Побочные эффекты антиретровирусной терапии

http://www.eurolab.ua/aids/2879/2890/35430

Пациенты, получающие ВААРТ, часто страдают от побочных эффектов препаратов. Побочные эффекты значительно усложняют лечение, заставляя постоянно балансировать между стабильным подавлением ВИЧ и риском токсичности препаратов. Из-за побочных эффектов в первый год лечения около 25% пациентов прекращают ВААРТ. Из-за боязни побочных эффектов почти столько же пациентов не принимают предписанных им доз препаратов. Пациенты, которые жалуются на серьезные побочные эффекты, чаще не соблюдают назначений.

Перед началом лечения пациенту следует подробно рассказать о возможных побочных эффектах, чтобы он мог распознать их появление и - если это требуется - вовремя обратиться к лечащему врачу. Иногда это может спасти жизнь, например в случае реакции гиперчувствительности на абакавир, или предотвратить необратимые нарушения, как в случае полинейропатии. Будучи подготовленными к появлению тех или иных проблем и зная пути их решения, пациенты реже отказываются от терапии и лучше соблюдают назначения. Однако не следует вываливать на пациента всю информацию, которая содержится в инструкциях изготовителя - устрашающие перечисления способны напугать любого и оттолкнуть от лечения. Порой непросто отличить побочные эффекты антиретровирусной терапии от проявлений самой ВИЧ-инфекции. Прежде, чем расценить тот или иной симптом как побочный эффект, нужно исключить другие причины его появления. В этом помогают подробный расспрос (в частности, какие еще препараты, в том числе продаваемые без рецепта, принимал пациент), а также оценка выраженности, повторяемости и изменчивости жалоб.

Подчеркнем, что большинство пациентов хорошо переносят ВААРТ даже годами. Тем не менее рекомендуется, чтобы все пациенты, в том числе не предъявляющие жалоб, регулярно наблюдались у специалиста по ВИЧ-инфекции не менее одного раза в 3 месяца, а при начале новой схемы даже чаще - раз в неделю или раз в две недели. В стандартное обследование входят сбор анамнеза (аллергия, другие побочные эффекты), физикальное исследование, взвешивание и оценка жизненно-важных функций. Плановое обследование включает анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, биохимический анализ крови с определением показателей функции почек, печени и поджелудочной железы, электролитов (у больных, получающих тенофовир определяют еще и фосфат), а также уровни холестерина, триглицеридов и глюкозы натощак.

Желудочно-кишечные нарушения

Желудочно-кишечные нарушения - это самые частые побочные эффекты почти всех антиретровирусных препаратов - нуклеозидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и, особенно, ингибиторов протеазы. Особенно часты они в начале лечения. Типичные жалобы - неприятные ощущения в животе, потеря аппетита, диарея, тошнота и рвота. Возможны также изжога, боль в животе, метеоризм и запор. Тошнота часто возникает при лечении схемами, содержащими зидовудин, диарея - при лечении зидовудином, диданозином и всеми ИП (особенно нелфинавиром), а также саквинавиром и лопинавиром/ритонавиром, атазанавиром и ритонавиром. Изредка в начале лечения зидовудином возникает сильная боль в животе, тошнота и рвота, из-за которых препарат приходится отменять.

Эти нарушения не только мешают нормальному образу жизни, но и чреваты обезвоживанием, нарушениями питания и похуданием, а также низкой концентрацией препаратов в крови и как следствие - риском развития лекарственной устойчивости.

В большинстве случаев жалобы появляются в первые дни лечения. Пациенту объясняют, что лечение нужно продолжить, и что эти побочные эффекты обычно через 4-6 недель проходят. Если желудочно-кишечные нарушения впервые возникли после длительного лечения, следует искать другую причину.

Тошнота и рвота

Если прием препарата натощак вызывает тошноту и рвоту, в большинстве случаев можно перейти на прием препарата с пищей. Если препарат следует принимать только натощак (например, диданозин, индинавир, рифампицин), уменьшить тошноту можно, съев немного нежирного соленого крекера. Могут помочь также ромашковый, мятный или имбирный чай, сладости, а также частый прием пищи понемногу. Жирную пищу и молочные продукты в рацион включают с осторожностью. От кофе, сигарет, алкоголя, аспирина и острой пищи лучше отказаться.

Если требуется симптоматическое лечение, эффективен метоклопрамид; также можно назначить дименгидринат, циметидин, ранитидин или ондансетрон. Принимать противорвотные средства следует, не дожидаясь появления тошноты, а регулярно - лучше за 30-45 минут до приема антиретровирусных препаратов. При регулярном приеме противорвотных следует обращать внимание на побочные эффекты, в частности, дискинезию. Обычно через несколько недель дозу препарата можно постепенно снизить. Если тошнота сохраняется более 2 месяцев, следует подумать о замене схемы терапии, так как в противном случае пациент скорее всего перестанет соблюдать назначения.

С 2004 года для профилактики и лечения тошноты и рвоты, вызванных противоопухолевой химиотерапией, применяется апрепитант (Эменд®)

- противорвотное средство, которое является антагонистом рецептора нейрокинина 1 (NK1). В настоящее время данных о применении этого препарата при тошноте, вызванной антиретровирусными средствами, пока нет. Однако из-за риска лекарственных взаимодействий со многими антиретровирусными препаратами (посредством системы 3A4 цитохрома P450) назначать апрепитант не рекомендуется.

Диарея

При сильной диарее в первую очередь необходимо лечить обезвоживание и восполнять потери электролитов. Исключают другие причины диареи, такие как инфекции и непереносимость лактозы. Следует исключить из рациона трудноперевариваемые продукты, в частности жирную и сладкую пищу, и отдавать предпочтение легкоусвояемым (например, картофелю, рису, макаронным изделиям). Можно воспользоваться домашними средствами для лечения диареи.

Главное место в симптоматическом лечении занимает лоперамид - средство, подавляющее перистальтику кишечника. Начинают с 2-4 мг, затем переходят на 2 мг, максимальная суточная доза 16 мг. Если лоперамид не помогает, назначают настойку опия (начинают с 5 капель и постепенно повышают дозу; максимальная доза - 15-20 капель), при этом следует помнить о риске кишечной непроходимости, особенно при передозировке. В некоторых случаях требуется сочетание нескольких антидиарейных препаратов. Пектин Яблоки (сырые очищенные), бананы (пюре), морковь (пюре, вареная, суп), порошок из плодов рожкового дерева (добавляется в овсяную и рисовую каши). Пектин относится к пищевым волокнам, которые не перевариваются, но связывают воду и токсины и уменьшают диарею. Каши Овсяная, рисовая. Танины Черный и зеленый чай, сушеная черника (чай, порошок), черный шоколад.

Побочные эффекты антиретровирусной терапии (продолжение...)

При обезвоживании и потере электролитов разрешаются соленый крекер, травяные чаи, минеральная вода, напитки для спортсменов, растворы электролитов. Регидратирующий раствор для приема внутрь легко приготовить из сока 5 апельсинов, 800 мл кипяченой воды или чая (охлажденных до комнатной температуры), одной чайной ложки йодированной соли и двух чайных ложек сахара.

При диарее, вызванной приемом ИП, хороший эффект при малых затратах дают овсяные отруби в таблетках. Их принимают вместе с антиретровирусными препаратами (суточная доза 1500 мг). При диарее, вызванной приемом ИП, эффективна также панкрелипаза, синтетический фермент поджелудочной железы.

При диарее, вызванной нелфинавиром, помогают препараты кальция - карбонат кальция в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Однако кальций связывается со многими другими веществами, поэтому его следует принимать отдельно от антиретровирусных средств, с интервалом 2 часа.

Согласно предварительному бразильскому исследованию препараты глутамина и аланил-глутамина при приеме внутрь облегчают диарею и повышают уровни антиретровирусных препаратов в крови. В исследовании больные ежедневно получали 30 г глутамина и 15 г глицина, либо 4 г аланил-глутамина и 42 г глицина, либо 44 г аланил-глутамина. Наилучшие результаты получены в группе с наибольшей дозой аланил-глутамина. В предыдущем исследовании была показана эффективность L-глутамина в стартовой дозе 10 г/сут с повышением до максимальной дозы 30 г/сут.

При инфекционной диарее, а также для профилактики диареи, вызванной лечением антибиотиками, используются пробиотики Saccharomyces boulardii и Lactobacillus acidophilus. Иногда эти препараты помогают ослабить диарею, вызванную приемом других лекарственных средств. В качестве альтернативы можно применять семя подорожника, но его нельзя принимать вместе с лоперамидом и настойкой опия, а также с антиретровирусными препаратами.

Тенофовир

Тенофовир был одобрен к применению в 2001 г. и как и другие нуклеотидные аналоги, адефовир и цидофовир, нефротоксичен. Исследования на животных выявили дозозависимую нефротоксичность, однако хотя у людей описано несколько случаев повреждения почек, в крупных клинических испытаниях тенофовира тяжелой нефротоксичности не обнаружено. Описаны случаи острой почечной недостаточности, проксимальной тубулопатии с синдромом Фанкони и нефрогенного несахарного диабета. В двух исследованиях показано, что при лечении тенофовиром происходит умеренное снижение клиренса креатинина, в отличие от больных, которые тенофовира никогда не получали.

Повреждение проксимальных канальцев проявляется проксимальноканальцевым ацидозом, нормогликемической глюкозурией, гипофосфатемией, гипоурикемией, гипокалиемией, генерализованной аминоацидурией и протеинурией. Нефротоксичность развивается через несколько месяцев лечения, изредка в его начале. Факторы риска - относительно высокие дозы тенофовира, исходное нарушение функции почек, низкий вес тела, прием других нефротоксичных препаратов или лопинавира/ритонавира. Ингибиторы протеазы могут нарушать транспорт аминокислот в почках, в результате чего в клетках проксимальных канальцев будет накапливаться тенофовир. Вследствие этого может развиться тубулопатия по типу синдрома Фанкони, а диданозин будет накапливаться в организме. Кроме того дополнительным фактором риска может быть предшествующее лечение нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Однако нефротоксичность возможна даже без каких-либо предрасполагающих к ней факторов.

В случае нарушения функции почек, особенно у больных с низкой массой тела или получающих лопинавир, от тенофовира по возможности следует отказаться, или увеличить интервал между дозами. Изготовитель препарата рекомендует больным с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин принимать препарат с интервалом 48 ч, с клиренсом креатинина 10-29 мл/мин - 2 раза в неделю. Нормальный уровень креатинина может ввести в заблуждение, особенно у больных с низкой массой тела, поэтому у всех больных перед началом лечения тенофовиром следует определить клиренс креатинина. Исследования функции почек (в том числе определение уровней креатинина, мочевины в крови, клиренса креатинина, уровня белка в моче, уровня глюкозы, фосфата в крови и моче) следует проводить раз в две недели.

Тенофовир не рекомендуется больным с почечной недостаточностью. Его не следует назначать вместе с другими нефротоксичными препаратами (аминогликозидами, амфотерицином B, фоскарнетом, ганцик-ловиром, пентамидином, ванкомицином, цидофовиром, интерлейкином-2), а также после недавнего лечения этими препаратами. Обычно нарушения функции почек после отмены тенофовира проходят.

Гепатотоксичность

На фоне ВААРТ часто повышается активность печеночных ферментов; тяжелая гепатотоксичность развивается у 6% больных. Частота этих побочных эффектов зависит от используемых препаратов, а также сопутствующих заболеваний печени. Тяжесть гепатотоксичности колеблется от умеренного и полностью обратимого повышения активности печеночных ферментов до быстропрогрессирующей и иногда смертельной печеночной недостаточности, к счастью редкой. Тяжелая гепатотоксичность и печеночная недостаточность отмечены при лечении невирапином и ритонавиром. Описаны также случаи печеночной недостаточности при лечении индинавиром, атазанавиром, эфавирензом, нелфинавиром и различными аналогами нуклеозидов. Пациентам с заболеваниями печени можно назначать эти препараты только при условии тщательного наблюдения.

Побочные эффекты антиретровирусной терапии (продолжение...)

Разные классы препаратов вызывают гепатотоксические реакции в разные сроки: НИОТ вызывают жировую дистрофию печени (предположительно вследствие митохондриальной токсичности) обычно через 6 и более месяцев от начала терапии. ННИОТ часто вызывают реакции гиперчувствительности в первые 12 недель лечения. В одном исследовании тяжелая гепатотоксичность отмечена у 15,6% пациентов, принимавших невирапин, и у 8% пациентов, принимавших эфавиренз. Наибольший риск отмечен у принимавших невирапин или эфавиренз в сочетании с ИП на фоне гепатита B или гепатита C. Основным предрасполагающим фактором могут быть высокие концентрации ИП из-за сниженного метаболизма препарата. ИП могут вызвать гепатотоксические реакции на любых сроках лечения, и опять же риск выше на фоне вирусного гепатита. Одно из возможных объяснений этому - синдром восстановления иммунной системы - усиление цитолитической активности против вирусов гепатита на фоне ВААРТ. Среди ИП токсический гепатит чаще вызывает ритонавир, в то же время усиленные ритонавиром ингибиторы протеазы риск гепатотоксичности не повышают.

Невирапин

При лечении невирапином гепатотоксичность проявляется чаще, чем при лечении всеми другими антиретровирусными препаратами. Встречаются как бессимптомные нарушения функции печени, так и клинически выраженные, в том числе быстро прогрессирующая печеночная недостаточность с летальным исходом. Тяжелая и смертельная гепатотоксичность описана после постконтактной профилактики, но после однократного приема невирапина таких случаев не было. Риск гепатотоксичности невирапина выше у женщин и у больных с высоким числом лимфоцитов CD4. У женщин риск клинически выраженной гепатотоксичности более чем в трое выше, чем у мужчин, а у женщин с числом лимфоцитов CD4 > 250 мкл-1 этот риск в 12 раз выше, чем у женщин с числом лимфоцитов CD4 < 250 мкл-1 (11% против 0,9%). У мужчин с числом лимфоцитов CD4 > 400 мкл-1 риск клинически выраженной гепатотоксичности в 5 раз выше, чем у мужчин с числом лимфоцитов CD4 < 400 мкл-1 (6,3% против 1,2%). В настоящее время в инструкции к Вирамуну указано, что у женщин с числом лимфоцитов CD4 больше 250 мкл-1 начинать лечение невирапином не рекомендуется, за исключением случаев, когда польза такого лечения несомненно перевешивает связанный с ним риск (http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/nevirapine.htm).

Гепатотоксичность обычно развивается в начале лечения (в первые 18 недель). Если активность печеночных ферментов в ходе лечения превышает верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, невирапин следует отменить немедленно; если активность печеночных ферментов возвращается к исходной и у больного нет симптомов гепатита, сыпи, общих симптомов или других признаков нарушения функции печени, в индивидуальном порядке невирапин осторожно можно возобновить. Однако это можно делать только при условии тщательного наблюдения. Если нарушения функции печени повторяются, невирапин отменяют насовсем. Если развивается клинически выраженный гепатит (отсутствие аппетита, тошнота, желтуха и др.), невирапин следует отменить сразу и больше лечение им не возобновлять.

Атазанавир и индинавир

Атазанавир и индинавир ингибируют печеночный фермент глюкуронилтрансферазу и повышают уровень билирубина почти у 47% пациентов. Обычно гипербилирубинемия протекает бессимптомно и клинически напоминает синдром Жильбера. Прекращают лечение из-за этого побочного эффекта менее 2% пациентов. После отмены препарата уровни билирубина возвращаются к норме. Если уровень билирубина повышен умеренно (превышает верхнюю границу нормы менее, чем в 3 раза) и активность печеночных ферментов печени нормальная, менять лечение не требуется. Если уровень билирубина устойчиво и значительно повышен, лечение следует прекратить: отдаленные последствия гипербилирубинемии неизвестны.

Помимо серологических исследований на вирусные гепатиты перед началом ВААРТ следует провести УЗИ брюшной полости для выявления структурных изменений в печени, в частности неалкогольного стеатогепатита и цирроза. Начиная лечение невирапином и ИП следует определять биохимические показатели функции печени раз в две недели, а у больных с исходными заболеваниями печени даже чаще. При лечении остальными препаратами эти исследования достаточно проводить 1 раз в месяц. При умеренном повышении активности ферментов печени (не более чем в 3,5 раза выше верхней границы нормы) и отсутствии каких-либо клинических проявлений гепатотоксичности, лечение продолжают под пристальным наблюдением. Если активность ферментов превышает верхнюю границу нормы более чем в 3,5 раза, проводят дополнительное обследование, включая УЗИ брюшной полости. Если имеются сопутствующие гепатит B или C, решают вопрос об их лечении. При других заболеваниях печени может потребоваться определение уровней препаратов в крови. В некоторых случаях лечение можно продолжить (за исключением невирапина).

Если активность печеночных ферментов повышается через 6 и более месяцев лечения, необходимо провести тщательное обследование, включая серологические исследования на вирусные гепатиты, цитомегаловирус и вирус Эпштейна-Барр, а также УЗИ брюшной полости. Следует исключить лактацидоз, реакции гиперчувствительности на абакавир и действие других гепатотоксичных препаратов. Нужно определить газы артериальной крови (включая pH, BE, уровни бикарбоната и лактата) и тщательно выяснить, какие препараты принимал больной. При биопсии обнаруживается крупно- и мелкокапельная жировая дистрофия печени и повреждение митохондрий, что позволяет отличить гепатотоксическое действие НИОТ от других причин поражения печени.

Гепатит C по возможности следует лечить до начала ВААРТ, чтобы снизить риск тяжелой гепатотоксичности. При сопутствующем гепатите B схема ВААРТ должна включать ламивудин или тенофовир. У больных с исходными нарушениями функции печени нужно следить за сывороточными концентрациями препаратов, особенно ИП. Если концентрация окажется высокой, дозы можно скорректировать и тем самым избежать преждевременной отмены лечения. Однако поражение печени при лечении невирапином от концентрации этого препарата не зависит.

Наконец, нельзя упускать из виду лекарственные взаимодействия с другими препаратами, которые принимает больной, и вызванную ими гепатотоксичность (например, ингибиторами АПФ).

Побочные эффекты антиретровирусной терапии (продолжение...)

Изменения в анализе крови

Анемия

Некоторые антиретровирусные препараты (в первую очередь зидовудин) угнетают кроветворение, особенно эритропоэз, и вызывают анемию. Обычно эти побочные эффекты развиваются у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции и предшествующим угнетением кроветворения на фоне химиотерапии или препаратов, оказывающих токсическое действие на костный мозг, к которым относятся в частности триметоприм/сульфаметоксазол, пириметамин, амфотерицин B, рибавирин, интерферон, другие антиретровирусные препараты.

Анемия развивается у 5-10% пациентов, принимающих зидовудин, обычно в первые 3 мес лечения, но иногда возникает и после нескольких лет приема препарата. При тяжелой анемии зидовудин отменяют, в редких случаях требуется переливание крови. При лечении зидовудином всегда (даже в отсутствие анемии) повышается средний эритроцитарный объем. Поэтому этот показатель служит надежным критерием соблюдаемости назначений. У больных с анемией в некоторых случаях имеет смысл заменить Комбивир® на Ретровир® и Эпивир®, так как доза зидовудина в Ретровире® меньше, чем в Комбивире® (250 и 300 мг соответственно). У больных с поздней стадией ВИЧ-инфекции и множественной лекарственной устойчивостью, из-за которой возможности замены препаратов на менее токсичные ограничены, препаратом выбора служит эритропоэтин, однако на длительный срок его назначать не рекомендуется в связи с высокой стоимостью.

Лейкопения

ВИЧ-инфекция сама по себе может быть причиной панцитопении. Поэтому очень низкое число лимфоцитов CD4 иногда бывает следствием тяжелой лейкопении. В этом случае относительная доля лимфоцитов CD4 и соотношение CD4/CD8 остаются нормальными.

Из-за вызванной антиретровирусными препаратами нейтропении может оказаться, что несмотря на подавление вируса число лимфоцитов CD4 сначала повышается, но потом остается низким. В таких случаях препараты следует заменить на менее токсичные для кроветворения, такие как ставудин, ламивудин, большинство ИП и любые ННИОТ. От зидовудина следует отказаться. Лейкопения возможна и при лечении индинавиром, абакавиром или тенофовиром.

Negredo (2004) показал, что у больных с хорошим подавлением вирусной нагрузки при лечении тенофовиром и диданозином число лимфоцитов CD4 повышается примерно до 6 мес, а затем постепенно снова снижается. Это особенно заметно у больных, которые получают диданозин в суточной дозе 400 мг, но встречается и у больных, которые получают меньшую дозу препарата (250 мг/сут). Вероятно это связано с взаимным усилением миелотоксичности обоих препаратов и ростом их токсичности для митохондрий, что отрицательно сказывается на T-лимфоцитах.

Тромбоцитопения

Аллергические реакции

У больных, получающих антиретровирусную терапию, аллергические реакции возникают часто. Их вызывают все ННИОТ, а также нуклеозидные аналоги, абакавир и ингибитор протеазы ампренавир. Поскольку абакавир относится к сульфаниламидам, больным с аллергией к сульфаниламидам его следует назначать с осторожностью.

ННИОТ

У 15-20% больных невирапин и делавирдин вызывают легкую сыпь, 5-10% из них прекращают лечение. Эфавиренз вызывает сыпь реже, прекращают лечение им только 2% больных.

ННИОТ вызывают обратимую системную аллергическую реакцию, для которой характерны красная пятнисто-папулезная сливная зудящая сыпь, преимущественно на туловище и руках. Иногда появлению сыпи предшествует лихорадка. В дальнейшем появляются миалгия (иногда тяжелая), слабость и язвы на слизистых. Обычно аллергия проявляется на второй-третьей неделе лечения. Женщины болеют чаще и тяжелее. Если симптомы появляются после восьмой недели лечения, их причиной скорее всего служат другие препараты. Тяжелые реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермолиз (синдром Лайелла) и безжелтушный гепатит, встречаются редко.

При поражении слизистых оболочек, появлении пузырей, отслойке эпидермиса, нарушении функции печени (повышение активности печеночных аминотрансфераз более чем в 5 раз выше верхней границы нормы) или повышении температуры тела более 39°C, препарат нужно сразу отменить.

У больных с сыпью, предположительно вызванной невирапином, следует исключать сопутствующую гепатотоксичность и печеночную недостаточность, для чего нужно определить биохимические показатели функции печени. Если сыпь сочетается с повышением активности АсАТ или АлАТ, невирапин отменяют и в дальнейшем лечением им не возобновляют.

Примерно в половине случаев аллергия на ННИОТ проходит несмотря на продолжение лечения. Могут помочь антигистаминные средства. Профилактическое назначение глюкокортикоидов или антигистаминных с целью профилактики аллергии на невирапин бесполезно; наоборот, в некоторых исследованиях сыпь при этом возникала даже чаще. Если препарат вызвал тяжелую аллергическую реакцию, его отменяют и в дальнейшем не назначают.

Лактацидоз

В отличие от бессимптомного повышения уровня лактата в крови, которое наблюдается почти у 15% пациентов, получающих НИОТ, лактацидоз - хотя и редкое, но угрожающее жизни состояние. Полагают, что НИОТ повреждают митохондрии, подавляя митохондриальную ДНК-полимеразу. Частота лактацидоза у принимающих НИОТ составляет около 3,9 на 1000 больных в год.

Чаще лактацидоз развивается при лечении ставудином и диданозином, реже - зидовудином, абакавиром и ламивудином. Факторы риска: ожирение, женский пол, беременность, лечение рибавирином или гидроксимочевиной, сниженный клиренс креатинина и низкое минимальное число лимфоцитов CD4. Если необходимо лечение рибавирином, диданозин следует заменить другим препаратом.

Симптомы лактацидоза - слабость, тошнота, рвота, боль в животе, похудание и одышка - неспецифичны, могут развиваться остро или постепенно. В крови обнаруживают повышенный уровень лактата с признаками метаболического ацидоза или без них (кровь берут в охлажденную пробирку, обработанную фторидом и оксалатом, и помещают на лед; уровень лактата определяют в течение 4 ч от взятия пробы). Возможно повышение анионного интервала и активности КФК, ЛДГ, липазы, амилазы и γ-глутамилтрансферазы; сывороточный бикарбонат может снижаться. При УЗИ и КТ брюшной полости нередко обнаруживают признаки жировой дистрофии печени.

В одном исследовании было показано, что сывороточный уровень лактата значительно повышается в начале лечения НИОТ и затем остается стабильным на уровне 1,5-3,0 ммоль/л. У 8-21% больных, получающих хотя бы один НИОТ, повышены уровни лактата в сыворотке (< 4 ммоль/л), причем клинические симптомы отсутствуют или выражены слабо. Тяжелый лактацидоз может развиться внезапно, без предшествовавшего повышения уровня лактата в крови. Таким образом, уровень лактата не служит прогностическим фактором в отношении лактацидоза и прослеживать его не имеет смысла. Если же появляются симптомы лактацидоза - тошнота, рвота, слабость, быстрое похудание, желудочно-кишечные расстройства, одышка - уровень лактата следует определить немедленно. Следить за уровнем лактата следует также у беременных, получающих НИОТ, и пациентов, которые возобновили прием НИОТ после перерыва из-за лактацидоза.

При уровне лактата 2-5 ммоль/л рекомендуется внимательно наблюдать за пациентом и регулярно повторять обследование. При появлении устойчивости к НИОТ схему терапии меняют, например заменяют ставудин/диданозин на абакавир, зидовудин или тенофовир (если нет устойчивости к этим препаратам). При уровне лактата 5 ммоль/л и более, НИОТ отменяют сразу и назначают поддерживающее лечение: в частности, коррекцию ацидоза. Смертность при уровне лактата >10 ммоль/л составляет около 80%.

Для лечения лактацидоза с небольшим успехом применяются различные препараты, включая витамины группы B, кофермент Q10, аскорбиновую кислоту и левокарнитин. Однако в клинических исследованиях польза такого лечения пока не доказана, а имеющиеся данные ограничены несколькими наблюдениями. В одном из них описаны хорошие результаты у 6 пациентов при в/в введении витаминов группы B (тиамин 100 мг, рибофлавин 20 мг, никотинамид 200 мг, пиридоксин 20 мг, декспантенол 20 мг) плюс левокарнитин 1000 мг 2 раза в сутки. Эти препараты вводят внутривенно до снижения уровня лактата до уровня менее 3 ммоль/л, после чего переходят на прием внутрь. Уровень лактата возвращается к норме в среднем в течение 8 недель после отмены препарата. Новое перспективное средство - препараты уридина.

Панкреатит

Панкреатит развивается почти у 7% больных, принимающих диданозин. В редких случаях панкреатит вызывают ставудин, ламивудин и зальцитабин. Особенно высок риск панкреатита на фоне сочетания диданозина и ставудина или диданозина и тенофовира. Риск повышается также при употреблении алкоголя и приеме пентамидина.

Побочные эффекты антиретровирусной терапии (продолжение...)

Каким образом диданозин провоцирует развитие панкреатита не ясно, предполагают что патогенез связан с метаболизмом препарата по пуриновому пути. Значительные взаимодействия диданозина с тенофовиром приводят к повышению концентрации диданозина в плазме на 40%. Описаны случаи тяжелого, иногда смертельного панкреатита при одновременном лечении диданозином и тенофовиром. В связи с этим больным с массой тела менее 60 кг, у которых нарушена функция почек или которые принимают лопинавир/ритонавир, не следует диданозин и тенофовир назначать одновременно (см. раздел, посвященный лопинавиру).

Панкреатит, вызванный антиретровирусными препаратами, не отличим от панкреатита другой этиологии ни по клиническим, ни по лабораторным проявлениям. Антиретровирусные препараты следует отменить немедленно. Лечение такое же, как при панкреатите другой этиологии. Обычно и клинические, и лабора-торные нарушения быстро проходят. Препарат, вызвавший панкреатит, никогда нельзя на-значать повторно. Больным, у которых в анамнезе был панкреатит любой этиологии, диданозин проти-вопоказан.

Асептический некроз

Асептический некроз развивается примерно у 0,4% ВИЧ-инфицированных, т.е. значительно чаще, чем у населения в целом. Предполагаемую связь с приемом ингибиторов протеазы подтвердить затруднительно. Факторы риска асептического некроза - злоупотребление алкоголем, гиперлипидемия, прием глюкокортикоидов, повышенная свертываемость крови, гемоглобинопатии, травма, курение, хронический панкреатит. Риск асептического некроза от вирусологической нагрузки не зависит.

Чаще всего асептический некроз поражает головку бедренной кости, реже - головку плечевой кости. Сначала появляются жалобы на боль при нагрузке на пораженный сустав; постепенно за несколько дней или недель боль усиливается. Иногда болезнь сначала никак не проявляется, а потом внезапно возникает сильная боль и ограничивается подвижность. Некроз головки бедренной кости сопровождается болью в бедре или паху, иррадиирующей в колено.

Всех пациентов, получающих ВААРТ, и особенно имеющих дополнительные факторы риска (прием глюкокортикоидов), при появлении боли в бедре нужно пристально наблюдать. Даже при умеренной боли в кости или суставе следует не откладывая выполнить МРТ (по сравнению с рентгенографией МРТ более чувствительный метод). Ранняя диагностика и лечение могут уберечь пациента от боли, обездвиженности и операции.

При подтверждении диагноза пациента как можно скорее направляют к хирургу-ортопеду. Для уменьшения боли и сохранения кости и сустава существуют разные методы лечения, которые выбирают исходя из стадии заболевания, локализации и тяжести поражения. На ранних стадиях бывает достаточно ограничения нагрузки на конечность с помощью костылей. С успехом применяется хирургическая декомпрессия головки или шейки бедренной кости: сверлят несколько отверстий, через которые прорастают новые сосуды, в результате чего снижается давление внутри кости. На более поздних стадиях шансы на успех лечения тем меньше, чем больше площадь некроза. Еще один способ лечения - остеотомия - имеет тот недостаток, что требует длительной иммобилизации. В тяжелых случаях приходится прибегать к полному эндопротезированию.

Необходимо выявить и устранить факторы риска, в частности, по возможности отменить глюкокортикоиды. Данных в пользу пересмотра терапии с исключением из нее ингибиторов протеазы, недостаточно. Рекомендуется физиотерапия. Для обезболивания препаратами первого ряда служат нестероидные противовоспалительные средства (например, ибупрофен).

Остеопения и остеопороз

У ВИЧ-инфицированных плотность костной ткани ниже, чем у населения в целом. Плотность костной ткани оценивают по поглощению рентгеновских лучей (например, при двух-фотонной рентгеновской абсорбциометрии, DEXA) или ультразвуковых волн. Результат выражают в стандартных отклонениях от среднего значения плотности костной ткани у молодых здоровых лиц. Показатели от -1 до -2,5 стандартных отклонений расценивают как остеопению, показатели выше -2,5 стандартных отклонений - как остеопороз.

Помимо ВИЧ-инфекции, в патогенезе остеопении играют роль такие факторы как нарушение питания, снижение слоя жировой ткани, лечение глюкокортикоидами, гипогонадизм, иммобилизация и прием ингибиторов протеазы и НИОТ. Остеопения и остеопороз часто протекают бессимптомно. Остеопороз чаще захватывает позвонки, кости предплечья и бедренные кости.

Всем больным СПИДом показаны следующие исследования: рентгенография поясничного отдела позвоночника в стандартных переднезадней и боковой проекциях, двухфотонная рентгеновская абсорбциометрия для измерения плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника и бедренных костей, биохимический анализ крови с определением уровней кальция и фосфатов и активности щелочной фосфатазы. При остеопении назначают витамин D, 1000 МЕ/сут, и богатую кальцием диету (или препараты кальция в таблетках в дозе 1200 мг/сут). Пациентам рекомендуют физические упражнения и воздержание от курения и алкоголя. При остеопорозе дополнительно можно назначить аминодифосфонаты. Поскольку тестостерон угнетает действие остеокластов, рекомендуется лечить гипогонадизм.

Правильная техника инъекции

· Раствор для инъекции должен быть комнатной температуры.

· Следует избегать введения препарата в мышцу, для этого иглу следует вводить под углом 45-90 градусов в зависимости от телосложения больного.

· Препарат следует вводить медленно.

· Соблюдать меры асептики (мыть руки, использовать перчатки, протирать место инъекции и крышку флакона спиртом, не касаться иглы).

· Избегать инъекций в места, куда уже вводился препарат; для этого перед инъекцией убедиться, что в этом месте нет подкожных уплотнений.

· Избегать инъекций в места с уплотнениями и эритемой.

· Не делать инъекций в области пояса.

· Чередовать области инъекций (живот, бедра, плечи), никогда не делать две инъекции в одну и ту же область подряд.

· После введения препарата осторожно помассировать место инъекции.

Лечение местной реакции

· Боль в месте инъекции