Каковы частые взаимодействия психотропных препаратов?

Взаимодействия, включающие систему цитохрома Р450, сегодня подвергаются присталь­ному вниманию вследствие быстро накапливающихся данных относительно того, каким об­разом действуют данные метаболические системы и возможности межлекарственных вза­имодействий в рамках этих систем. Например, сегодня мы знаем, что некоторые СИОЗС (на­пример, флуоксетин, пароксетин) являются мощными ингибиторами системы цитохрома Р450 (2D6 и/или ЗА4). Вследствие этого, при совместном использовании препаратов, мета­бол изирующихся ферментными системами (например, цизаприд, нортриптилин, некоторые нейролептики), может наблюдаться выраженная токсичность.

При сложных схемах лечения, с назначением нескольких препаратов, целесообразно проконсультироваться с клиническим фармакологом. Это позволяет учесть относительный риск, связанный с выбором различных препаратов или побочными эффектами. Сохраняю­щиеся побочные эффекты могут послужить причиной межлекарственного взаимодействия с вновь назначенным препаратом. Для обеспечения безопасного и эффективного фармако­логического лечения необходимо обучение пациентов и членов семьи возможным рискам (включая риск, связанный с приемом безрецептурных и нетрадиционных препаратов), а так­же консультации с другими специалистами.

Приведенная ниже таблица неполна, но в ней приводятся рекомендации по оценке по­тенциальных межлекарственных взаимодействий (см. с. 347—348).

Потенциальные лекарственные взаимодействия

ИЗОФЕРМЕНТ		СУБСТРАТЫ		ИНГИБИТОРЫ	ИНДУКТОРЫ
Цитохром 1А2	R-варфарин	Кофеин	Сибутрамин	Верапамил	Норэтиндрон	Кофеин и курение
	Вальпроевая кисло-	Метадон (вино-	Такрин	Грейпфрутовый сок	Такрин	Мясо, жаренное на
	та	градная смесь)	*Тамоксифен	Дисульфирам	Флувоксамин	древесных углях
	Зилеутон	Миртазапин	Теофиллин	Зилеутон	Циметидин	Овощи семейства
	*Имипрамин	Оланзапин	Флувоксамин	Изониазид (INH)	Ципрофлоксацин	крестоцветных
	Клозапин	Ондансетрон	Циклобензаприн	Мексилитин	Этинил эстрадиол	Ритонавир	Я
	* Кл омипрамин	Пропранолол				Фенитоин и барби-	ш 0)
						тураты	ел
Цитохром 2С9	S-варфарин *мощ-	Ибупрофен	Пироксикам	Дисульфирам	Ритонавир	Барбитураты	ее :d
Генетический поли-	ный антикоагу-	Индометацин	Сибутрамин	Зафирлукаст	Сульфинпиразон	Карбамазепин	о i
морфизм: 1—3% кав-	лянт*	Клозапин	Толбутамид	Изониазид (INH)	Тиклопидин	Примидон
казоидов и 18% аф-	Вальпроевая кислота	Лозартан	Торсемид	Итраконазол	Флувоксамин	Рифампин
роамериканцев	Глипизид	Напроксен	Фенитоин	Кетоконазол	Флуконазол	Фенитоин	X
	Диклофенак	Нелфинавир	Флувастин	Котримоксазол	Флуоксетин		CD
	Дронабинол			Метронидазол	Циметидин		CD
Цитохром 2С19	R-варфарин	*Кломипрамин	*Пентамидин	Омепразол	Фелбамат	Рифампин	CD
Генетический поли-	*Амитриптилин	Клоразепат	Пропранолол	Пароксетин	Флувоксамин		Ш •^
морфизм: 18—20%	Вальпроевая кислота	Ланзопразол	Хлордиазепоксид	Сертралин	Флуконазол		О
представителей	Диазепам	Мефенитоин/фе-	Циталопрам	Тиклиподин	Флуоксетин		ш ф
азиатского региона и	*Имипрамин	нитоин		Транилципрамин	Циталопрам		I I
3—5% — кавказоидов	Карисподол	Омепразол					(Г X
Цитохром 2D6	т-ССР (метаболит	Кодеин-морфин	Сертралин	Амиодарон	Флуфеназин	Примечание: цито-	ш ы ш
Неспецифичен для	нефазодона	(пре-препарат)	*Тиоридазин	* Галоп еридол	Циметидин	хром 2D6, по-ви-	S
печени, встречается	и и тразодона)	*Мапротилин	Тразодон	Йохимбин	Циталопрам (сла-	димому, является	о
также и в мозге	*Амитриптилин	Мексилитин	Трамадол	*Квинидин	бый)	относительно ре-	Б
	Буспирон (и ЗА4)	Метамфетамин	Флувоксамин	Метадон		зистентным	о
Генетический поли-	Венлафаксин	Метопролол	Флуоксетин	Пароксетин		к ферментной ин-	ш
морфизм: 5—10%	*Галоперидол	Миртазапин	Циталопрам (не-	*Перфеназин		дукции
кавказоидов и 1—3%	Гидрокодон	*Нортриптилин	значительно)	Пропафенон
представителей	*Дезпирамин	Оксикодон		Пропоксифен
азиатского регио-	Декстрометорфан	Оланзапин		Рамитидин
на/'афроамериканцев	Донепазил (и ЗА4)	Пароксетин		Ритонавир
	* Имипрамин	*Перфеназин		Сертралин (сла-
	Карведилол	Пропафенон		бый)
	Клозапин	Пропранолол		*Тиоридазин
	*Кломипрамин	*Рисперидон		Флуоксетин			34/

ИЗОФЕРМЕНТ		СУБСТРАТЫ		ИНГИБИТОРЫ	ИНДУКТОРЫ
Цитохром ЗА4	R-варфарин	Кларитромицин	Сибутрамин	Вальпроевая кисло-	Норфлуоксетин	Аминоглютатимид
Наиболее распро -	Алпразолам	Клозапин	Силденафил	та	(метаболит Про-	Барбитураты
странен в печени	Алфентанил	Клоразепат	Симвастатин	Верапамил	зака)	Карбамазепин
и слизистой оболоч-	Амиодарон	Кокаин и его мета-	Такролинус	Грейпфрутовый сок	Норэтиндрон	Дексаметазон
ке кишечника	Амлодипин	болиты	* Тамоксифен	Даназол	Оксиконазол	Эфавиренц
	Аторвастатин	Лидокаин	Тестостерон	Делавиридин	Омепразол	Этанол (при хрони-
Генетический поли-	*Бедеприл	Ловастатин	Тразодон	Дилтиазем	Преднизон	ческом использо-
морфизм неизвестен	Верапамил	Лозартан	Триазолам	Зафирлукаст	Ритонавир	вании)
	Винбластин	Лоратидин	Фексофенадин	Зипразидон	Саквинавир	Глютатимид
	Винкристин	Метадон	Фелодипин	Изониазид	Тролеандомицин	Гризеофульвин
	Дапсон	Метилпреднизолон	Фентанил	Ингибиторы 2С9	Флувоксамин	Нафциллин
	Дексаметазон	Мидазолам	Финастерид	и 2С19 и эпоксид	Флуконазол (сла-	Налфинавир	<
	Делавиридин	Миконазол	Флутамид	гидроксилазы	бый)	Невирапин
	Диазепам	Нефазодон	*Хинидин	Индинавир	Флуоксетин	Фенитоин	CD
	Дизопирамид	Никардипин	Хинин	Итраконазол	Хинин	Примидон	Ф О\
	Дилтиазем	Нимодипин	Хлордиазепоксид	Кетоконазол	Циклоспорин	Рифабутин	I
	Доксорубицин	Нисолдипин	*Цизаприд	Кларитромицин	Циметидин	Рифампин	у. CD
	Золпидем	Нитрендипин	Циклоспорин	Метадон	Эритромицин	Ритонавир	о
	Израдипин	Нифедипин	Циклофосфамид	Метронидазол	Эти н ил эстрад иол
	Индинавир	Паклитаксел	Циталопрам	Мибефрадил			g
	Итраконазол	*Пимозид	*Эрготамин	Миконазол			сг
	Ифосфамид (пре-	Преднизолон	*Эритромицин	Нелфинавир			ш
	препарат)	Ритонавир	Этинил эстрадная	Нефазодон			о
	Карбамазепин	Рифабутин	Этопозид	Никардипин			X
	Кветиапин	Саквинавир		Нифедипин			ш
	Кетоконазол	Сертралин		Норфлоксацин			рии

Субстрат, выделенный курсивом, — главный путь метаболизма. Жирный шрифт — препарат является мощным ингибитором. * — риск удлинения сегмента QT.

Глава 54. Электросудорожная терапия 349

8. Каким образом психиатр может свести к минимуму побочные эффекты, возникающие при ле­карственных взаимодействиях?

Вкачестве основного правила при изменении терапии целесообразно добавлять лишь один препарат. Хотя на практике это сделать тяжело, учитывая множество вариаций у каждо­го конкретного пациента, подобный подход позволяет психиатру наблюдать, какой из препа­ратов эффективен и, в то же время, создает минимальный шанс развития межлекарственных взаимодействий.

Подобным образом за один раз рекомендуется изменять дозу лишь одного из препаратов. Если пациент получает максимальную дозу препарата на протяжении достаточного времени, а улучшение при этом не наступает, рассмотрите возможность межлекарственных взаимо­действий, осложняющих ситуацию. Если планируется добавить препарат для купирования побочных эффектов, всегда спрашивайте себя, не следует ли сначала снизить дозу или отме­нить другой препарат.

Учитывайте возможность развития бессонницы при приеме антидепрессантов. Если па­циент, проходящий лечение от депрессии, жалуется на бессонницу, прежде чем назначать ему снотворное средство, оцените возможные причины ее появления, связанные с приемом пре­паратов. Причина может быть настолько простой как изменение времени приема препарата. Например, флуоксетин, бупропион и венлафаксин не следует назначать перед сном во избе­жание риска активации и бессонницы. Избегание добавления другого препарата, в свою оче­редь, снижает вероятность межлекарственных взаимодействий.

ЛИТЕРАТУРА

1.Anderson G: A mechanistic approach to antiepileptic drug interactions. Ann Pharmacother 32:554—563, 1998.

2.Evans WE, Schentag JJ, Jusko WJ: Applied Pharmacokinetics, 3rd ed. Vancouver, Washington Applied Therapeutics,

Inc., 1992.

3.Jefferson J: Drug interactions - Friend or foe? J Clin Psychiatry 59(suppl 4):37-47, 1998.

4.Michalets EL: Update: Clinically significant cytochrome P-450 drug interactions. Pharmacotherapy 18(1):83—112,

1998.

5. Shen W: The metabolism of psychoactive drugs: A review of enzymatic biotransformations and inhibition. Biol

Psychiatry 41:814-826, 1997.

6. Winans E, Cohen L: Assessing the clinical significance of drug interactions in psychiatry. Psychiatric Ann

28(7):399-405, 1998.

Глава 54. ЭЛЕКТРОСУДОРОЖНАЯ ТЕРАПИЯ

Kerry L. Bloomingdale, M.D.

1. Стала ли электросудорожная терапия (ЭСТ) менее полезной в психиатрической практике
в настоящее время, когда доступен широкий спектр психоактивных препаратов?

Нет, но по прошествии времени ее роль изменилась. В действительности, ЭСТ являлась доминирующим методом биологической терапии до появления фенотиазинов в 1950-х гг. В силу того, что нейролептики, антидепрессанты и нормотимики стали широко доступны, доля ЭСТ «на рынке», естественно, уменьшилась. Однако с середины 1970-х гг. уточнение сведений о том, когда и каким образом можно безопасно использовать ЭСТ, поставило ее на определенное и заслуженное место в списке соматических видов терапии психических забо­леваний наряду с фармакотерапией.

2. Истина или заблуждение: ЭСТ полезна главным образом для лечения тяжелых и психотиче­
ских форм большого депрессивного расстройства?

Заблуждение. Мнение о том, это ЭСТ эффективна исключительно или главным образом для лечения тяжелых и психотических форм большого депрессивного расстройства, ошибоч­но. Она высокоэффективна не только при данной нозологии, но также при умеренных и даже

350 VI. Лечебные подходы в психиатрии

мягких формах большого депрессивного расстройства. Путаница возникает вследствие того, что ЭСТ, по сравнению с монотерапией антидепрессантами (без нейролептиков), более эф­фективна для лечения психотической депрессии. Более того, некоторые клиницисты находят ЭСТ более легкой в использовании, чем комбинацию антидепрессантов и нейролептиков. Кроме того, при наличии серьезных суицидальных мыслей, намерений или планов, вне за­висимости от наличия или отсутствия психотических симптомов, клиницисты, как правило, выбирают наиболее быстрое средство лечения. Хотя ЭСТ ине оказывает немедленного эф­фекта, она действует, как правило, быстрее антидепрессантов.

3. При каких психических состояниях, помимо большого депрессивного расстройства, эффек­
тивна ЭСТ?

Мания. ЭСТ, вероятно, не используется при данном состоянии чаще других методов, вследствие потенциальной быстрой эффективности нормотимиков и нейролептиков. Одна­ко ЭСТ играет особенно важную роль при лечении мании, когда: 1) пациентка находится на I триместре беременности (вследствие опасений в отношении возможного тератогенного эф­фекта нормотимиков) или 2) в анамнезе пациента имеется злокачественный нейролептичес­кий синдром.

Декомпенсация шизофрении. Временное улучшение может достигаться при лечении ост­рых форм со многими продуктивными симптомами, такими как галлюцинации, бред или вы­чурно нелепое поведение. Она может быть особенно уместной в контексте стрессора, огра­ниченного по времени, такого как утрата любимого человека или жизненный крах, вслед­ствие возможной быстроты эффекта на ЭСТ у пациента с шизофренией.

Летальная кататония. Представляет собой расстройство «общего конечного пути», вы­зываемого различными аффективными и психотическими состояниями и проявляющегося крайней степенью ригидности. Подобная ригидность может приводить к разрыву мышц, ос­трой почечной недостаточности и смерти.

ЭСТ может также вызывать улучшение при множестве других состояний, включая болезнь Паркинсона с выраженной ригидностью и злокачественный нейролептический синдром.

Возможные показания к ЭСТ

• Большая депрессия (униполярная и биполярная).

• Мания, особенно в рамках I триместра беременности или наличии в анамнезе злокачественного ней­
ролептического синдрома.

• Шизофрения, особенно при наличии вычурных продуктивных симптомов и/или стрессора, ограни­
ченного по времени.

• Прочие состояния.

Летальная кататония. Болезнь Паркинсона. Злокачественный нейролептический синдром.

4. Эффективна ли ЭСТ при депрессивных состояниях, характеризующихся чертами как боль­
шого депрессивного расстройства (ось I), так и расстройствами личности (ось II)?

ЭСТ должна быть полезной для лечения депрессивных симптомов настолько, насколько клиницист способен отделить симптомы большого депрессивного расстройства от симпто­мов расстройства личности. Однако подобное разграничение, как правило, бывает трудно осуществить. На практике решение о назначении ЭСТ в такой ситуации зачастую лучше при­менять, руководствуясь клиническим чутьем (на наличие автономного депрессивного синд­рома, поддающегося соматической терапии), чем пользуясь установленными критериями. Более того, при назначении ЭСТ пациентам, у которых имеются симптомы как большого де­прессивного расстройства, так и расстройства личности, учитывайте состояние субъективно­го благополучия у пациента после лечения, а также наличие объективных критериев ответа. Например, в случае, когда большое депрессивное расстройство реагирует на ЭСТ, пациент после процедуры может испытывать такую же дисфорию, как и прежде (вследствие относи­тельно рефрактерных проблем, связанных с расстройством личности).

Глава 54. Электросудорожная терапия

5. Следует ли отменять психоактивные препараты при начале лечения ЭСТ?

Комбинирование психоактивных средств с ЭСТ служит предметом большого интереса в современной литературе. Хотя не существует окончательных доказательств того, что какой-либо препарат или класс препаратов стабильно усиливает эффект ЭСТ, отчеты подтверждают, что у пациентов отмечается большее клиническое улучшение при использовании комбинации ЭСТ и психоактивного препарата, чем при применении каждого из них в отдельности.

Тем не менее, по ряду причин, при совместном использовании ЭСТ и психоактивных препаратов любого класса следует соблюдать осторожность. Например, карбонат лития в комбинации с ЭСТ может оказывать нейротоксическое действие. Бензодиазепины и нор-мотимики-антиконвульсанты, такие как карбамазепин и вальпроевая кислота, могут затруд­нять диагностику судорожных припадков. Следовательно, необходимо уменьшить дозы дан­ных препаратов или вовсе их отменить (см. вопрос 9). Антидепрессанты, как правило, сни­жают судорожный порог, что может приводить к увеличению продолжительности судорож­ных припадков или вероятности развития эпилептического статуса и спонтанных судорож­ных припадков. Некоторые антидепрессанты (например, ТЦА) в комбинации с ЭСТ могут повышать возбудимость сердца. Нейролептики снижают судорожный порог и в комбинации с ЭСТ могут усиливать нейротоксичность.

6. Вызывает ли ЭСТ чрезмерный кардиоваскулярную реакцию ответ (например, гипертензию,
тахикардию) или уменьшение кардиоваскулярного ответа (например, брадикардию)?

Вразличных стадиях физиологического ответа на ЭСТ данная процедура может вызывать усиление или угнетение кардиоваскулярных реакций. Вначале стимуляция ЭСТ может вызы­вать вагусобусловленную брадикардию, иногда сопровождающуюся синусовой паузой. За­тем, после появления судорог, данный ответ сменяется катехоламинергически опосредован­ными гипертензией и/или тахикардией. В конце процедуры может возникать компенсатор­ная брадикардия.

Естественно, что каждая из этих фаз оказывает различный лечебный эффект (см. табли­цу). Если пациент рефрактерен к электростимуляции и не испытывает судорожного припад­ка, он может быть особенно предрасположен к собственным синусовым паузам и/или бради-кардии, так как синусовая пауза или брадикардия не будут уравновешиваться катехоламинер­гически обусловленной тахикардией, вызываемой судорогами.

Кардиоваскулярные реакции на ЭСТ

СТАДИЯ ЭСТ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫЙ ОТВЕТ

ПРОФИЛАКТИКА ИЛИ НЕОТЛОЖНАЯ ТЕРАПИЯ

Электрический Синусовая пауза и/или брадикардия стимул

Судорожные Тахикардия и/или гипертензия припадки

Постсудорожная Компенсаторная брадикардия

Атропин или подобный антихолинергиче-ский препарат

(3-блокаторы короткого действия (напри­мер, эсмолол) или а- и (3-блокатор (например, лабеталол)

Атропин или подобный антихолинергиче-ский препарат

7. Каковы противопоказания кЭСТ?

Абсолютных противопоказаний к проведению ЭСТ не существует.

Относительные противопоказания к ЭСТ

СИСТЕМА

ПРИЗНАК, ДИАГНОС­ТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ ИЛИ СИМПТОМ

ВОЗМОЖНЫЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВА

ДЛЯ БЕЗОПАСНОГО И ЭФФЕКТИВНОГО

ПРОВЕДЕНИЯ ЭСТ

Сердечно-со- Ишемическая болезнь судистая сердца

Снижение повышенного потребления сердцем кислоро­да в предчувствии процедуры (например, предваритель­ное применение р-блокатора)

VI. Лечебные подходы в психиатрии

СИСТЕМА	ПРИЗНАК, ДИАГНОС­ТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ ИЛИ СИМПТОМ	ВОЗМОЖНЫЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВА ДЛЯ БЕЗОПАСНОГО И ЭФФЕКТИВНОГО ПРОВЕДЕНИЯ ЭСТ
	Тахикардия Гипертензия Вентрикулярная эктопия	Снижение ЧСС (например, посредством предварительно­го применения р-блокатора) Снижение артериального давления до и/или во время ЭСТ Применение антиаритмических средств до или сразу же после вызванного судорожного припадка. По возможно­сти, избегайте внутривенного введения лидокаина перед судорожным припадком, так как он может повысить су­дорожный порог
Дыхательная	Гастроэзофагеальный реф-люкс, наличие в анамне­зе хирургических вмеша­тельств, гастропарез — все состояния, при кото­рых имеется предраспо­ложенность к аспирации	Помимо стандартных мер предосторожности, предвари­тельное применение метоклопрамида; надавливание на перстневидный хрящ во время процедуры; интубация
Опорно-дви­гательная	Недавно перенесенный перелом (особенно ком­прессионных позвонков)	Применение повышенной дозы мышечного релаксанта (например, сукцинилхолина) и/или кураре
Нервная	Объемные внутричереп­ные образования (см. вопрос 8) Судорожные расстройства (см. вопрос 9)	Неврологическая и/или нейрохирургическая консультация для исключения вероятности того, что внутричерепное давление во время ЭСТ достигнет опасного уровня Назначьте более низкую дозу антиконвульсанта после консультации с неврологом

8. Является ли наличие объемного внутричерепного образования противопоказанием к ЭСТ?

Да, но лишь относительным, не абсолютным. Одно время эти образования считались аб­солютным противопоказанием и клиницисты избегали ЭСТ из-за опасения, что внутриче­репное давление исходно повышено. Клиницисты предполагали, что давление станет еще выше во время вызванных ЭСТ судорожных припадков, и у пациента возникнет риск ослож­нений (таких, как грыжа). Однако опыты показывают, что подобные поражения могут быть совместимы с безопасным и эффективным проведением ЭСТ; клиницисты проводили ЭСТ без осложнений тем пациентам, у которых при последующих визуализирующих исследова­ниях были обнаружены объемные внутричерепные образования.

Если подобные поражения обнаружены перед назначением ЭСТ пациентам, являющим­ся кандидатами на проведение данной процедуры (например, после дообследования по по­воду очаговых изменений, обнаруженных при неврологическом обследовании перед прове­дением ЭСТ), то в этом случае следует получить соответствующую консультацию. Если дан­ных, говорящих об объемном поражении, нет (например, отек диска зрительного нерва при исследовании глазного дна или отек и отклонение срединных структур при нейровизуализи-рующих исследованиях), а также, если образование кажется относительно небольшим, то возможно безопасное назначение ЭСТ. В этом случае следует тщательно взвесить потенци­альную опасность и потенциальные преимущества ЭСТ.