Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

Хотя этот побочный эффект антипсихотических препаратов встречается довольно редко, тем не менее он заслуживает серьезного изучения. Встречается он примерно у одного из каждых 500 пациентов,, причем у мужчин в два раза чаще, чем у женщин. Появиться он может в любой период приема лекарств, даже после нескольких лет лечения, но в боль­шинстве случаев его симптомы возникают в течение первых десяти дней после начала приема антипсихотика. Симптомы ЗНС медленно развиваются на протяжении одного-трех дней, они выражаются в напряженности мышц, лихорадоч­ном состоянии, бледности, потливости и ускорении пульса. Лабораторные анализы показывают увеличение числа лей­коцитов в крови и повышение активности креатинфосфоки-назы.

Точные причины возникновения злокачественного нейро­лептического синдрома неизвестны, ясно лишь, что он яв­ляется следствием токсической реакции на данное лекарство. 'Свидетельств, что он чаще вызывается каким-то конкрет­ным антипсихотиком, нет. У 15-20 процентов пациентов с данным синдромом наступает летальный исход, хотя в на­стоящее время этот процент может быть сокращен благода­ря появлению новых лекарств (дантролена, бромокрипти-на), эффективность которых доказана. Пока еще не ясно, какое отношение данный синдром имеет к злокачественной гипертермии, редко встречающейся, но потенциально смер-

Лечение шизофрении 263

тельной аллергической реакции на используемые в медици­не обезболивающие препараты. Он также имеет некоторое сходство со смертельной кататонией, очень редким, но мо­гущим иметь летальные последствия заболеванием, при ко­тором у пациента резко подскакивает температура тела'. Смертельная кататония была описана еще до появления антипсихотических препаратов и, как предполагают, яв­ляется осложнением, которое может давать шизофрения вследствие поражения участков головного мозга, контроли­рующих температуру тела.

Клозапин (Лепонекс)

Клозапин (торговое название ЛепоНекс, Азалептин) по сво­ему химическому составу относится к дибензодиазепинам. Он довольно близок к семейству транквилизаторов (Седук­сен, Феназепам, Лоразепам). Будучи довольно эффектив­ным новым антипсихотиком, он поначалу не получил широ­кого распространения из-за слишком высокой цены, установленной его изготовителем, фирмой «Сандоз». Высо­кая цена препарата и обязательность проведения постоян­ных анализов состава крови в ходе применения вынудили 23 штата начать судебный процесс против фирмы «Сандоз», завершившийся в 1992 году тем, что эта фармацевтическая корпорация согласилась выплатить клиентам 20 миллионов долларов в возмещение их убытков.

Клозапин оказался довольно популярным из-за того, что примерно у трети пациентов, которым не помогали другие лекарства, появились некоторые признаки улучшения. В некоторых случаях это улучшение было настолько сущест­венным, что в июле 1992 года клозапин попал даже на обложку журнала «Тайм». В то же время у большинства применявших его пациентов улучшение было не таким зна­чительным, а у многих его вообще не наблюдалось. Еще одним существенным преимуществом этого препарата стало то, что он очень редко вызывает дискинезию, так что его

1. Смертельная кататония (синонимы — фебрильная кататония, гиперток­сическая шизофрения, острый делирий и прочее) — заболевание не установленной этиологии, нередко приводящее к смертельному исхо­ду (прим. ред.).

264______________________________________ Глава 7

стали применять в первую очередь во всех случаях, когда у больного имелись соответствующие показания.

Клозапин прозвали «атипичным» антипсихотическим средством, поскольку, как выяснилось, он не действует не-посредственно на дофаминовые (D-2) рецепторы нейронов головного мозга. Он является сильным блокатором серото-нина (5-НТ2) и, кроме того, блокирует рецепторы норадре-налина, ацетилхолина и гистамина. Тем не менее нам кажется,, что называть клозапин «атипичным» несколько преждевре­менно, поскольку мы до сих пор не знаем, ни как работает он, ни как работают так называемые типичные антипсихо-тики.

Наиболее существенным побочным эффектом клозапина является агранулоцитоз — уменьшение количества лейко­цитов. Так как лейкоциты используются организмом для борьбы с инфекциями, то уменьшение их числа ослабляет возможность организма противостоять заболеваниям. При употреблении клозапина агранулоцитоз развивается при- мерно у одного процента пациентов, поэтому клиническая картина крови больных должна постоянно тестироваться. Наибольшему риску здесь подвержены женщины и пожи­лые люди. При развитии агранулоцитоза в процессе приме- нения клозапина у 23 процентов пациентов он возникает к концу первого месяца лечения, у 61 процента — к концу третьего месяца и у 70 процентов — через шесть месяцев после начала приема этого лекарства. Следовательно, каж- дую неделю необходимо исследовать кровь, для того чтобы выявить пациентов, у которых начинает снижаться количес-тво лейкоцитов. Если наблюдается резкое уменьшение их числа, то прием клозапина должен быть прекращен. В США подобная практика еженедельных анализов продол­жается до сих пор, хотя в настоящее время ведется изучение этого вопроса, и, вероятно, данный порядок будет несколь­ко изменен. После полугода применения клозапина прове­дение анализов крови осуществляется в Англии — раз в две недели, а в Германии и Финляндии — раз в месяц. В Канаде разрабатывается прибор для подсчета количества лейкоцитов в домашних условиях, что может существенно облегчить эту еженедельную процедуру для всех пациентов, принимающих данное лекарство.

Несмотря на постоянный контроль за картиной крови, в США за период с 1990 по 1993 годы было зарегистрировано

Лечение шизофрении___________________________ 265

одиннадцать случаев смерти от агранулоцитоза. Учитывая, что в это время клозапин принимали примерно 60 тысяч пациентов, уровень смертности составил 1 случай на 5,5 тысяч человек. В связи с этим клозапин лучше считать антипсихотическим препаратом не первого, а, скорее, вто­рого ряда — для тех больных, у которых другие лекарства не дают нужного эффекта или у которых развивается дис-кинезия.

Помимо агранулоцитоза, у клозапина имеются и некото­рые другие побочные эффекты, такие, как слабость, седа-ция (у 39%) и повышенное слюноотделение (у 31%). У некоторых пациентов седативный эффект может быть уменьшен добавками активирующих препаратов. Так же, как и при приеме других антипсихотиков, может наблю­даться увеличение массы тела. По данным одного исследо­вания, у пациентов, начавших принимать клозапин, масса тела увеличилась в среднем на б кг за первые четыре меся­ца, а по данным другого — в среднем на 7,5 кг за полгода. Еще одним побочным эффектом клозапина могут стать су­дорожные припадки, наблюдающиеся у трех-пяти процен­тов всех лиц, принимающих данное средство, и более часто отмечающиеся при повышенных дозах. Также могут наблю­даться учащение пульса, головокружение, снижение артери­ального давления, запоры, тошнота и рвота.

В вопросе использования клозапина имеется еще один аспект, в настоящее время недостаточно изученный. Так как клозапин является дибензодиазепином, то при его назначе­нии пациентам, принимающим какие-либо бензодиазе-пиновые транквилизаторы, может наблюдаться эффект совместного действия. Одним из побочных эффектов бен-зодиазепинов является затруднение дыхания, и было описа­но несколько случаев смерти из-за его остановки при одно­временном приеме пациентом клозапина и соответствующих транквилизаторов. Таким образом, назначать клозапин больным, принимающим бензодиазепины, следует с боль­шой осторожностью — только при крайней необходимости и в тех случаях, когда проводится постоянный контроль за артериальным давлением.

То, что клозапин близок к бензодиазепинам, поднимает также вопрос, не могут ли при внезапном прекращении его приема проявляться симптомы абстиненции. У большинства бензодиазепинов такие симптомы могут иметь место. Еще в

266______________________________________ Глава 7

1984 году в Европе появились сообщения, что при резком прекращении приема клозапина после нескольких месяцев лечения могут усиливаться психотические симптомы и суи­цидные идеи. В связи с этим прекращать прием клозапина следует постепенно, за исключением тех случаев, когда угроза агранулоцитоза требует немедленного прерывания курса.

Рисперидон

Рисперидон (Риспердал) впервые появился в США в 1994 году. Он обходится пациенту примерно в две тысячи долларов в год, что намного дешевле, чем клозапин. Риспе­ридон является сильным блокатором рецепторов серотонина (5-НТ2) и дофамина (D-2) и, так же как клозапин, был отнесен к «атипичным» антипсихотикам.

Пока что преждевременно оценивать место рисперидона в лечении шизофрении. В настоящее время считается по­лезным применять его на ранней стадии заболевания и пред­полагается, что он более эффективен, чем галоперидол, в подавлении бреда и галлюцинаций, а также, возможно, при таких симптомах, как аутизм, апатия и притупление эмо­ций. Его большая эффективность в сравнении с клозапином не доказана, в проведенном в 1994 году предварительном сравнительном исследовании лучшая реакция на него была отмечена лишь у одного пациента из десяти. Похоже, рис­перидон не вызывает агранулоцитоза, так что нет необходи­мости в проведении постоянных анализов крови. По срав­нению с галоперидолом наблюдаются меньшие скованность и тремор, а что касается возможной дискинезии, то по этому вопросу данных еще нет. К побочным эффектам действия рисперидона относятся седативный эффект, сухость во рту, нарушения зрения, головокружения и увеличение массы тела.