovaries associated with missense mutations in the gene encoding aromatase (P450arom) // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1994. - Vol. 78. - P. 1287— 1292.

Dittmann R. W. Pranatal wirksame Hormone und Verh-altensmerkmale von Patientinnen mil den beiden klassis-chen Varianten des 21-Hydroxylase-Defektes. Bin Beitrag zur Psychoendokrinologie des adrenogenitalen Syndroms. Europaische Hochschulschriften, Reihe VI Psychologic — Frankfurt; Bern; N.Y.; Paris: Peter Lang, 1989. - S. 1-333.

Ehrhardt A.A. Psychosexual adjustment in adolescence in patients with congenital abnormalities of their sex or­gans // Genetic Mechanisms of Sexual Development / Eds H.L. Vallet, I.H. Porter. - N.Y.: Academic Press, 1979. -P. 473-483.

Ehrhardt A.A., Epstein R., Money J. Fetal androgens and female gender identity in the early-treated adrenogen­ital syndrome // Johns Hopkins Med. J. — 1968. — Vol. 122. - P. 160-167.

Ehrhardt A.A., Meyer-Bahlburg H.F.L. Effects of prena­tal sex hormones on gender-related behavior // Science. — 1981. -Vol. 211. - P. 1312-1318.

Faiman C., Winter J.S.D. The control of gonadotropin secretion in complete testicular feminization // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1974. - Vol. 39. - P. 631-638.

Fakhry J., Khoury A., Kotval P.S., Noto R.A. Sonogra­phy of autonomous follicular ovarian cysts in precocious pseudopuberty // J. Ultrasound. Med. - 1988. - Vol. 7. -P. 597-603.

Ferguson-Smith M.A. Karyotype-phenotype correlations in gonadal dysgenesis and their bearing on the pathogene­sis of malformations // J. Med. Genet. — 1965. — Vol. 2. — P. 142-155.

Ferguson-Smith M.A., Goodfellow P.N. SRY and prima­ry sex reversal syndromes // The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease / Eds C.R. Scriver, A.L. Beau-det, W.S. Sly, D. Valle. - 7th ed. - N.Y.: McGraw-Hill, 1995. - P. 739-748.

Griffin J.E. Androgen resistance — the clinical and mo­lecular spectrum // N. Engl. J. Med. - 1992. - Vol. 326. -P. 611-618.

Grumbach M.M., Conte F.A. Disorders of sex differenti­ation // Williams Textbook of Endocrinology / Eds J.D. Wilson, D.W. Foster, H.M. Kronenberg, P.R. Larsen. — 9th ed. - Philadelphia: WB Saunders, 1998. - P. 1303-1425.

Grumbach M.M., Ducharme J.R., Moloshok R.E. On the fetal masculinizing action of certain oral progestins // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1959. - Vol. 19. - P. 1369-1380.

Hall P. F. Role of cytochromes P-450 in the biosynthe­sis of steroid hormones // Vitam. Horm. — 1985. — Vol. 42. - P. 315-368.

Hiort 0., Huang Q., Sinnecker G.H. G. et al. Rapid char­acterization of mutations of the androgen receptor in pa­tients with androgen insensitivity syndromes: application for diagnosis, genetic counseling, and therapy // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1993. - Vol. 77. - P. 262-266.

Hiort O, Sinnecker G.H.G., Holterhus P.M. et al. The clinical and molecular spectrum of androgen insensitivity syndromes // Am. J. Med. Genet. - 1996. - Vol. 63. - P. 218-222.

Hiort O., Sinnecker G.H.G., Holterhus P.M. et al. In­herited and de novo androgen receptor gene mutations: investigation of single case families // J. Pediatr. — 1998. — Vol. 132. - P. 939-943.

Hiort O., Willenbring H., Albers N. et al. Molecular ge­netic analysis and hCG stimulation tests in the diagnosis of prepubertal patients with partial 5a-reductase deficiency // Eur. J. Pediatr. - 1996. - Vol. 155. - P. 445-451.

Holterhus P.M., Bruggenwirth H.T., Hiort O. et al. Mo­saicism due to a somatic mutation of the androgen recep­tor gene determines phenotype in androgen insensitivity syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1997. — Vol. 82. - P. 3584-3589.

Imperato-McGinley J., Guerrero L., Gautier Т., Peterson R.E. Steroid 5a-reductase deficiency in man: an inherited form of male pseudohermaphroditism. — Science. — 1974. — Vol. 186. - P. 1213-1215.

Imperato-McGinley J., Peterson R.E., Gautier Т., Sturla E. Male pseudohermaphroditism secondary to 5a-reduc-tase deficiency — a model for the role of androgens in both the development of the male phenotype and the evolution of a male gender identity // J. Steroid Biochem. — 1979. — Vol. 11. - P. 637-645.

Josso N. L'hormone anti-mullerienne: une foeto-pro-teine? // Arch. Fr. Pediatr. - 1975. - Vol. 32. - P. 109-111.

Leshin M., Griffin J.E., Wilson J.D. Hereditary male pseudohermaphroditism associated with an unstable form of 5a-reductase // J. Clin. Invest. - 1978. - Vol. 62. - P. 685-691.

MacDonald P.C., Madden J.D., Brenner P.F. et al. Or­igin of estrogen in normal men and in women with testic­ular feminization //J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1979. — Vol. 49. - P. 905-916.

Madan K., Gooren L., Schoemaker J. Three cases of sex chromosome mosaicism with a nonfluorescent Y // Hum. Genet. - 1979. - Vol. 46. - P. 295-304.

Malinak L.R., Miller G.V. Bilateral multicentric ovari­an luteomas of pregnancy associated with masculinization of a female infant // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1965. -Vol. 91. - P. 251-256.

Manuel M., Katayama K.P., Jones H. W. The age of occurrence of gonadal tumors in intersex patients with a Y chromosome // Ibid. - 1976. - Vol. 124. - P. 293-300.

Marcelli M., Tilley W.D., Wilson СМ.. et al. A single nucleotide substitution introduces a premature termination codon into the androgen receptor gene of a patient with receptor-negative androgen resistance // J. Clin. Invest. — 1990. - Vol. 85. - P. 1522-1528.

Masica D.N., Money J., Ehrhardt A.A. Fetal feminiza­tion and female gender identity in the testicular feminizing syndrome of androgen insensitivity // Arch. Sex. Behav. — 1971. -Vol. 1. - P. 131-142.

McPhaul M.J., Marcelli M., Tilley W.D. et al. Molecular basis of androgen resistance in a family with a qualitative abnormality of the androgen receptor and responsive to high-dose therapy // J. Clin. Invest. - 1991. - Vol. 87. -P. 1413-1421.

Money J., Ehrhardt A.A. Man and Woman. Boy and Ggirl. — Baltimore; Lond.: The Johns Hopkins University Press, 1972.

Money J., Schwartz M. Dating, romantic and nonro-mantic friendships, and sexuality in 17 early-treated adre­nogenital females, aged 16—25 // Congenital Adrenal Hy­perplasia / Eds P.A. Lee, L.P. Plotnick, A.A. Kowarski, C.J. Migeon. — Baltimore: University Park Press, 1977. — P. 419-431.

Money J., Schwartz M., Lewis V.G. Adult erotosexual status and fetal hormonal masculinization and demasculin-ization: 46,XX congenital virilizing adrenal hyperplasia and

46,XY androgen-insensitivity syndrome compared // Psy-choneuroendocrinology. - 1984. - Vol. 9. - P. 405-414.

Moore R.J., Griffin J.E., Wilson J.D. Diminished 5a-reductase activity in extracts of fibroblasts cultured from patients with familial incomplete male pseudohermaphro­ditism, type 2 // J. Biol. Chem. - 1975. - Vol. 250. - P. 7168-7172.

Mueller R.F. The Denys-Drash syndrome // J. Med. Genet. - 1994. - Vol. 31. - P. 471-177.

Muller M., Bidlingmeier F., Forster C, Knorr D. Psy-chosexuelles Verhalten von Frauen mil adrenogenitalem Syndrom // Helv. Paediatr. Acta. - 1982. - Bd 37. - S. 571-580.

Murset G, Zachmann M., Prader A. et al. Male external genitalia of a girl caused by a virilizing adrenal tumor in the mother. Case report and steroid studies // Acta Endo­crinol. (Copenh.). - 1970. - Vol. 65. - P. 627-638.

Nihoul-Fekete C, Lortat-Jacob S., Cachin O., Josso N. Preservation of gonadal function in true hermaphroditism // J. Pediatr. Surg. - 1984. - Vol. 19. - P. 50-55.

Nowakowski H., Lenz W. Genetic aspects in male hy­pogonadism // Recent Prog. Horm. Res. — 1961. — Vol. 17. - P. 53.

O'Rahilly. The development of the vagina in the hu­man // Birth Defects Orig. Artie. Ser. - 1977. - Vol. 13. -P. 123-136.

Pinsky L., Kaufman M., Straisfeld C. et al. 5a-reductase activity of genital and nongenital skin fibroblasts from pa­tients with 5a-reductase deficiency, androgen insensitivity, or unknown forms of male pseudohermaphroditism // Am. J. Med. Genet. - 1978. - Vol. 1. - P. 407-416.

Prader A. Storungen der Geschlechtsdifferenzierung (In-tersexualitat) // Klinik der inneren Sekretion / Labhardt A. (Hrsg). — Berlin; Heidelberg; N.Y.: Springer, 1978. -S. 654-688.

Price P., Wass J.A.H., Griffin J.E. et al. High dose an­drogen therapy in male pseudohermaphroditism due to 5a-reductase deficiency and disorders of the androgen recep­tor // J. Clin. Invest. - 1984. - Vol. 74. - P. 1496-1508.

Rubin R.T., Reinisch J.M., Haskett R.F. Postnatal gonadal steroid effects on human behavior // Science. — 1981. -Vol. 211. - P. 1318-1324.

Rutgers J.L., Scully R.E. The androgen insensitivity syn­drome (testicular feminization): a clinicopathologic study of 43 cases // Int. J. Gynaecol. Pathol. - 1991. - Vol. 10. -P. 126-144.

Shozu M., Akasofu K., Harada Т., Kubota Y. A new cause of female pseudohermaphroditism: placental aro-matase deficiency // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1991. — Vol. 72. - P. 560-566.

Siiteri P.K., Wilson J.D. Testosterone formation and metabolism during male sexual differentiation in the hu­man embryo // Ibid. - 1974. - Vol. 38. - P. 113-125.

Sinclair A.H., Berta P., Palmer M.S. et al. A gene from the human sex-determining region encodes a protein with homology to a conserved DNA-binding motif// Nature. — 1990. - Vol. 346. - P. 240-244.

Sinnecker G., Kohler S. Sex hormone-binding globulin response to the anabolic steroid stanozolol: evidence for its suitability as a biological androgen sensitivity test // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1989. - Vol. 68. - P. 1195-200.

Sinnecker G.H.G., Hiort O., Dibbelt L. et al. Phenotypic classification of male pseudohermaphroditism due to ste­roid 5a-reductase 2 deficiency // Am. J. Med. Genet. —

1996. - Vol. 63. - P. 223-230.

Sinnecker G.H.G, Hiort O., Nitsche E.M. et al. Func­tional assessment and clinical classification of androgen sen­sitivity in patients with mutations of the androgen receptor gene. German Collaborative Intersex Study Group // Eur. J. Pediatr. - 1997. - Vol. 156. - P. 7-14.

Sinnecker G.H.G., Sinnecker R., Muhlenberg R., Hiort O. Gender assignment in patients with partial androgen insensitivity syndrome: significance of genotype and as­sessment of androgen receptor function (Abstract 23) // Horm. Res. - 1995. - Vol. 44. - Suppl. 1. - P. 6.

Sinnecker G., WilligR.P., Stahnke N., Braendle W. 46,XY Reine Gonadendysgenesie (Swyer-Syndrom). Klinische und endokrinologische Befunde // Monatsschr. Kinderheilkd. — 1982. - Bd 130. - S. 795-797.

Stocco D.M., Clark B.J. The role of the steroidogenic acute regulatory protein in steroidogenesis // Steroids. —

1997. - Vol. 62. - P. 29-36.

Themmen A.P.N., Brunner H.G. Luteinizing hormone receptor mutations and sex differentiation // Eur. J. Endo­crinol. - 1996. - Vol. 134. - P. 533-540.

Tint G.S., Salen G, Batta A.K. et al. Correlation of severity and outcome with plasma sterol levels in variants of the Smith-Lemli-Opitz syndrome // J. Pediatr. — 1995. — Vol. 127. - P. 82-87.

Tsuchiya K., Reijo R., Page D.C., Disteche CM. Gona-doblastoma: molecular definition of the susceptibility re­gion on the Y chromosome // Am. J. Hum. Genet. — 1995. - Vol. 57. - P. 1400-1407.

Verp M.S., Simpson J.L. Abnormal sexual differentia­tion and neoplasia // Cancer Genet. Cytogenet. — 1987. — Vol. 25. - P. 191-218.

Wagner Т., Wirth J., Meyer J. et al. Autosomal sex re­versal and campomelic dysplasia are caused by mutations in and around the SRY-related gene SOX9 // Cell. - 1994. -Vol. 79. - P. 1111-1120.

Walsh P.C., Madden J.D., Harrod M.J. et al. Familial incomplete male pseudohermaphroditism, type 2. Decreased dihydrotestosterone formation in pseudovaginal perineos­crotal hypospadias // N. Engl. J. Med. - 1974. - Vol. 291. -P. 944-949.

Малоинвазивнаяхи

Вдетскойгинекологии

8.1. Введение

Принципы и тактика хирургических вмеша­тельств за последние годы значительно измени­лись. В отличие от принципа «большой хирург — большой разрез, маленький хирург — маленький разрез», носящего иронический оттенок и сфор­мулированного нашими предшественниками, в настоящее время почти во всех областях абдоми­нальной хирургии доминируют лапароскопичес­кие и пельвископические оперативные вмеша­тельства из малых разрезов.

Практическое применение малоинвазивной хирургии существенно зависит от технической оснащенности хирургов и связано с принципи­альным изменением оперативной стратегии: вме­сто выполнявшейся до недавнего времени экстир­пации органов производят значительно менее травматичное вмешательство на пораженной об­ласти или органе с сохранением его функции. Это особенно важно при гинекологических операци­ях, выполняемых у маленьких детей и девушек. Так, например, раньше при симптомах острого живота, развившихся в результате разрыва кисты яичника или кровоизлияния в нее, нередко уда­ляли яичник, что приводило к нарушению эн­докринной и генеративной функции. Это особен­но часто практиковалось в тех случаях, когда у хирурга возникали сомнения в диагнозе и необ­ходимо было гистологическое исследование.

Преимущества малоинвазивных пельвископи-ческих (лапароскопических) вмешательств осо­бенно проявляются у детей и подростков:

• Небольшие размеры рубцов обеспечивают луч­ший косметический результат, меньшие фун­кциональные нарушения.

• Продолжительность послеоперационного пе­риода и пребывания пациентов в клинике су­щественно уменьшается, при этом многие вме­шательства можно выполнить амбулаторно.

• Значительно сокращаются период времени ос­вобождения школьников от занятий и период нетрудоспособности у работающих девушек (4-10 дней).

• После эндоскопических операций из-за малой их травматичности редко наблюдается парез кишечника и развитие спаек.

• Во время общего обезболивания можно совме­стить диагностическое и лечебное вмешатель­ство.

8.2. Оборудование для

малоинвазивных вмешательств

Малоинвазивные вмешательства стали возмож­ны благодаря принципиально новым техническим разработкам в области техники автоматического управления и регулирования и хирургических ин­струментов. Основными компонентами оборудова­ния для малоинвазивных вмешательств являются:

• электронные регулирующие устройствадля кон­троля за процессом инсуффляции С0₂ в брюш­ную полость (рис. 8-1, а);

• комбинированная бифункциональная (для от­сасывания секрета и орошения операционно-

го поля) или трифункциональная (для отса­сывания, орошения и коагуляции) система;

• инструменты для осуществления гемостаза в
брюшной полости:

• электрокоагуляторы,которые вызывают тер­модеструкцию тканей и бывают биполярны­ми (коагуляция осуществляется с помощью коагуляционного пинцета) имонополярны­ми (позволяют как резать ткани, так и коагу­лировать их),

• петлиили скользящие узлыиз синтетических материалов (полидиоксанон) и инструмен­ты для их наложения;

• атравматические режущие инструменты(мик­роножницы, микроэлектроды, моно- и бипо­лярное устройства для резания), изображен­ные на рис. 8-1, б;

• лазер для резания тканей (С0₂-лазер, аргоно­вый и Nd-YAG-лазеры). Особенно удобен для эндоскопических вмешательств С0₂-лазер. Его преимущество заключается в том, что он по­зволяет получить «чистую», четко отграничен­ную линию разреза, выполнить эффективный гемостаз, а также вапоризацию патологичес­кой ткани, не затрагивая здоровую (например, приэндометриозе);

• электронно-оптические приборы,такие, как эн­доскопическая камера и монитор с возможно­стью видеозаписи, которые позволяют видеть на экране операционное поле, документировать полученные данные и выполнить под визуаль­ным контролем необходимое вмешательство (видеолапароскопия,рис. 8-1, в);

• оснащение для документирования(наброски от руки, запись на магнитофон продиктованного описания, эндофотография, видеозапись, ви­деопринтер).

8.3. Особенности техники операции

Для пельвископии у детей и девушек справед­ливы основные принципы, сформулированные Фрагнехаймом и Семмом для взрослых (Frangen-heim, 1983; Semm, 1984).

Для операций у детей младше 8 летприменя­ют эндоскопы меньшего размера, диаметром 5 мм, и укороченные троакары. Учитывая сравнитель­но небольшие размеры брюшной полости и ор­ганов живота, при введении иглы Вереша и тро­акаров необходима особая осторожность (рис. 8-1, г ид).

Для операций у девушекметодика анестезии и лапароскопические инструменты в основном та­кие же, как у взрослых женщин.

Рекомендуются 5- или 11-миллиметровые тро­акары и эндоскопы с прямой оптикой, которые позволяют добиться лучшего освещения и обзо­ра, а также документирования с помощью видео­системы и фотографирования.

Дополнительно устанавливают один, два или три троакара диаметром 5 мм над границей роста волос на лобке. Для извлечения удаленных тка­ней из брюшной полости при необходимости по срединной линии устанавливают троакар диамет­ром до 25 мм.

Пельвископические вмешательства проводят под интубационным наркозом при непрерывном контроле внутрибрюшного давления, измерении дыхательных объемов и регистрации ЭКГ, а так­же проведении пульс-оксиметрии. Для уменьше­ния риска, связанного с введением иглы Вереша и инсуффляцией С0₂, пользуются ступенчатой методикой, рекомендуемой многими авторами.

8.4. Риск пельвископических

вмешательств и противопоказания к ним у детей

Основная опасность при пельвископических вмешательствах связана с введением иглы Вереша и троакаров в брюшную полость.

Перенесенные ранее операции на органах брюшной полости, перитонит (как острый, так и перенесенный ранее) считаются факторами рис­ка, так как часто обусловливают образование вы­раженных спаек между петлями кишок и передней брюшной стенкой,особенно после нижней продоль­ной лапаротомии. Особенно опасно оперировать таких пациенток при недостаточном опыте, так как слишком высока вероятность повреждения кишечника. Однако, поскольку именно у этих пациенток особенно существенны преимущества пельвископических вмешательств, разработаны специальные меры по уменьшению риска повреж­дения кишечника:

• тщательное предоперационное УЗ И для выяв­ления спаек между кишечником и брюшной стенкой и уточнения их локализации у паци­енток с послеоперационным рубцом в сред­ней и нижней части живота;

• выполнение инсуффляции не через срединную линию, а введением иглы через задний свод

Рис. 8-1. Оборудование, необходимое для проведения эндоско­пических вмешательств.

о - электронная аппаратура, состоящая из видеопринтера, мо­нитора, инсуффлятора, источника света, видеоконтролера, цир­куляционного насоса (перечислено сверху вниз); 6 - вид отдель­ных инструментов, Слева направо: микроножницы, крючковидные ножницы, точечные электроды, электрод типа «аллигатор» (для термодеструкции) и два типа волоконных электродов диаметром 300 и 600 мкм для аргонового лазера; в - операционная бригада во время эндоскопического вмешательства: ход операции конт­ролируется с помощью видеосистемы; г - при эндоскопических вмешательствах обычно вводят несколько троакаров: один, глав­ный, 10-миллиметровый в области пупка (через него осуществля­ют визуальный контроль), другие над лобком по срединной ли­нии или по сторонам от нее, В последнем случае следует помнить о возможности повреждения поверхностных и глубоких надчрев­ных вен и артерий; д - типичный вид органов брюшной полости при эндоскопической операции, Мочевой пузырь наполнен, мат­ка и придатки маленькие, оттеснены дорсально, Такую картину можно ошибочно принять за опухоль мочевого пузыря.

влагалища в прямокишечно-маточное углуб­ление (метод невыполним у девственниц и маленьких детей); • введение иглы в девятом или десятом межре-берье по верхнему краю ребра по передней подмышечной линии. После инсуффляции С0₂ на участке, лишенном спаек, после предвари­тельной аспирации и зондирования вводят в брюшную полость 5-миллиметровый вспомо­гательный троакар и под его контролем в бе­зопасном месте устанавливают главный, 11-миллиметровый, троакар.

8.5. Показания к малоинвазивным вмешательствам

Визуализирующие методы диагностики, такие, как УЗИ (трансабдоминальное, промежностное и вагинальное), КТ и МРТ, значительно улучши­ли неинвазивную диагностику гинекологических заболеваний у детей и девушек. Однако при мно­гих заболеваниях из-за особенностей их клини­ческого проявления и течения эти методы неин­формативны и необходимо эндоскопическое исследование. Преимущество пельвископии и пельвископических вмешательств заключается в том, что, с одной стороны, они позволяют поста­вить то