Патогенез узловатой эритемы.

Разнообразие антигенных стимулов, способных вызвать УЭ, свидетельствует о том, что это заболевание является реактивным процессом, часто с вовлечением органов и систем. Предполагают, что в основе развития УЭ лежат реакции гиперчувствительности III типа (иммунокомплексные) с формированием иммунных комплексов и их отложением вокруг венул перегородок соединительной ткани (септ) подкожной жировой ткани и реакции IV (замедленного) типа [3]. Показатели выработки реактивных промежуточных форм кислорода активированными нейтрофилами периферической крови при УЭ превышали в четыре раза таковые у доноров. Кроме того, процент клеток, продуцирующих указанные реактивные формы, коррелирует с тяжестью клинических проявлений. Таким образом, эти формы могут участвовать в патогенезе УЭ путем окислительного поражения тканей и стимуляции воспаления в них [3]. Иммунный ответ при вторичной УЭ обусловлен органной патологией, развившейся в рамках основного заболевания [3,7,8].Так, при саркоидозе отмечается накопление CD4+ T-лимфоцитов вследствие иммунного ответа Th-1 типа [9]. Саркоидоз сопровождается высоким уровнем иммунологической активности макрофагов и лимфоцитов в местах развития патологического процесса. По неизвестной причине активированные макрофаги и лимфоциты скапливаются в том или ином органе и продуцируют повышенное количество интерлейкинов-1 (ИЛ-1), ИЛ-2, ИЛ-12, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) [3,10]. Последний считают ключевым цитокином, участвующим в формировании гранулемы при саркоидозе [3]. У таких больных обнаруживается обмен нуклеотидов ( G-А) в позиции 308 активатора ( промотора) гена ФНО, в то время как у больных УЭ, не ассоциированной с саркоидозом, частота аналогичного аллеля не отличается от контроля [11].

Иммуногенетические исследования, выполненные у пациентов с заболеваниями кишечника, свидетельствуют о выраженной взаимосвязи между развитием УЭ и уровнем ФНО-α, а также о слабой корреляции УЭ с HLA-B15 [11]. В то же, время другими авторами было показано, что при УЭ, вне зависимости от связи с инфекционным агентом, имеют место высокие концентрации ИЛ-6 при незначительном повышении ФНО-α [12,13]. Обнаружена высокая встречаемость УЭ у женщин, имеющих HLA B8, что может указывать на наличие наследственной предрасположенности к данному заболеванию [9].

Среди наиболее распространенных патогенов, которые могут индуцировать интраваскулярный воспалительный процесс наряду с активацией синтеза ряда прокоагуляционных и вазоактивных веществ, особое место занимает Chlamydophila pneumoniae [3]. Данный микроб характеризуется повышенным тропизмом к сосудистому эндотелию и после попадания в кровоток может длительно персистировать и размножаться в гладкомышечных и эндотелиальных клетках сосудов, моноцитах/макрофагах и в измененных тканях [6]. В этом же плане рассматриваются Helicobacter pylori, а также некоторые представители семейства герпесвирусов – вирус простого герпеса человека I типа - Herpes simplex virus, 4-го типа - вирус Эпштейна-Барра, 5-го типа - Cytomegalovirus , которые путем геномных изменений могут вызвать клональную экспансию популяций интимальных гладкомышечных клеток [5,7].Известно, что различные группы вирусов могут годами существовать в клетках тканей и органов (в том числе в эндотелии сосудов, миокарде, эндокарде), вызывая полиорганную патологию [3,6].

Причины преимущественной локализации УЭ на голенях неизвестны. Предполагается, что имеет значение уникальное для голеней сочетание относительно слабого артериального кровоснабжения и ослабления венозного оттока вследствие выраженности гравитационного эффекта и недостаточности мышечной помпы голеней.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Узловатую эритему классифицируют в зависимости от этиологического фактора, по характеру течения процесса и стадии узла [7]. Формы и варианты течения заболевания представлены в таблице 3.

Таблица 3

Формы и варианты течения узловатой эритемы[7,11].

По наличию этиологического фактора	По степени выраженности, течению и давности воспалительного процесса	Клиническая характеристика варианты течения.
Первичная (идиопатическ-ая)-основное заболевание не выявлено   вторичная – выявлено основное заболевание	острая     Подострая (мигрирующая)     Хроническая	Острое начало и быстрое развитие ярко-красных болезненных имеющих сливной характер узлов на голенях с отеков окружающих тканей. Сопутствующие проявления: температура до 38-39°С,слабость,головная боль, артралгии/артрит Заболеванию, как правило, предшествуют астрептококковые тонзиллиты/фарингиты вирусные инфекции. Узлы бесследно исчезают через 3-4 нед без изъязвлений. Рецидивы редки.     Клинические проявления аналогичны острому течению, но с менее выраженным асимметричным воспалительным компонентом. Дополнительно могут появляться единичные мелкие узелки, в том числе и на противоположной голени. Отмечается периферический рост узлов и их разрешение в центре. Заболевание может длиться до нескольких месяцев.   Упорное рецидивирующее течение, обычно у женщин среднего и пожилого возраста,нередко на фоне сосудистых,аллергических,воспалительных,инфекцион-ных или опухолевых заболеваний. Обострение возникает чаще весной-осенью. Узлы локализуются на голенях (на передне-боковой поверхности), величиной с грецкий орех с умеренной болезненностью и отечностью голеней/стоп. Рецидивы длятся месяцами, одни узлы могут рассасываться, другие появляться.

Стадии узла :

Стадия созревания (Iст) характеризуется розовым умеренно болезненным уплотнением без четких границ, развивается в течении первых 3-7 дней заболевания.

Развернутая (зрелая) стадия (IIст) представляет собой болезненный ярко-красно-багровый узел с четкими границами и пастозностью окружающих тканей, которая длится в течение 10-12 дней болезни

Стадия разрешения (IIIст)- безболезненное подкожное или сине-желко-зеловового цвета ( симптом «синяка») уплотнение без четких границ,продолжительностью от 7 до 14 дней .

Клиническая картина

Появлению УЭ может предшествовать продромальный период продолжительностью 1–3 недель в виде лихорадки, артралгий, повышенной утомляемости.

Высыпания появляются внезапно. Острое появление сыпи может сопровождаться лихорадкой до 38–39°С, головной болью, кашлем, тошнотой, рвотой, болями в животе и диареей. Обычно высыпания располагаются на передне-боковых поверхностях голеней, а также в области лодыжек и коленных суставов. В редких случаях высыпания могут быть более распространенными и располагаться на бедрах, наружной поверхности верхних конечностей, шеи и даже на лице.

Высыпания представлены мягкими, теплыми на ощупь узлами размерами от 1 до 5 см в диаметре. Сначала узлы имеют ярко-красный цвет и слегка возвышаются над кожей. В течение нескольких дней они становятся плоскими, багрово- или пурпурно-красными. В последующем узлы приобретают вид глубокого «синяка» желтоватого или зеленоватого цвета (симптом «синяка»). Такая эволюция окраски узлов («цветение») очень характерна для УЭ и помогает установить диагноз на поздних стадиях развития сыпи.

Границы узлов определяются нечетко из-за отека окружающих тканей. Больные отмечают болезненность узлов, которая может варьировать от незначительной при пальпации до интенсивной спонтанно появляющейся боли.

Длительность существования каждого из узлов составляет около 2 недель, после чего они начинают медленно разрешаться без развития атрофии и формирования рубцов. Изъязвления узлов никогда не наблюдаются.

Появление новых высыпаний продолжается в течение 3–6 недель, но возможно и в течение более продолжительного времени. Длительно существующие узлы на разных стадиях эволюции могут наблюдаться совместно со свежими высыпаниями. Нередки рецидивы.

Часто УЭ сопутствуют субфебрильная температура, слабость, снижение аппетита и миалгии. Артралгии/артриты наблюдается в половине случаев с наиболее частым поражением г/стопных, коленных и л/запястных суставов без развития деформаций и деструктивных изменений. Редко отмечаются лимфаденопатия, спленомегалия и плеврит.

У детей узловатая эритема имеет менее длительное течение, чем у взрослых. Лихорадка сопровождает поражение кожи менее чем у 50% детей, артралгии наблюдаются у незначительного числа больных.

ДИАГНОСТИКА

Диагноз УЭ обычно устанавливается на основании характерной клинической картины. Клиническими критериями диагноза УЭ являются [10]:

1) Мягкие эритематозные или с наличием симптома «синяка» узлы диаметром 1- 5см и четкими границами.

2) Локализация высыпаний преимущественно на переднебоковых поверхностях голеней, реже на бедрах и верхних конечностях.

3) Длительность заболевания менее 6 недель

4) Разрешение узлов без изъязвления или рубцевания.

Проведение гистологического исследования биоптата кожи требуется в редких случаях, обычно при неполном соответствии проявлений заболевания, несоответствии клиническим критериям или при рецидиве болезни. При гистологическом исследовании биоптата кожи выявляют острую воспалительную реакцию в нижних слоях дермы и подкожной клетчатке. В острой стадии заболевания наряду с инфильтративным васкулитом мелких сосудов дермы и подкожной жировой клетчатки в междольковых перегородках выявляют рассеянные скопления лимфоидных и гистиоцитарных клеток с примесью нейтрофилов и эозинофилов. В поздней стадии инфильтрат состоит преимущественно из гистиоцитов, плазматических клеток, лимфоцитов. Местами обнаруживают эпителиоидные и гигантские клетки. Стенки сосудов резко инфильтрированы, выражена пролиферация эндотелия. Абсцессы или некрозы в жировой ткани отсутствуют [11]. Особенностью УЭ являются радиальные гранулемы Мишера, которые состоят из маленьких, четких узловых скоплений гистиоцитов вокруг центральной области, имеющей вид звезды.

Имеются патоморфологические различия острой, подострой и хронической УЭ. При остром течении УЭ морфологические изменения локализуются главным образом в подкожной жировой клетчатке, а в дерме обнаруживается лишь неспецифическая периваскулярная инфильтрация с рассеянными скоплениями лимфоидных и гистиоцитарных клеток. При подостром течении наряду с признаками инфильтративно-продуктивного васкулита мелких гиподермальных сосудов выявляется распространенный воспалительный инфильтрат в междольковых перегородках. Хроническая УЭ проявляется гиподермальным васкулитом средних и мелких сосудов с утолщением стенок и пролиферацией эндотелия капилляров междольковых перегородок. В клеточном инфильтрате, помимо лимфоидных и гистиоцитарных элементов, нередко обнаруживаются гигантские клетки [7].

Успех в диагностике УЭ, в первую очередь, зависит от тщательно собранного анамнеза с указанием сведений о предшествующих заболеваниях, принимаемых лекарственных средствах, заграничных поездках, домашних животных, хобби и наследственных заболеваниях. Алгоритм скринингового обследования больного с УЭ представлен в таблице 3.

Таблица 3.