Глава 8. гипоталамо-гипофизарная система

Гормоны аденогипофиза

Гипоталамус и гипофиз рассматриваются как части единой функциональной системы переключения информационных сигналов. Гипофиз – «концертмейстер эндокринного оркестра»; мозговой придаток, расположенный в турецком седле. Его передняя и средняя доли состоят из железистых клеток, объединённых в аденогипофиз. Они секретируют различные гормоны пептидной природы, на активность которых влияют регуляторные факторы гипоталамуса, поступающие по собственной портальной системе циркуляции.

Среди гормонов аденогипофиза выделяют три основные группы:

1. Гормоны - семейства проопиомеланокортина (ПОМК).

2. Гормоны – гликопротеиды.

3. Гормоны – белки со сходной аминокислотной последовательностью.

Вследствие особенностей строения все обладают трансмембранной рецепцией.

Семейство ПОМК

Гормоны, производные проопиомеланокортина: АКТГ (адренокортикотропный гормон, кортикотропин), МСГ (меланоцитостимулирующие гормоны, меланотропины), β-липотропин, эндорфины (энкефалины).

Проопиомеланокортин (ПОМК) –белок, содержащий около 300 аминокислот, с молекулярной массой 31 000. В зависимости от обстоятельств он подвергается частичному протеолизу в различных участках, поэтому образуются разнообразные пептиды, обладающие специфической биологической активностью (схема 2).

ПОМК (около 300 а/к)

АКТГ (1-39 а/к)

β-липотропин (42-134 а/к)

α – МСГ (1-13 а/к)

β-МСГ (84-101 а/к)

эндорфины (104-134 а/к)

Схема 2. Продукты расщепления ПОМК.

АКТГобразуется в базофильных клетках путём частичного протеолиза (схема 2). Состоит из 39 аминокислот. Мм равна 4 500.

Стимулами для его выработки являются травма, эмоциональный стресс, лекарственные препараты, химические и бактериальные токсические агенты и др. Наименьший уровень данного гормона в плазме регистрируется вечером (20 - 23 часа), наибольший – ранним утром (5 – 8 часов). В условиях экстремальной ситуации содержание АКТГ превышает норму в 10 раз.

Механизм действия

Органы-мишени: кора надпочечников.

Как и все полипептиды, обладает трансмембранной рецепцией и передаёт сигнал через second messender; образующиеся при этом инозитолтрифосфаты (И3Ф), активируя фосфолипазу С в клеточной мембране, изменяют ионный баланс: а) повышают проницаемость плазмолемм секреторных клеток коры надпочечников для эфиров холестерола; б) стимулируют холестеролэстеразу, ответственную за гидролиз эфиров ХС и высвобождающую его для продукции гликокортикостероидов; в) активируют фосфорилазу гликогена, ускоряя гликогенолиз; образовавшиеся фосфорные эфиры глюкозы используются в ПФП, где восстанавливается НАДФ⁺, служащий источником протонов в синтезе ГКС; г)АКТГ активирует специфические ферменты генеза ГКС; д) оказывает влияние на долговременную память, процессы обучения.

Опосредованное действие АКТГ на кору надпочечников. Стимулируя образование ГКС, вызывает в органах-мишенях реакции, характерные для них. То есть ускоряется ГНГ, замедляется синтез белков во всех клетках, кроме гепатоцитов. Происходит мобилизация липидов (которые поступают в печень), сопровождающаяся кетонемией и гиперхолестеринемией. Стимулируется реабсорбция воды и солей почками, однако, в меньшей степени, чем при действии альдостерона.

Прямое влияние АКТГ на ткани. Данный гормон обладает меланоцитостимулирующей активностью, что может объяснить потемнение кожи при болезни Аддисона, при которой уровень АКТГ высок.

Выделяют α-, β- и γ-меланотропины, включающие по 13-14 аминокислотных остатков, с молекулярной массой 1 650.

Механизм действия

Органы-мишени: меланоциты, в них действуют через second messender – цАМФ. Следствием трансдукции сигнала является активация синтеза меланинов, индуцированного генезом тирозиназы – ключевого фермента. Пигментные гранулы продвигаются от центра клетки к мембране, и окраска усиливается. В меланоцитах сетчатки МСГ улучшают остроту зрения и светоощущения. Оказывают также влияние на формирование кратковременной памяти.

При протеолизе ПОМК образуются α- и β-липотропины. Включают 91 аминокислотный остаток, молекулярная масса 9 500 Да. Обладая трансмембранной рецепцией, интенсивно активируют липолиз и мобилизацию ВЖК из клеток-мишеней – адипоцитов в общий кровоток (самый мощный липолитик).

Эндорфины (энкефалины) –эндогенные морфины (опиаты), включающие до 30 аминокислотных остатков. Открыты и изучены аминокислотные последовательности двух пентапептидов – метионин-энкефалина и лейцин-энкефалина. Они в большом количестве синтезируются при стрессе. Известны следующие механизмы их эффектов, передаваемых с помощью трансмембранной рецепции: повышая порог болевой чувствительности, оказывают анальгезирующее действие, причём в 15 раз эффективнее морфина; отвечают за формирование чувства успокоенности, удовлетворённости, эйфории, экстаза (как наркотики). В настоящее время установлена зависимость величин эндорфинов в организме и склонности к наркомании. В том случае, если их природный уровень низкий, то велика опасность быстро стать наркоманом.

Гормоны – гликопротеиды

Тиротропный гормон (ТТГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ).

Вышеперечисленные гормоны являются белками, имеющими четвертичную структуру. Их молекулы включают по две цепи: α и β, каждая из которых имеет пептидное ядро и разветвлённые олигосахаридные компоненты (фукозу, галактозу, галактозамин, маннозу, сиаловую кислоту), составляющие 15-30% молекулярной массы вещества.

Тиротропный гормон (ТТГ) богат серосодержащими аминокислотами, имеет до 11 дисульфидных связей, образующих внутрицепочечные мостики. Его полипептидные цепи включает до 96 аминокислот. Молекулярная масса около 30 000.

Период полужизни ТТГ составляет 4 мин. Секреция его контролируется двумя основными факторами: эффектами тироидных гормонов по принципу обратной связи; стимулами, опосредуемыми ЦНС и секрецией тиротропин-рилизинг-фактора и соматостатина.

Механизм действия

Орган-мишень: щитовидная железа, где ТТГ положительно влияет на репликацию ДНК, способствует делению тироцитов; увеличивает скорость поглощения йодидов из крови; активирует ферменты генеза тироидных гормонов; стимулирует специфические гидролазы, обеспечивающие частичный протеолиз йодтироглобулина с высвобождением Т₃ и Т₄; повышает проницаемость клеточных мембран фолликулов для тироидных гормонов и помогает комплексированию последних со специальными транспортными белками плазмы крови; отвечает за синтез простагландинов.

Влияет на поведенческие реакции, поэтому может рассматриваться как нейромедиатор.

Фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий гормоны (ЛГ). ФСГ имеет 236 аминокислотных остатков с молекулярной массой 32 000, а ЛГ - 98 соответственно, и Мм равна 30 000.

Механизм действия

Органы-мишени: половые железы.

ФСГ стимулирует созревание и рост клеток яичек, фолликулов яичников, секрецию эстрогенов и овуляцию, сперматогенез в семенниках. ЛГ отвечает за высвобождение гестагенов (андрогенов) из мест их продукции.

Уровни ЛГ и ФСГ в плазме начинают повышаться вскоре после рождения и достигают пика к 1 – 4-му месяцам жизни, когда количество последнего у девочек превышает таковое у мальчиков, а значения лютеинизирующего гормона, напротив, выше у младенцев мужского пола. Затем величины обоих БАВ уменьшаются вплоть до наступления пубертатного периода, когда у подростков и юношей происходят ночные подъёмы содержания ЛГ и тестостерона в плазме. У девочек циклические высвобождения ФСГ и, в меньшей степени, лютропина удаётся наблюдать ещё до начала менструаций.

Характер секреции гонадотропных гормонов у женщин детородного возраста следующий. В течение ранней фолликулярной фазы количество ФСГ имеет тенденцию к росту, а затем начинает резко падать. В то же время цифры ЛГ обычно остаются постоянными или немного увеличиваются. В середине цикла усиленные выделения эстрогенов развивающимся фолликулом приводят к резкому подъёму уровня ЛГ и в меньшей степени ФСГ, что «запускает» овуляцию. В течение лютеальной фазы концентрации данных гормонов снижаются.

Величины ЛГ и ФСГ у мужчин сходны с таковыми у женщин в течение фолликулярной фазы цикла, если не считать овуляторного выброса этих БАВ. У представителей обоих полов угнетение функции половых желёз сопровождается ростом значений ФСГ и ЛГ. У женщин такое повышение происходит в менопаузе, а у мужчин – на 6-ом – 8-ом десятках жизни.

Секреция гонадотропинов контролируется многокомпонентным механизмом, в котором принимают участие гипоталамус и половые железы.

Гормоны – простые белки

Гормоны – белки со сходной аминокислотной последовательностью: соматотропный и лактотропный гормоны. Каждый из них состоит из одной полипептидной цепи с внутренними дисульфидными связями. Регистрируется их сходство не только по аминокислотной последовательности, но и по физиологическому эффекту: а для них обоих характерны соматотропная (ростстимулирующая) способность к наращиванию мышечной массы и лактогенная активность.

Соматотропный гормон (СТГ, гормон роста, ГР)человекавключает191 аминокислоту, Мм равна 22 000.

Секреция СТГ стимулируется соматолиберином гипоталамуса, β-эндорфином, дофамином, норадреналином, физическими нагрузками, в момент сна («когда летаешь во сне» - растёшь), гипогликемией. Соматотропиногенез тормозится соматостатином гипоталамуса, адреналином, ВЖК, прогестероном. Продукция СТГ резко увеличена у подростков, снижается после 20 лет, остаётся стабильной до 40, а затем ещё более уменьшается.

Механизм действия

ГР опосредует своё действие через рецепторы, которые стимулируют синтез цАМФ, или через генез соматомединов (инсулиноподобных факторов роста, ИФР). Соматомедин С (ИФР-I) – пептид из 70-ти аминокислот, продуцируется в основном гепатоцитами, а также клетками почек, мышц, ЖКТ, костной ткани. Соматомедин А (ИФР-II) – пептид из 67-ми аминокислот, вырабатывается в тех же клетках, что и ИФР-I, но особенно интенсивно функционирует в эмбриональном периоде.

Основной эффект соматомединов – усиление продольного роста длинных трубчатых костей за счёт пролиферации хондроцитов, в которых ускоряется включение аминокислот, сульфатов при посттрансляционной модификации полипептидов.

С помощью Янус-киназ, которые активируют тирозинкиназу и фосфолипазу С, индуцирующих образование ДАГ, ИФ3 в клетках-мишенях (хрящевой ткани, мышцах, миокарде, мозге, лёгких, кишечнике, печени), ГР способствует липолизу, анаболизму протеинов, полинуклеотидов. Что касается его влияния на обмен углеводов, то выделяют две фазы. Вначале (в течение первых двух часов) СТГ вызывает инсулиноподобный эффект: повышает проницаемость плазмолемм для глюкозы, тормозит её высвобождение (инактивирует фосфорилазу гликогена) и синтез; в отсроченную фазу наблюдается гипергликемия, в первую очередь, за счёт усиления глюконеогенеза.

Лактотропный гормон (лактогенный гормон, пролактин, ПРЛ) состоит из 198 аминокислот с Мм 23 000 Да.

Механизм действия

Основной орган-мишень - молочная железа, где он стимулирует развитие специфической ткани и лактацию. Его рецепторы регистрируются также в печени, почках, надпочечниках, яичках, яичниках, матке и некоторых других органах. Для ЛГ характерна трансмембранная трансдукция с участием аденилатциклазы. Егобиологическая роль довольно разнообразна. В молочных железах стимулирует ПФП с высвобождением НАДФН+Н⁺, который в дальнейшем используется в синтезе ВЖК, ТАГ.Способствует продукции белков грудного молока (анаболический эффект).Умужчин обусловливает чувство заботы о потомстве, повышает чувствительность клеток Лейдига к лютеинизирующему гормону, что поддерживает необходимые значения тестостерона.Активирует гуморальный и клеточный иммунитеты.У плода ускоряет синтез дипальмитоилфосфатидилхолина (холинфосфатида), составляющего основу сурфактанта лёгочной ткани. Его достаточный уровень обеспечивает расправление альвеол при первом вдохе новорождённого. У недоношенных подобное явление затруднено из-за недостатка липида, что грозит развитием респираторного дистресс-синдрома.

Патология

В основе болезни Иценко-Кушинга - гиперплазия или опухоль базофильных клеток аденогипофиза, провоцирующая избыточную секрецию АКТГ, которая усиливает функции пучковой и сетчатой зон коры надпочечников, обусловливая симптомы: 1) стероидного диабета с ранней глюкозурией (почечный порог снижен до 7-8 ммоль/л из-за ингибирования гексокиназы в почках); 2) диспластического ожирения «по типу буйвола» (отложение жира на лице, в верхнем плечевом поясе; 3) развития вторичных половых признаков противоположного пола, а также остеопороза (деминерализации костей), снижения иммунитета. Чаще возникает у женщин 20-40 лет.

Гипосекреция АКТГ вызывает гипофункцию коры надпочечников, для которой характерны мышечная слабость, снижение массы тела, анорексия, усиление выраженности воспалительных и аллергических реакций. Среди биохимических показателей выделяются: гипогликемия (из-за угнетения ГНГ и гликогеногенеза), гиперкарбамидемия, гипонатриемия, но гиперкалиемия, ацидоз.

В результате угнетения выработки СТГ развивается гипофизарный нанизм (от греческого слова nanos – карлик), который может быть как самостоятельной формой (генетический нанизм), так и симптомом некоторых эндокринных и неэндокринных заболеваний.

Гипофизарный нанизм – заболевание, обусловленное, в первую очередь, абсолютным или относительным дефицитом СТГ в организме, что приводит к задержке роста скелета и других органов и тканей. Существуют различные виды данной патологии. При карликовости Lorain-Levi присутствует избыток в крови ГР, но отсутствуют рецепторы к нему в гепатоцитах. У пигмеев, по-видимому, имеет место пострецепторная недостаточность в действии соматотропина, вследствие чего сохраняются только опосредованные ИФР-1 эффекты гормона. Чаще всего наследование по аутосомно-рецессивному типу.

Заболевание начинает себя обнаруживать с 2 – 3 лет. Возможены симптомы изолированной нехватки ГР, но нередки признаки дефицита тиротропного, гонадотропных гормонов и реже АКТГ. Всё это ведёт к снижению функций соответствующих периферических желёз внутренней секреции (щитовидной, половых, коры надпочечников), БАВ которых также оказывают стимулирующее влияние на рост (пангипопитуитарная форма карликовости). В ряде случаев данная патология возникает и у людей с нормальным уровнем ГР при отсутствии его биологической активности или нечувствительности к нему периферических тканей. Причинами служат травмы, инфекции, опухоли, неполноценное питание.

Клиника: телосложение больных с генетической формой сохраняет детские пропорции, кожа бледная, сухая, морщинистая. Подкожный жировой слой не выражен, но иногда возможно ожирение с преимущественным отложением жира на животе, бёдрах. Мышечная система развита слабо. Созревание скелета отстаёт от «паспортного» возраста. Внутренние органы малых размеров (спланхомикрия), но функции их обычно не нарушены. Характерны брадикардия, снижено артериальное давление. Половая система недоразвита. Половые органы в течение всей жизни имеют размеры обычные для раннего детского возраста. Для мужчин характерен крипторхизм (неопущение яичек в мошонку), у женщин нет менструаций. Вторичные половые признаки и половое влечение отсутствуют. Интеллект сохранён. Нарушение роста и физического развития - общий признак для нанизма.

Акромегалия и гигантизмявляются вариантами одного и того же патологического процесса. Акромегалия(в переводе с греческого acron – конечность, megas – большой) – заболевание, характеризующееся диспропорциональным ростом скелета, мягких тканей и внутренних органов, наступающее вследствие повышения продукции ГР, основными мишенями которого служат хрящевая и мышечная ткани. Возникает в возрасте 20-40 лет, когда уже происходит закрытие эпифизарных (ростковых) зон длинных трубчатых костей. Данная патология - следствие опухоли аденогипофиза, травмы черепа, беременности, хронических инфекций.

Характерные признаки акромегалии: увеличение в размерах мелких костей рук, ног, лица; широкие ладони, утолщённые пальцы. Разрастаются мягкие ткани носа, губ, подбородка, головы, ушных раковин. Выступает вперёд нижняя челюсть (прогнатизм), а также увеличивается промежуток между зубами (диастема). Наблюдается обильное оволосение на теле и лице (гипертрихоз). В ряде случаев развиваются кифоз или сколиоз (искривления) позвоночника. Внутренние органы изменяются в объёме (спланхномегалия).

Если опухоль развивается до полового созревания и до завершения окостенения, то наблюдается гигантизм.Происходит чрезмерный рост скелета: некоторые больные достигают высоты 210 – 240 см и более; конечности обычно непропорционально длинные; половое и физическое развитие в норме. Патологические сдвиги по результатам дополнительных методов исследования (лабораторные данные, рентгенодиагностика) отсутствуют.

Гипосекрецияили полное подавление продукции большинства тропных гормонов вызывает развитие пангипопитуитаризма,при котором нарушаются функции периферических эндокринных желёз. При торможении секреции гонадотропинов гипофиза регистрируются недостаточность яичников, аменорея, атрофия матки, молочных желёз.

Синдром Симмондса обусловлен деструктивными изменениями в аденогипофизе, в результате возникают его недостаточность (пангипопитуитаризм) и прогрессирующее истощение. Чаще регистрируется у женщин после 30-40 лет. Его развитие провоцируют опухоли, инфекционные процессы (сифилис, туберкулёз, грипп), травмы черепа с кровоизлиянием. В клинической картине доминируют явления дефицита кортикостероидов, ТТГ, СТГ с анорексией, обезвоживанием, гипотермией, анемией, исхуданием, прогерией (преждевременным старением).

Этиология синдрома Шиена – недостаточность передней доли гипофиза вследствие некроза, вызванного длительным спазмом его артерий при обильных кровотечениях во время родов, абортов, а также сепсис. К данному синдрому предрасполагают многоплодные и частые беременности. В клинике преобладают симптомы дефицита ЛТГ, гонадотропинов, ТТГ. Кахексия не характерна, но возможны отёки.

Гормоны нейрогипофиза

Нейрогипофиз, или задняя доля гипофиза, представляет собой вырост нервной системы, а не железу, физически отделённую от мозга. Нейроны, тела которых расположены в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах передней области гипоталамуса, проходят через ножку гипофиза в заднюю его долю, и здесь их окончания формируют секреторный аппарат, выделяющий секрет прямо в кровь.

В ядрах факторы гипоталамуса комплексируется со специфическими транспортными белками – нейрофизинами I и II, током аксоплазмы по аксонам доставляются в нейрогипофиз, где депонируются. Каждый (вазопрессин и окситоцин) состоят из 9 аминокислот. Период полужизни составляет 2-4 мин.

Вазопрессин (антидиуретический гормон, АДГ)

Предшественником АДГ и сопутствующего ему белка нейрофизина II является препрессофизин (Мм=20 000), который упакован в нейросекреторные зёрна, содержащие ферменты, расщепляющие прогормон на соответствующие активные формы. Гранулы перемещаются по нервным волокнам вниз и накапливаются в нервных окончаниях задней доли гипофиза.

Механизм действия

Органы-мишени: гладкомышечные клетки сосудов, почечных канальцев и печени. Рецепторы АДГ в почечных канальцах известны как V₂–рецепторы, отвечающие за реабсорбцию воды; а в кровеносных сосудах – как V₁–рецепторы, обеспечивающие их сужение и повышение давления.

Вид рецепции: трансмембранный с участием second messenger, который в миоцитах передаёт информацию от вазопрессина на инозитолтрифосфаты, с их помощью регулируется ионный баланс и в итоге стимулируется сокращение мышечной оболочки сосудов. Возникает подъём артериального давления, особенно при стрессе.

В почках АДГ действует через систему цАМФ, ПК А, последняя фосфорилирует белки, стимулирующие экспрессию гена, отвечающего за синтез аквапоринов, образующих водные каналы, которые обеспечивают реабсорбцию воды, что приводит к увеличению в моче концентрации Na⁺, Cl^-, фосфатов. Регулирует гомеостаз жидкости и электролитов в организме. Секреция вазопрессина увеличивается при повышении осмотического давления плазмы крови, например, при обезвоживании или повышенном потреблении соли.

Если органы-мишени – тромбоциты, то БАВ отвечает за их агрегацию.

Одним из биологических эффектов АДГ является обеспечение памяти, улучшение обучаемости. Его считают гормоном верности (моногамности).

Патология

В 1674 году Томас Уиллис разделил по вкусу мочи диабет на сахарный (diabetes mellitus) и несахарный, бесвкусный (diabetes insipidus). Несахарный диабет(гипоталамическая форма)обусловлен абсолютным дефицитом антидиуретического гормона. Заболевание возникает в любом возрасте, но чаще от 18 до 25 лет. Почечный (нефрогенный) несахарный диабет – генетическая патология рецепторов АДГ почечных канальцев (относительный недостаток вазопрессина), наследуется как рецессивный признак, сцепленный с полом. Выявляется только у лиц мужского пола.

Основные причины приобретённой формы - инфекции, черепно-мозговая травма, опухоль гипофиза или гипоталамуса.

Дефицит вазопрессина приводит к уменьшению реабсорбции воды в дистальных отделах извитых канальцев почек, что вызывает увеличение диуреза (полиурию), достигающую в сутки 4 – 8 л. Обезвоживание организма сопровождается раздражением центра жажды в гипоталамусе, следствием чего является жажда (полидипсия). Заболевание характеризуется никтурией (ночным диурезом), изогипостенурией [секрецией мочи с низкой удельной плотностью (1,002-1,006) без суточных колебаний], отсутствием глюкозы в моче.

Синдром Пархонасвязан с избыточной секрецией АДГ, которая возникает в результате гормон-продуцирующих опухолей, нарушений ЦНС, связанных с дисфункцией механизмов регуляции выделения вазопрессина.

Рост осмотического давления внутренней среды организма приводит к повышенной продукции АДГ, который, уменьшая диурез, задерживает в организме воду (в виде отёков различной локализации), способствует гипонатриемии, повышению осмотического давления мочи, олигурии.

Окситоцитон

Прооксифизин (Мм=15 000) гипоталамуса служит предшественником окситоцина и нейрофизина I, они являются продуктами его частичного протеолиза и, как АДГ, накапливаются в нервных окончаниях нейрогипофиза.

Секреция окситоцина стимулируется при ласках. Во время беременности в миометрии повышается активность окситоциназы, гидролизующей гормон. Концентрация его растёт в момент родов.

Механизм действия

Считают, что он свою трансдукцию осуществляет через фосфолипазу С, высвобождая ИФ3, которые изменяют уровень ионов кальция, что стимулирует сократимость матки, вызывает акт родов.

К другим его биологическим эффектам относят: участие в возникновении оргазма за счёт сокращения мышц половых органов; повышение резистентности организма к инфекционным заболеваниям; усиление работы мышц кишечника, мочеточника, жёлчного и мочевого пузырей; регуляцию деятельности мышечного аппарата сосков молочной железы и выделения молока в послеродовом периоде; стимуляцию продукции простагландинов (сильных активаторов сокращения гладких мышц). Окситоцин смягчает последствие стресса, рождает ощущение счастья.

Патология

Нарушения в продукции и секреции окситоцина не описаны.

Факторы гипоталамуса

Гипоталамус – отдел промежуточного мозга, является центром взаимодействия между ЦНС и эндокринной системой. Электрические импульсы, идущие от рецепторов, в гипоталамусе преобразуются в химические вещества. Последние синтезируются в нервных клетках данного образования и по системе портального кровообращения доставляются в гипофиз, где регулируют синтез и высвобождение тропных гормонов (Схема 3). Первоначально БАВ гипоталамуса были названы нейрогормонами, затем – рилизинг-факторами (либеринами и статинами), которые играют ключевую роль в осуществлении биологических функций.

Все они являются низкомолекулярными пептидами (олигопептидами).

В настоящее время выявлены следующие соединения, отвечающие за регуляцию синтеза и секреции гормонов гипофиза. Тиролиберин (тиротропин-рилизинг-гормон), кортиколиберин (кортикотропин-рилизинг-гормон), гонадолиберин (гонадотропин-рилизинг-гормон), соматолиберин (соматотропин-рилизинг-гормон), соматостатин, меланолиберин, меланостатин, пролактиностатин.

Тиролиберинпо строению – трипептид, образуется путём частичного протеолиза из препротиролиберина, состоящего из 242 аминокислот. Воздействуя на аденогипофиз, вызывает синтез и выделение ТТГ, который оказывает соответствующие эффекты (см. выше).

Установлено, что тиролиберин в результате взаимодействия с рецепторами плазматических мембран приводит к росту величин как цАМФ, так и ионов Са²⁺ в клетках. Поэтому типом рецепции является трансмембранная как с участием аденилатциклазы, так и инозитолполифосфатов.

Синтез данного рилизинг-фактора происходит не только в различных участках гипоталамуса, но и в ЦНС, вследствие чего он проявляет свойства нейромедиатора, повышающего двигательную активность и АД.

Период его полужизни равен 3-4 мин. Катаболизм осуществляется специфическими протеазами в клетках органов-мишеней.

Кортиколиберинпо строениюполипептид (содержит 41 аминокислотный остаток). Продукт частичного протеолиза препрогормона. Стимулирует синтез и секрецию ПОМК и АКТГ. Тип рецепции трансмембранный, действует активируя аденилатциклазу, но в присутствии ионов кальция.

Образуется и в других участках ЦНС, где выполняет роль медиатора и принимает участие в неспецифическом синдроме адаптации.

Все эффекты осуществляются через АКТГ (см. выше). Период полужизни составляет 60 мин.

Гонадолиберин (люлиберин)включает около 10 аминокислот. Принцип образования тот же. Прегормон, состоящий из 92 аминокислотных остатков, подвергается частичному протеолизу. Трансдукцию его сигнала осуществляют инозитолполифосфаты и ионы Са²⁺.

Он синтезируется как в гипоталамусе, так и в нейронах разных отделов ЦНС, контролирующих эмоциональную сферу и поведенческие реакции полов. Отвечает за секрецию ЛГ и ФСГ и их соответствующие эффекты.

Период полужизни не более 5-7 мин, катаболическая фаза происходит с участием специфических протеаз.

Соматолиберинсостоит из 44 аминокислот. В передаче сигнала задействованы аденилатциклаза и ионы кальция. Стимулирует выработку СТГ. Период полужизни равен около 7 мин.

Соматостатинобразован 14 аминокислотами и имеет форму петли, замкнутой -S-S- мостиками между цистеинами в 3-м и 14-м положениях. На мембране взаимодействует с рецепторами, ассоциированными с G-белками, производя противоположное соматолиберину воздействие. Ингибирует секрецию ГР, глюкагона, инсулина, ТТГ, а также других соединений: гастрина, секретина, желудочного ингибиторного пептида, вазоактивного интестинального пептида, холецистокинина, кальцитонина, паратгормона, иммуноглобулинов, ренина.

Работая как медиатор, снижает электрическую активность мозга, обусловливает седативный эффект, нарушает координацию движений.

Меланолиберинвоздействует на аденогипофиз и стимулирует высвобождение МСГ из ПОМК.

Меланостатинугнетает этот процесс.

Пролактиностатинподавляет секрецию пролактина (ПРЛ).

Патология

Синдром персистирующей лактации и аменореи (синдром Чиари-Фроммеля)– симптомокомплекс, возникающий вследствие опухоли гипоталамуса с последующим (вторичным) развитием эндокринных нарушений.

Вследствие повреждения патологическим процессом центров гипоталамуса, оказывающих в норме тормозящее влияние на образование пролактина, возникает повышение его продукции с последующим развитием непрекращающейся лактации. В клинике характерна триада: 1) расстройство менструального цикла (аменорея); 2) выделение молока из молочных желёз, не связанное с беременностью и кормлением ребёнка; 3) жажда, прибавка в массе тела или похудание (нарушение гипоталамо-гипофизарной функции).

Гипоталамический гипогонадизмопределяют как нарушение функций гипофиза и половых желёз вследствие недостаточности или нарушенной секреции ЛГ. Его проявления варьируют в зависимости от возраста, когда они возникают.

Препубертатный гипоталамический гипогонадизм обусловливает отсутствие нормального полового созревания, а у девочек – первичную аменорею.

Постпубертатный гипоталамический гипогонадизм встречается преимущественно у женщин, страдающих вторичной аменореей, а также бесплодием, изменениями массы тела (как резким увеличением, так и её снижением). Например, у балерин, спортсменок, а также при нервной анорексии. Гипогонадизм может сочетаться с другими заболеваниями, при которых характерны признаки дисфункции ЦНС (с синдром Лоренса-Муна, Барде-Бидля, Прадера-Вилли). Для синдрома Лоренса-Муна характерны спастическая параплегия, умственная отсталость, пигментная дегенерация сетчатки, ожирение. Клиника синдрома Барде-Бидля включает те же симптомы, кроме полидактилии, а при синдроме Прадера-Вилли наблюдаются ещё нарушение толерантности к температурным воздействиям, утрата суточных ритмов.

Адипозо-генитальная дистрофия – заболевание, связанное с поражением гипоталамо-гипофизарной системы и характеризующееся недоразвитием половых желёз и ожирением.

Чаще страдают дети (мальчики) в возрасте 6-7 или в 10-13 лет. Причины: родовая травма, токсоплазмоз, острые (скарлатина, вирусные) или хронические (туберкулёз, сифилис) инфекции. При поражении гипоталамуса происходит раздражение паравентрикулярных и вентромедиальных ядер, что обусловливает резкое повышение аппетита с последующим ожирением, снижаются гонадотропные функции гипофиза, что приводит к гипогонадизму. В клинике у мальчиков отложение жира по женскому типу, гинекомастия, вторичные половые признаки отсутствуют, малые размеры мошонки, яичек, полового члена, крипторхизм. У девочек в 14-15 лет аменорея, недоразвитие матки и придатков. Нередко присоединяется несахарный диабет.

8.4. Эпифиз (шишковидная железа, glandula penealis)

Эпифиз – железа внутренней секреции. Он участвует в регуляции статуса фосфатов, ионов К⁺, Са²⁺ и Mg²⁺, а отсюда водно-солевого обмена.

Механизм действия его БАВ недостаточно изучен. Из триптофана после гидроксилирования и декарбоксилирования образуется серотонин, обладающий терморегулирующим эффектом, отвечающий за чередование сна и бодрствования, улучшающий умственную деятельность, придающий оптимизм, бодрость. Продукт его ацетилирования и метилирования – мелатонин – осветляет клетки, смещая к центру цитозоля зёрна меланина; является одним из сильнейших АО. Кроме того, он снижает репродуктивную функцию, служит иммуномодулятором. В отличие от серотонина, который секретируется в светлое время суток, мелатонин выделяется ночью.

У мальчиков к началу полового созревания происходит резкое падение значений мелатонина в сыворотке крови. Это обстоятельство служит сигналом, запускающим пубертатный период. У женщин наибольший уровень этого гормона наблюдается во время менструаций, а наименьший – в момент овуляции. В эти периоды реципрокно меняются величины эстрогенов.

Одним из стимулов его секреции является стресс. А наиболее выраженным эффектом мелатонина служит торможение продукции гонадотропинов, что и наблюдается при подобных ситуациях.

Введение мелатонина вызывает лёгкую эйфорию и сон.

Патология

Ранняя макрогенитосомия (macrogenitosomia praecox). Характеризуется преждевременным (у мальчиков до 10-11 лет, а у девочек до 9 лет) половым и физическим развитием и нередко умственной осталостью. Заболевание возникает лишь у детей, преимущественно у мальчиков. Причина – опухоли (пинеаломы) эпифиза, а иногда специфическое поражение сифилисом, туберкулезом. Выпадение продукции БАВ эпифиза усиливает секрецию гонадотропных гормонов, что стимулирует выработку тестостерона клетками Лейдига яичек. Увеличиваются в размерах половые органы, возникает сперматогенез у мальчиков; хорошо выражены вторичные половые признаки, наблюдается рост внутричерепного давления.

ГЛАВА 9. АПУД – СИСТЕМА

Совокупность одиночных гормонпродуцирующих клеток называют диффузной эндокринной системой (ДЭС). Среди них различают две самостоятельные группы: I – нейроэндокриноциты APUD-серии (нервного происхождения); II – клетки не нейронального генеза.

В первую группу входят секреторные нейроциты, образующиеся из нейробластов нервного гребешка, обладающие способностью одновременно продуцировать нейроамины, а также синтезировать белковые (олигопептидные) гормоны, то есть имеющие признаки как нервных, так и эндокринных образований, поэтому называемые нейроэндокринными клетками. Последние характеризуются способностью поглощать и декарбоксиливать предшественники аминов (англ. Amine Precursor Uptake and Decarboxylation – APUD).

Согласно современным представлениям, клетки APUD-серии развиваются из всех зародышевых листков и присутствуют во всех тканевых типах. Это производные: нейроэктодермы (нейроэндокринные клетки нейросекреторных ядер гипоталамуса, эпифиза, мозгового вещества надпочечников, пептидэргические нейроны центральной и периферической нервной системы), кожной эктодермы (клетки APUD-ceрии аденогипофиза, клетки Меркеля в эпидермисе); кишечной энтодермы (энтериноциты) включения гастроэнтеро-панкретической системы, мезодермы - секреторные кардиомиоциты развиваются из миоэпикардиальной пластинки, мезенхимы – тучные клетки.

Для апудоцитов характерны следующие признаки: специфические гранулы, присутствие аминов (катехоламинов или серотонина), поглощение аминокислот – предшественников аминов (ДОФА или 5-окситриптофана), наличие – декарбоксилазы этих аминокислот. Клетки APUD-серии встречаются в головном мозге и во многих органах (эндокринных и неэндокринных): ЖКТ, мочеполовой системе, коже, матке, тимусе, параганглиях и др. По морфологическим, биохимическим и функциональным признакам выделено более 20 видов апудоцитов, обозначаемых буквами латинского алфавита А, В, С, D и др.

Вторая группа включает одиночные гормон-продуцирующие клетки или их скопления, происходящие не из нейробластов, а из других источников. К ним относят разнообразные клетки эндокринных и неэндокринных органов, выделя