Дистальные извитые канальцы/соединительный сегмент
Функции дистального извитого канальца
| Реабсорбция | Натрия Хлоридов Кальция |
| Разведение мочи |
Основными функциями ДИК являются реабсорбция натрия, хлоридов и разведение мочи. Дистальная реабсорбция ионов и воды по объему значительно меньше проксимальной. Однако, существенно меняясь под влиянием регулирующих ее, преимущественно гормональных, воздействий, она определяет состав конечной мочи и способность почки выделять либо концентрированную, либо разведенную мочу (в зависимости от водного баланса организма). В дистальном отделе нефрона происходит активная реабсорбция ионов натрия. Хотя здесь всасывается всего 10% от профильтровавшегося количества катиона, этот процесс обеспечивает выраженное уменьшение его концентрации в моче и, напротив, повышение концентрации в интерстициальной жидкости, что создает значительный градиент осмотического давления между мочой и интерстицием, необходимый для всасывания из мочи воды. Соединительный сегмент ответственен также за реабсорбцию кальция. Реабсорбция хлорида натрия в ДИК осуществляется котранспортером натрия хлорида (TSC). Этот транспортер ингибируется тиазидовыми диуретиками. Синдром Гительмана обусловлен мутациями этого транспортера.
Врожденные первичные сольтеряющие расстройства (синдром Барттера/Гительмана)
В педиатрии особо важна диагностика тубулярных нарушений, сопровождающихся потерей солей («сольтеряющие»)
• По локализации:
ü петля Генле – Барттер синдром
ü дистальные канальцы – Гительмана
ü противоположный синдром – Liddle
ü псевдогипоальдостеронизм
Физиологические особенности: в петле Генле и дистальных канальцах реабсорбируются только неорганические компоненты канальцевой жидкости: натрий, калий, магний и практически половина общего количества кальция.
Транспорт калия в почках.Калий – основной катион клеточной цитоплазмы, где его концентрация во много раз выше содержания во внеклеточной жидкости. Такая разница потенциалов чрезвычайно важна для функционирования клеток нервной, мышечной ткани, включая миокард. Калий свободно фильтруется в клубочках почек, далее он почти полностью (до 95%) реабсорбируется. Если натрий всасывается по всей длине почечных канальцев, а с мочой экскретируется натрий, который не успел реабсорбироваться, то основная часть профильтрованного калия реабсорбируется до того, как моча достигнет собирательных трубок. Тот калий, который все-таки выделяется с мочой, специально секретируется в собирательных трубках. Секреция калия осуществляется основными клетками собирательных трубок.
Диуретические препараты амилорид, триамтерен подавляют секрецию калия, обладая калий-сберегающим эффектом. Транспорт калия регулируется активностью Na+/K+-АТФ-азы и калиевыми каналами. Альдостерон регулирует как деятельность транспортера Na+/K+-АТФ-азы, так и состояние калиевых каналов. Он увеличивает реабсорбцию натрия и секрецию калия. Спиронолактон блокирует рецепторы альдостерона, оказывая калий сберегающий эффект. Помимо почек калий выделяется желудочно-кишечным трактом и при потоотделении. На клеточное распределение калия влияют гормоны (инсулин, катехоламины, гормоны щитовидной железы, альдостерон), кислотно-щелочное состояние и повреждение клеток. Лизис клеток приводит к гиперкалиемии. Ацидоз способствует выходу калия из клеток (Н+ внутри клетки замещает К+), а эффект алкалоза противоположный. Катехоламины способствуют гипокалиемии. Связь между инсулином и поглощением клеткой калия двухсторонняя. Гиперкалиемия стимулирует, гипокалиемия угнетает выделение инсулина. Поэтому инсулин способствует входу калия в клетку. На этом основано действие глюкозо-инсулиновых растворов при гиперкалиемии.
Концентрация калия в крови поддерживается за счет регуляции его секреции. Альдостерон усиливает секрецию калия в дистальном отделе канальцев и собирательных трубочках. Инсулин уменьшает выделение калия, увеличивая его концентрацию в крови, при алкалозе выделение калия увеличивается. При ацидозе - уменьшается.
Задание 4
Диуретики – это группа лекарственных веществ, которые способствуют выделению натрия с мочой, тем самым вызывая уменьшение объема внеклеточной жидкости. Механизмы действия диуретиков различны. Ингибиторы карбоангидразы блокируют секрецию ионов водорода в проксимальном канальце и угнетают реабсорбцию бикарбоната и натрия. Петлевые диуретики блокируют Na+, K+,2Cl- - котранспортер в толстом восходящем колене петли Генле. Тиазидовые диуретики угнетают Na+,2Cl- - котранспортер в дистальном извитом канальце. Осмотические диуретики уменьшают реабсорбцию натрия в результате угнетения парацеллюлярного всасывания воды. Только петлевые диуретики непосредственно блокируют транспортер калия, однако все типы диуретиков могут вызывать гипокалиемию из-за потери калия почками. Какими механизмами объясняется повышенная секреция калия?
Ответ
Осмотические диуретики и ингибиторы карбоангидразы угнетают всасывание калия в проксимальном канальце. Все диуретики увеличивают доставку жидкости к собирательным трубкам коры почек, что приводит к усиленной секреции калия. Все формы диуретиков истощают запасы натрия в организме, повышая концентрацию альдостерона в циркулирующей крови, что вторично стимулирует секрецию калия.
Врожденные первичные сольтеряющие расстройства часто обобщаются под термином «синдром Барттера». Все известные варианты заболевания наследуются аутосомно-рецессивным путем и имеют общие клинические характеристики:
ü Почечную потерю солей;
ü Гипокалиемический метаболический ацидоз;
ü Нормотензивный гиперренинемический гиперальдостеронизм.
В 1962 г. E. Bartter впервые описал синдром, характеризующийся гипокалиемией, метаболическим алкалозом, высокой активностью ренина плазмы, гиперальдостеронизмом и гиперплазией юкстагломерулярных клеток. При этом АД не было повышено, периферические отеки отсутствовали. Как правило, уровень магния в крови и экскреция кальция с мочой при синдроме Барттера – в пределах нормальных величин.
Клинические проявления при этом синдроме, за исключением артериальной гипертонии, во многом сходны с низкорениновой формой гиперальдостеронизма – синдромом Конна (альдостеромой коры надпочечников): выраженная мышечная слабость, судороги, полиурия, нарушение концентрационной способности почек, выделение мочи с высоким содержанием хлора.
Ведущее звено патогенеза синдрома Барттера, приводящее к характерным клиническим признакам, – потеря способности почек задерживать калий. К этому приводят такие причины, как дисфункция почечных канальцев, нарушение реабсорбции хлоридов в толстом восходящем колене петли Генле, что ведет к увеличению поступления натрия и воды в дистальные отделы канальца, где происходит секреция калия. Возникающая гипокалиемия стимулирует образование простагландина Е2 почечными клетками и I2 эндотелиальными клетками, которые усиливают синтез альдостерона как непосредственно, так и за счет стимуляции продукции ренина и ангиотензина II. Длительная стимуляция секреции ренина приводит к гиперплазии клеток юкстагломерулярного аппарата (ЮГА): развивается гиперренинемия, гиперальдостеронемия – синдром вторичного гиперальдостеронизма. Гиперальдостеронемия вызывает дальнейшее усиление потери калия в почках и активизирует калликреин. Калликреин и сосудорасширяющие простагландины противодействуют сосудосуживающему эффекту ангиотензина II, в результате уровень АД не повышается. Гипокалиемический метаболический алкалоз чаще всего связан с истощением запаса хлоридов. Он возникает при потере хлоридов через ж/к тракт. Истощение хлоридов приводит к их интенсивной реабсорбции в почках, что еще более увеличивает экскрецию калия.Гипокалиемия из-за потери К+ с мочой в отсутствие АГ позволяет заподозрить этот синдром.
Таким образом, в основе возникновения синдрома Барттера лежит мутация: Na-K-2Cl транспортера,K-канала и Cl-канала.
Через 2 года после описания синдрома Барттера были представлены аналогичные по клиническим проявлениям наблюдения H. Gitelman – наследственная патология, которая сопровождалась не только выраженной гипокалиемией, но и гипокальциурией, гипомагниемией.
В дальнейшем было установлено, что сходные клинические проявления, в частности длительная многолетняя выраженная гипокалиемия и артериальная гипотония, могут в большинстве случаев быть связаны с особым вариантом синдрома Барттера – синдромом Гительмана. Основные проявления синдрома Гительмана напоминают клиническую картину длительного применения тиазидовых диуретиков. В последующие годы было показано, что синдромы Барттера и Гительмана имеют не только сходные проявления, но и некоторые различия: имеют различные типы генетических мутаций и отличаются своими фенотипическими характеристиками. Оба синдрома наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Большинство симптомов синдрома Барттера в настоящее время объясняются несколькими мутациями генов, отвечающих за реабсорбцию хлоридов в толстой части восходящего колена петли Генле. Проводимые исследования позволили установить, что различные варианты синдрома Барттера могут быть обусловлены мутациями генов, кодирующих структурные белки ионных каналов эпителиоцитов: SLC12A1(15q21), KCNJ1(11q24), BSND (1p31), CASR (3q21), CLCNKB (1p36).
В развитии синдрома Гительмана идентифицировано участие только одного гена – NCCT (16q13), мутация тиазид-чувствительного Na/Cl-котранспортера в дистальном канальце нефрона.
При всех вариантах синдрома Барттера формируется гиперпродукция почечных простагландинов, развивается гипокалиемия, гипонатриемия, метаболический алкалоз, повышенная экскреция натрия, калия, хлоридов.
При синдроме Гительмана, помимо перечисленных симптомов, выявляется гипомагниемия и гипокальциурия. При гистологическом исследовании почечной ткани гиперплазию ЮГА не обнаруживают.
Синдромы Барттера и Гительмана дифференцируют по клиническим симптомам, течению заболевания, по наличию признаков кальцификации почек, по содержанию магния в сыворотке крови. Кроме того, помимо общих клинических проявлений, отдельные варианты синдрома Барттера, обусловленные различными генетическими мутациями, имеют существенные различия. Идентификация различных канальцевых генетических дефектов и детальные патофизиологические исследования позволили создать более строгую классификацию. С учетом клинической перспективы, оправдано выделение четырех различных вариантов:
1) Антенатальный синдром Барттера (аСБ)– тяжелый вариант, ведущий к развитию полигидрамниона и преждевременным родам вследствие избыточной продукции мочи in utеro. При неонатальном варианте синдрома Барттера наблюдается тяжелое течение заболевания с выраженной полиурией, дегидратацией, гипертермией, гиперкальциурией, развивается кальциевый нефролитиаз. Заболевание быстро прогрессирует, часто имеет летальные исходы. Генерализованные симптомы относятся за счет повышенной системной и почечной продукции простагландинов, и лечение индометацином, ингибитором синтеза простагландинов, является эффективным терапевтическим выбором. При аСБ функция фуросемидчувствительного натрий хлоридного котранспортера NKCC2 в толстом восходящем отделе петли Генле либо непосредственно, либо косвенно нарушена в результате мутации в генах NKCC2 (SLC12A1) или ROMK1 (KCNJ1).
2)аСБ ассоциированный с нейросенсорной тугоухостью.Вызван мутацией эссенциальной субъединицы (барттин, BSND) почечного хлоридного канала (CIC-Ka и Kb).
ü Всегда тугоухость;
ü Более выраженная потеря солей и жидкости;
ü Гиперкальциурия и нефрокальциноз – редко;
ü Высокий риск развития прогрессирующей почечной недостаточности в зависимости от типа мутации.
3) Классический синдром Барттера (кСБ)
ü Выраженная гипокалиемия и потеря солей приводит к мышечной слабости и снижению внутрисосудистого объема на 1 году жизни с задержкой роста.
ü Нефрокальциноз, полигидроамнион и преждевременные роды – редко
ü Мутация гена почечного хлоридного канала CLCNKB.
4) Синдром Гительмана (СГ) –гипокальциурически-гипомагнеземический вариант – является наиболее частым наследственным сольтеряющим заболеванием. У пораженных лиц течение в детском и подростковом периоде бессимптомное.
Частыми клиническими симптомами являются:
ü Транзиторная мышечная слабость
ü Карпопедальные спазмы
ü Эпизоды тетанических судорог
ü Боли в животе
ü Ранний признак: задержка роста – не часто.
В настоящее время у больных с синдромом Гительмана обнаружена мутация тиазид-чувствительного Na/Cl-котранспортера NCCT (SLC12A2) в дистальном канальце нефрона. Выявление этих мутаций открывает возможность генотипической диагностики синдрома Гительмана. В зависимости от подтипа болезни, могут наблюдаться различные симптомы (таблица 6).
Натрий является основным определяющим фактором внутрисосудистого объема, важно, чтобы почти все его профильтровавшееся количество было реабсорбировано в почечных канальцах. Поэтому при синдромах Барттера и Гительмана активируются компенсаторные механизмы, направленные на поддержание внутрисосудистого объема и АД: активация ренин-ангиотензинной оси (гиперальдостеронизм), что усиливает дистальную реабсорбцию натрия в обмен на калий и протоны водорода (Н+). Синдром Барттера характеризуется гиперренинемией на фоне гиперплазии юкстагломерулярных клеток. Синдром связан с наследственно обусловленным снижением чувствительности сосудов к прессорному эффекту ангиотензина II. Нефрокальциноз у детей может наблюдаться не только при I, но и при II типе синдрома Барттера. При II типе также выявляется гиперпростагландинурия, эффективна терапия индометацином. При III типе синдрома Барттера гипомагниемия может быть мало выражена, наблюдается нормокальциурия. Пациенты с IV типом синдрома Барттера страдают глухотой.
У пациентов с синдромом Гительмана заболевание протекает более мягко, проявляется в позднем детском возрасте или даже у взрослых людей. В некоторых случаях описано бессимптомное течение заболевания, однако приводятся наблюдения с выраженными нейромышечными проявлениями, развитием тетании. При обследовании выявляются гипокальциурия и гипомагниемия. В большинстве случаев синдром Гительмана имеет благоприятный прогноз. Несмотря на длительную гипокалиемию, могут отсутствовать выраженные нарушения функции почек и мышечные расстройства. Описаны лишь единичные случаи пресинкопальных состояний и нарушений ритма сердца (пробежки желудочковой тахикардии) на фоне выраженных метаболических изменений.
Таблица 6 - Клинические признаки первичных сольтеряющих болезней с гипокалиемией
| Признаки | аСБ | аСБ с тугоухос-тью | кСБ | Синдром Гительмана |
| Генный дефект | SLC12A1 KCNJ1 | BSND двугенная | CLCNKB | SLC12A3 |
| Возраст развития симптомов | Антена-тально | Антенаталь но | Варьирует | Детский и подростковый возраст |
| Полигидрамнион/ недоношенность | Есть | Есть | Редко | Нет |
| Полиурия | Есть | Есть | Обычно есть | Нет |
| Остановка в развитии | Есть | Есть | Обычно есть | Нет |
| Отставание в росте | Есть | Есть | Обычно есть | Очень редко |
| Мышечные спазмы, тетания, слабость | Нет | Нет | Очень редко | Есть |
| Нефрокальциноз | Есть | Нет | Редко | Нет |
| Нейросенсорная тугоухость | Нет | Есть | Нет | Нет |
| Эпизоды дегидратации | Тяже-лые | Тяжелые | Редко тяжелые | Легкие |
| Mg2+ в плазме | Нормальный | Нормальный или низкий | Нормальный или низкий | Низкий |
| Экскреция Са2+ с мочой | Высокая | Транзитор. низкая или нормальная | Обычно нормальная | Низкая |
| Экскреция NaCl с мочой | Высокая | Очень высокая | Вариабельное повышение | Слегка повышена |
| Max осмоляльность мочи | Изо-/ гипостенурия | Изо-/ гипостенурия | Обычно нормальная | Нормальная |
| Экскреция PGE2* с мочой | Высокая | Высокая | Часто повышена | Обычно нормальная |
| Примечание: PGE2, простагландин Е2 |
При значительной потере натрия на фоне его избыточной экскреции у пациентов с синдромами Барттера и Гительмана наблюдается активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что приводит к развитию вторичного альдостеронизма. Однако артериальная гипертония, которая могла бы сформироваться на фоне вторичного альдостеронизма по аналогии с другими формами АГ, при данном синдроме не наблюдается: по мере прогрессирования заболевания (полиурия, дегидратация) нормотония переходит в хроническую артериальную гипотонию. К числу патофизиологических механизмов, приводящих к развитию артериальной гипотонии у этих пациентов, относят нарушенную регуляцию сосудистого тонуса – резистентность к вазоконстрикторам и активацию системы оксида азота. При развитии хронической гипотонии больные предъявляют жалобы на утомляемость, головокружение, неясное, затуманенное зрение. Чаще эти симптомы проявляются в летнее время года. При обследовании, по данным клинического и суточного мониторирования АД, выявляется АД<100/65 мм рт. ст. Примечательно, что при синдроме Барттера ортостатическая гипотония развивается редко.
В последние годы предпринимались попытки изучения роли автономной нервной системы в регуляции АД при синдромах Барттера и Гительмана. При исследовании, включающем 4 пациентов с хронической артериальной гипотонией на фоне этих синдромов, данных в пользу дисфункции симпатической или парасимпатической нервной системы не получено.