Главные медиаторы ответа острой фазы

Интерлейкин-1 (ИЛ-1) - мно­гофункциональный (плейотропный) цитокин, обнаруженный впервые как продукт лейкоцитов, вызывающий лихорадку при введении животным. Он относится к семейству, состоящему из трех структурно родственных пепти­дов: интерлейкина-la (ИЛ-1а); интерлейкина-1(3) (ИЛ-1(3) и антагониста рецептора для ИЛ-1. Интерлейкин-1 секретируют мно­гие клетки: моноциты, макрофаги, эндотелиальные клетки, нейтрофилы, В-клетки, натуральные киллерные клетки, фибробласты, дендритные клетки кожи, мезангиальные клетки почек, клетки глии, нейроны. Способ­ностью секретировагь ИЛ-1 обладают также некоторые опухолевые клетки.Интерлейкин-1 стимулирует им­мунную систему: активирует Т-клетки, В-клетки, способствуя их пролифера­ции и дифференцировке в плазмати­ческие клетки, продуцирующие анти­тела. Этот цитокин воздействует на цент­ральную нервную систему. Появление в мозге ИЛ-1 вызывает лихорадку, сонливость, снижение аппетита, ади­намию, снижение интереса к окружа­ющему, депрессию, меняет функцию эндокринной системы. Он активизи­рует ось «гипоталамус – гипофиз - надпочечники», вызывает высвобож­дение гипоталамусом аргинин-вазопрессина. В то же время он ингибирует секрецию пролактина, снижает сек­рецию гонадотропина и половых сте­роидных гормонов. Интерлейкин-1 действует как гемопоэтин на стволовые клетки костного мозга в присутствии ИЛ-3 и других факторов гемопоэза, что приводит к нейтрофильному лейкоцитозу со сдви­гом влево и к увеличению содержа­ния тромбоцитов в крови. ИЛ-1 сти­мулирует секрецию других цитокинов, участвующих в ответы острой фазы, прежде всего ИЛ-6 и ФНО-а.

В организме человека существует сложная система регуляции потенци­ально повреждающего действия ИЛ-1. В крови здоровых и больных людей циркулируют растворимые рецепторы ИЛ-1,которые являются внеклеточ­ными фрагментами цитоплазмати-ческих рецепторов ИЛ-1 типов I и II. Оба растворимых рецептора связывают сво­бодный ИЛ-1, предупреждая тем са­мым его взаимодействие с мембран­ными рецепторами.

Другим важным элементом систе­мы регуляции действия ИЛ-1 являет­ся естественный антагонист рецепто­ра ИЛ-1. Несмотря на существование указан­ных механизмов сдерживания провоспали-тельной активности ИЛ-1, при некоторых обстоятельствах он секретируется в чрезмерных количествах, что вызывает разрушение тканей, сте­пень которого может превышать пер­воначальное повреждение. В таких слу­чаях продукция ИЛ-1 становится фак­тором, определяющим все дальнейшее течение болезни. Значительное увели­чение сывороточного ИЛ-1(3) обнару­живается при септическом шоке - клиническом синдроме, возникающем при тяжелых бактериальных инфекци­ях. Имеются веские доказательства уча­стия ИЛ-1 в повреждении тканей при воспалительных болезнях кишечника, почек, в гибели В-клеток поджелудоч­ной железы при инсулинзависимом сахарном диабете, в развитии атеро­склероза и в патогенезе многих других болезней. Представлены данные о том, что ИЛ-1 способствует прогрессии миелолейкоза.

Интерлейкин-6 (ИЛ-6) — много­функциональный (плейотропный) цитокин, идентифицированный впер­вые как секретируемый Т-клетками фактор, вызывающий конечную дифференцировку В-клеток в плазмати­ческие клетки. К числу клеток-продуцентов ИЛ-6 относятся макрофаги, фибробласты, клетки сосудистого эндотелия, эпите­лиальные клетки, моноциты, Т-клетки, кератиноциты кожи, клетки эндо­кринных желез, глиальные клетки и нейроны дискретных областей мозга.Стимуляторами синтеза ИЛ-6 яв­ляются вирусы, бактерии, эндотокси­ны, липополисахариды, грибы, провоспалительные цитокины ИЛ-1 и ФНО-а. Интерлейкин-6 секретируют также многие формы опухолевых кле­ток (клетки остеосаркомы, карцино­мы мочевого пузыря, шейки матки, миксомы, глиобластомы). В отличие от нормальных клеток опухолевые клет­ки продуцируют ИЛ-6 постоянно без внешней стимуляции.Интерлейкин-6 является главным стимулятором синтеза и секреции гепатоцитами печени белков острой фазы. Кроме того, он активирует ось «гипоталамус - гипофиз - надпочеч­ники», вызывая секрецию кортико- тропинвысвобождающего фактора нейронами гипоталамуса и непосред­ственно воздействуя на клетки перед­ней доли гипофиза. Подобно ИЛ-1, ИЛ-6 опосредует лихорадочный ответ на эндотоксин, стимулирует пролифе­рацию лейкоцитов в костном мозге. Интерлейкин-6 необходим для ко­нечной дифференцировки активиро­ванных В-клеток в плазматические клетки, продуцирующие антитела, он усиливает продукцию некоторых классов иммуноглобулинов зрелыми плазматическими клетками, стимули­рует пролиферацию и дифференцировку Т-клеток, увеличивает продук­цию интерлейкина-2 зрелыми Т-клет­ками. Интерлейкин-6 относится к семей­ству гемопоэтических цитокинов. Он обладает свойствами фактора роста и дифференцировки для мультипотентных стволовых клеток, стимулирует рост гранулоцитов и макрофагов.

Хотя первичная роль ИЛ-6 состоит в активации процессов восстановле­ния нарушенного гомеостаза, его из­быточная продукция способствует по­вреждению тканей. Так, существует прямая корреляция между степенью увеличения ИЛ-6 и прогрессией ауто­иммунного ответа. Интерлейкин-6 спо­собствует воспалитель-ному поврежде­нию суставов при ревматоидном арт­рите. Длительное повышение уровня ИЛ-6 в крови может быть причиной активации остеокластов, разрушаю­щих костную ткань.

Фактор некроза опухо­лей (ФНО-а). Вперве был обнару­жен как агент, способный уничтожать опухолевые клетки in vitro и вызывать геморрагический некроз транспланти­рованных опухолей у мышей in vivo. Этот же агент оказался ответственным за кахексию, развивающуюся при тяжелых хронических болезнях, что дало ему второе название «кахектин». Клетками-продуцентами ФНО-а являются прежде всего макрофаги, а кроме того, Т-, В-клетки, Т-киллеры, нейтрофилы, эозинофилы, астроциты, тучные клетки. Продукция ФНО-а может быть вы­звана бактериальными токсинами (липополисахаридами, энтеротоксином), вирусами, микобактериями, грибами, паразитами, активированными ком­понентами комплемента, комплекса­ми «антиген —антитело», цитокинами (Ш1-1, ИЛ-6, ГМ-КСФ).Фактор некроза опухолей а облада­ет мощным провоспа-лительным дей­ствием, которое обнаруживается преж­де всего в местах его высвобождения. Он активирует лейкоциты, вызывает экспрессию молекул адгезии на мемб­ране эндотелиальных клеток микроциркуляторных сосудов, способствуя тем самым миграции лейкоцитов из крови во внеклеточный матрикс; сти­мулирует секрецию лейкоцитами ак­тивных метаболитов кислорода; сти­мулирует участвующие в воспалении клетки к секреции провоспалительных цитокинов, в том числе ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-6, у-интерферона. Во время зажив­ления раны ФНО-а содействует про­лиферации фибробластов, стимулиру­ет ангиогенез.Фактор некроза опухолей усилива­ет пролиферацию Т-клеток, пролифе­рацию и дифференцировку В-клеток, стимулирует рост натуральных килле­ров, усиливает их цитотоксичность. ФНО-а - один из важных факторов защиты от внутриклеточных патоге­нов, он обладает противовирусной активностью, замедляет рост или вы­зывает геморрагический некроз опу­холей in vivo, цитотоксичен для мно­гих линий опухолевых клеток in vitro.

В то время как все перечисленные действия ФНО-а направлены на вос­становление нарушенного гомеостаза, избыточная продукция его взывает системные токсические эффекты, Гиперпродукция ФНО-а может вызвать и другие угро­жающие жизни расстройства, вклю­чая острый респираторный дистресс-синдром взрослых, множественные некрозы в желудочно-кишечном трак­те, некроз эпителия почечных каналь­цев, кровоизлияния в надпочечники.Увеличение концентрации ФНО-а в меньшей степени, но на более дли­тельный период вызывает анорексию, лихорадку, кахексию, обусловленную усиленным катаболизмом белка и ис­чезновением жировых запасов, обез­воживание, синтез белков острой фазы в печени, резистентность к инсулину.

Как острый, так и хронический эффекты ФНО-а являются следстви­ем его непосредственного действия на клетки-мишени и действия дру­гих веществ, высвобождение которых ФНО-а стимулирует. Так, острое ток­сическое действие высокой концент­рации ФНО-а связано с его прямым цитотоксическим действием на мно­гие клетки, включая клетки сократительного миокарда, гладкие мышцы сосудов и клетки сосудистого эндоте­лия, и с высвобождением таких био­логически активных веществ.

VI. ЛИХОРАДКА: ТЕРМИН, ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОНЯТИЯ, ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ (МЕХАНИЗМЫ РЕАЛИЗАЦИИ ДЕЙСТВИЯ ПИРОГЕНОВ). ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ПИРОТЕРАПИИ И ЖАРОПОНИЖАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ

Лихорадка (febris, pyrexia) - типовое изменение терморегу-ляции высших гомойотермных животных и человека на воздействие пирогенных раздражителей, выражающееся перестройкой терморегуля-торного гомеостаза организма на поддержание более высокого уровня теплосодержания и температуры тела. В отличие от лихорадки - гипертермия (hyperthermia - перегревание) - состояние организма, характеризующееся нарушением теплового баланса и повышением теплосодержания организма. Лихорадка и гипертермия - это типические патологические процессы, общим признаком которых является повышение температуры тела. Главным их отличием является то, что при лихорадке уровень температуры тела не зависит от температуры окружающей среды. При гипертермии имеется прямая зависимость. По своему биологическому значению лихорадка - это защитно-приспособительная реакция, а гипертермия - это полом, нарушение терморегуляции, отсюда разный подход к ведению больных.