Системы при гиперпролактинемии

Определение понятия.Гиперпролактинемия относится к числу наи­более распространенных эндокринных синдромов, развивающихся на стыке репродуктивной эндокринологии и клинической нейроэн-докринологии. Стремительное накопление знаний в этой области относится к 70—80-м гг. прошлого столетия, после выделения ПРЛ как самостоятельного гормона из гипофиза в 1970 г., что повлекло за собой цепь исследований, посвященных эндокринологии ПРЛ и клинической фармакотерапии гиперпролактинемических состоя­ний с помощью бромкриптина [7, 61, 69].

ПРЛ относится к числу филогенетически наиболее древних гор­монов, секретируемых передней долей гипофиза у позвоночных, причем к настоящему времени описано более 100 отдельных про­явлений биологического его эффекта у различных видов животных (амфибии, рептилии, птицы, млекопитающие). Молекула ПРЛ со­стоит из остатков 198 аминокислот, последовательность включения которых в структуру молекулы в 16 % случаев идентична таковой гормона роста и также (16%) для плацентарного лактогена. Се-кретируемый гипофизом человека ПРЛ имеет различную молеку­лярную массу: -23 кДа (23К), -50 кДа (50К) и > 100 кДа (100К). Наиболее активную молекулярную форму представляет собой 23К ПРЛ, который у большинства людей составляет основную часть

4.1. Дисфункция репродуктивной системы при гиперпролактинемии

иммунореактивного гормона в крови. У женщин репродуктивного возраста стойкое повышение уровня ПРЛ в периферической крови, преимущественно за счет мономерной формы, приводит, как пра­вило, к развитию синдрома персистирующей галактореи-аменореи, гипогонадизму бесплодию [11, 12]. Две другие иммунореактивные формы ПРЛ выявляются в крови обычно в небольших количествах. В ответ на введение антагониста рецепторов дофамина метоклопра-мида прирост содержания иммунореактивного гормона в сыворотке крови происходит в основном за счет низкомолекулярной формы и достигает максимума через 15-60 мин с последующим снижением к 60—120 мин уровня несколько превышающего исходный. Наряду с этим имеются данные о том, что однократное введение агониста ДА бромкриптина вызывает быстрое понижение уровня и обще­го, и низкомолекулярного иммунореактивного ПРЛ в крови при относительно слабом воздействии на уровень содержания высоко­молекулярной его формы.

Молекулярный полиморфизм ПРЛ определяет значительное разнообразие биологических его эффектов при клинических про­явлениях отдельных патологических состояний и симптомоком-плексов, а также нередкое несоответствие между повышенным уровнем ПРЛ в крови и клиникой заболевания. Так, например, при пролактинемии различного генеза, а также при нормопролактине-мической галакторее содержание высокомолекулярного ПРЛ в сы­воротке крови почти в каждом 4-м наблюдении существенно превы­шает содержание низкомолекулярной его формы [12]. На основании изучения особенностей влияния фармакологической стимуляции секреции ПРЛ на уровень содержания высоко- и низкомолекуляр­ных его форм (при гиперпролактинемии с преобладанием ПРЛ с высокомолекулярной массой) было высказано предположение от­носительно различной биохимической природы этих двух форм и о негипофизарном происхождении высокомолекулярной формы или ее основной части. Не исключено, что этот феномен являет­ся следствием связывания мелких молекул ПРЛ с белками плазмы или их агрегации в сыворотке крови после освобождения их ги­пофизом. Возможно также, что одной из причин идиопатической гиперпролактинемии может быть присутствие в циркулирующей крови антипролактиновых аутоантител и связывания именно с ними значительного количества мономера ПРЛ. Результаты этих иссле­дований послужили основанием для рекомендаций относительно

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

целесообразности включения в алгоритм обследования пациенток со сложными в дифференциально-диагностическом отношении формами заболевания определения не только общего ПРЛ,но и высоко- и низкомолекулярных его форм в отдельности [11, 13].

В отличие от других гипофизарных гормонов ПРЛ не специ­ализирован на регуляции какой-либо одной или даже нескольких функций организма, но вовлечен во многие физиологические про­цессы, в том числе в морфогенез, специфические клеточные функ­ции, а также в репродуктивное поведение в целом и гестационный процесс в частности. Многие биологические эффекты ПРЛ— от участия в обмене электролитов до поведенческих реакций — в той или иной степени сопряжены с секрецией стероидных гормонов. Выявлены временные связи между уровнями ПРЛи гонадотропных и стероидных гормонов в периферической крови. К числу наиболее выраженных биологических эффектов ПРЛ относится влияние на молочные железы и выделительную функцию почек. Гиперпролак-тинемия может быть обусловлена функциональной гиперсекрецией (так называемая функциональная гиперпролактинемия) или наличи­ем микро- или макропролактином гипофиза. Сочетающиеся с гипер-пролактинемией нарушения состояния репродуктивной системы у женщин клинически проявляются нарушением овуляции и функции желтого тела, олиго- и/или аменореей, бесплодием, галактореей.

Частота.К сожалению, до настоящего времени мы не распола­гаем надежной информацией о частоте гиперпролактинемических состояний в женской популяции, а представляемые в отдельных литературных источниках сведения касаются обычно определен­ных когорт пациенток, обращающихся за помощью по поводу бес­плодия, аменореи, галактореи и других патологических состояний репродуктивной системы.

В соответствии со сводными данными 12 публикаций, пред­ставленными на основе обобщения материалов 2293 наблюдений, частота выявления гиперпролактинемии у страдающих аменореей женщин достигает в среднем 25,2 % с колебаниями в отдельных ис­следованиях в пределах от 11 до 47 %. Вместе с тем было отмечено, что галакторея имела место лишь у 55,6 % женщин с выявленной в ходе исследования гиперпролактинемией (колебания от 35 до 89 %). Аналогичные данные о частоте гиперпролактинемии получены в одном из исследований при обследования 324 пациенток, обратив­шихся по поводу вторичной аменореи. Гиперпролактинемия была

4.1. Дисфункция репродуктивной системы при гиперпролактинемии

выявлена в 26,3 % случаев, причем в каждом 4-м наблюдении в со­четании с аденомой гипофиза. При скрининговом обследовании 1400 пациенток, обратившихся в клинику бесплодия нашего Цен­тра, различная степень гиперпролактинемии была диагностирована в 18,9% [61].

Косвенное представление о частоте гиперпролактинемии могут дать сведения об этиологической структуре отдельных форм этой патологии, в том числе и у больных, оперированных по поводу про-лактином. Так, по данным анамнеза 120 пациенток, наблюдавших­ся в связи с операциями по поводу микро- и макропролактином, опухоль гипофиза была выявлена на фоне первичной аменореи в 8 % случаев, после стресса — в 2,5 %, после родов — в 10 %, на фоне олигоменореи — в 35 %, после перорального приема контра­цептивов — в 60%. В анамнезе других 45 пациенток, подвергших­ся операции по поводу микропролактином, стресс было отмечен в 4 % случаев, предшествующие выявлению заболевания роды — в 11%, пероральный прием контрацептивов— в 22%, олигомено-рея — в 50%. Кроме того, ²/₃ из них длительное время принимали с лечебной целью эстрогенные и гестагенные препараты. В других литературных источниках можно также встретить указания на то, что при гиперпролактинемии опухоли гипофиза обнаруживаются в 32 % случаев, частота использования оральных контрацептивов достигает 63,5 %, нарушения менструального цикла — 85 % (в том числе олигоменорея — 27 %, аменорея — 58 %, галакторея —67 %, гирсутизм — 42%), снижение либидо отмечают 60,5% пациенток.

Хотя приведенные сведения и не дают полного представления об истинной частоте гиперпролактинемии в женской популяции, тем не менее они позволяют ориентироваться в том, среди каких контингентов гинекологических больных определение концентра­ции ПРЛ в плазме периферической крови необходимо и целесоо­бразно уже на начальных этапах обследования по поводу наруше­ний репродуктивной функции. К настоящему времени совершенно очевидна (и это подтверждает наш личный опыт!) необходимость соответствующего обследования пациенток не только с типичны­ми для синдрома гиперпролактинемии нарушениями, но также и больных с болезнью поликистозных яичников, предменструальным синдромом, так же как и женщин старших возрастных групп при тяжелом и резистентным по отношению к традиционному лечению течении КС.

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

Этиология и патогенез.Гиперпролактинемия может быть обу­словлена физиологическими причинами, фармакологическими воз­действиями и рядом патологических состояний нейроэндокринной системы. У практически здоровых женщин повышение содержания ПРЛ в плазме периферической крови наблюдается во время сна (что связано с циркадианным биологическим ритмом), после фи­зических упражнений и при стрессовых ситуациях. Уровень ПРЛ возрастает в поздней фолликулиновой фазе менструального цикла, на протяжении беременности, в процессе кормления грудью после родов, во время полового акта. Физиологическая гиперпролактине­мия характерна также для плода и новорожденного в перинатальном периоде.

Гиперпролактинемию могут вызывать следующие причины:

• пролиферация лактотрофов в передней доле гипофиза (про-лактинома);

• другие опухоли гипофиза, которые блокируют тормозящие влияния гипоталамуса, а именно секрецию ПИФ, а также клинически нефункционирующие аденомы гипофиза или опухоли параселлярной локализации (менингиома, кранио-фарингиома);

• эндокринные заболевания: первичный гипотиреоз (как след­ствие пролактинстимулирующего действия тиролиберина), болезнь поликистозных яичников, синдром Иценко—Ку-шинга, а также заболевания легких и почек;

• ятрогенные воздействия лекарственных препаратов: нейро­лептики (фенотиазин, бутирофенон), транквилизаторы (бензодиазепин), антигипертензивные средства (резерпин, метилдофа), эстрогены (высокие дозы), оральные контрацеп­тивы (ОК), а также неблагоприятные экологические условия [131, 150, 204].

В патогенезе нарушений менструальной и репродуктивной функций при стабильной гиперпролактинемии существенную роль играет изменение импульсного ритма секреции ГЛ и гонадотропных гормонов, а степень нарушений ритма и амплитуды секреции ЛГ и ФСГ находится в обратной зависимости от уровня содержания ПРЛ в сыворотке периферической крови [76]. Характеристика импульс­ной секреции ЛГ и ФСГ у здоровых женщин и пациенток с гипер-пролактинемией представлена в табл. 4.1 [76]. Базальный уровень гонадотропных гормонов в крови у большинства пациенток с гипер-

4.1. Дисфункция репродуктивной системы при гиперпролактинемии

пролактинемией и бесплодием не отличается от нормы и только у 18 % обследованных с макропролактиномами больших размеров он снижен [62]. Функциональная активность гонадотрофов (по данным пробы с ГЛ) оказалась сохраненной у всех обследованных пациенток с функциональной гиперпролактинемией и микропролактиномами, уровень ЛГ возрастал в сравнении с исходным на 630 %, ФСГ — на 310%; у пациенток с макропролактиномами — на 321и215% со­ответственно. Своеобразная гиперергическая реакция отмечена у больных с поликистозными яичниками и гиперпролактинемией. Установлено также, что рецепция эстрогенов на уровне гипотала-мо-гипофизарных центров (по данным комбинированной пробы с эстрогенами и ГЛ) находится в пределах нормы вне зависимости от степени гиперпролактинемии. Описаны случаи гиперпролактине­мии, сочетающейся с кальцификацией ножки гипофиза.

Таблица 4.1

Характеристика импульсной секреции ЛГ и ФСГ у здоровых жен­щин (I) и пациенток с гиперпролактинемией (II) (по [76])

Гонадо- тропный гормон	Группа обсле­дован­ных	Базальный уровень ЛГ, МЕ/л	Амплитуда импульсов ЛГ, МЕ/л	Кол-во импульсов (за 4 ч)	Интервал между импульса­ми, мин
ЛГ, МЕ/л	I	6,8 (5,4-8,0)	5,0+1,1	3,6 ±0,9	63,0 ±12,1
II	4,6(3,5-5,8)	1,2 ±0,61	2,2 ±0,51	89.2 ±17,2*
ФСГ, МЕ/л	I	4,2(3,2-5,1)	2,3 ±0,6	1,9 ±0,6	—
II	2,8(2,3-3,1)	1,8 ±0,09*	—	—

* р < 0,05 по отношению к I группе.

Гипоталамическая локализация нарушений репродуктивной функции при гиперпролактиновой аменорее находит подтвержде­ние в ряде публикаций, свидетельствующих о существенном по­вышении уровня содержания в-эндорфина в периферическом кро­вотоке данного контингента больных и его нормализации в случае восстановления овуляции в процессе лечения агонистом ДА парло-делом. При отсутствии эффекта от лечения уровень Р-эндорфина в крови существенно не меняется. Эти данные указывают на роль нарушений опиоидного контроля репродуктивной системы в пато­генезе гиперпролактинемической недостаточности яичников.

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

Пато- и морфогенез пролактином гипофиза, несмотря на мно­гочисленные исследования, остается предметом длительных дискус­сий. В частности, обращает на себя внимание возникновение ука­занных опухолей у женщин преимущественно репродуктивного воз­раста, причем нередко после гормональной контрацепции или после родов. Многие исследователи отмечают, что применение эстрогенов способствует повышению синтеза и секреции ПРЛ на уровне ги­пофиза. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что рецепторы дофамина, расположенные на мембране лактотрофов, подвержены регулирующему влиянию стероидных гормонов. При высокой концентрации Э₂ и низком содержании прогестерона в периферической крови количество рецепторов снижается; добав­ление же прогестерона способствует восстановлению нормального количества дофаминсвязывающих мест. Остается дискуссионным вопрос о том, являются ли аденомы гипофиза следствием гипер-или гипопродукции гипоталамических факторов или же возникают в результате возможных биохимических дефектов непосредственно в лактотрофах. Высказывается мнение, что именно последние могут служить причиной образования пролактином.

Выделение микро- и макропролактином имеет важное значение для практики, так как каждая из них характеризуется соответству­ющими клиническими проявлениями. Большинство пролактином имеет ультраструктуру, типичную для клеток, активно синтезирую­щих белковые гормоны. В ткани опухоли по мере ее роста нередко обнаруживаются вторичные изменения — кровоизлияния, кальци-фикация, амилоидное перерождение. В окружающей сосуды опухо­ли ткани обнаруживается фиброз. Под влиянием бромкриптина на­блюдаются изменения как общей структуры, так и ультраструктуры пролактином. Через неделю после начала приема препарата размеры лактотрофов уменьшаются почти на 1/₄ (23 %) от исходного. При лечении на протяжении 3 мес. и более усиливается фиброзирова-ние опухоли, однако после его прекращения происходит довольно быстрое восстановление первоначальной конфигурации и структу­ры опухоли. Результаты клинических наблюдений дают основание считать, что, несмотря на отсутствие ультраструктурных различий, микро- и макропролактиномы являются разными в морфогенети-ческом отношении типами опухолей. В отличие от макропролак­тином, микропролактиномы обычно не проявляют выраженной тенденции к росту.

4.1. Дисфункция репродуктивной системы при гиперпролактинемии

Детальное изучение синдрома гиперпролактинемии позволило выделить две основные клинико-патогенетические формы заболе­вания — функциональную (идиопатическую) гиперпролактинемию и гиперпролактинемию, обусловленную наличием микро- или ма-кропролактиномы. Кроме того, при синдроме гиперпролактинемии выделяют заболевания, развивающиеся на фоне кистозных опухо­лей гипофиза и «пустого» турецкого седла.

Особое место в проблеме гиперпролактинемии у женщин за­нимает вопрос о связи этого синдрома с первичным гипертиреозом [63]. Имеются данные, что основными факторами, провоцирую­щими развитие гиперпролактинемии у больных первичным гипо­тиреозом женщин, могут служить беременность, роды и аборты. У больных с первичным гипотиреозом и нормопролактинемией имеет место корреляционная связь между уровнем тироксина и концентрацией ПРЛ, тогда как при гиперпролактинемии подобная связь отсутствует [69].

Значительные сложности в теоретическом и практическом от­ношении вызывает та форма гиперпролактинемии, которую вы­деляют как функциональную, или идиопатическую. В литературе активно обсуждается вопрос о том, является ли она промежуточной стадией в развитии пролактиномы или самостоятельной формой за­болевания. Приводятся данные обследования 75 женщин с регуляр­ным менструальным циклом и 44 пациенток с гиперпролактинеми-ей (концентрация ПРЛ в плазме крови 20—130 нг/мл), позволившие сделать заключение, что больные с диагнозом «идиопатическая ги­перпролактинемии» представляют собой неоднородный контингент. Среди них были выделены пациентки с повышенным уровнем ПРЛ в плазме крови на фоне измененных ответов на соответствующие функциональные пробы и пациентки с недиагностированными ра­нее микро- и макропролактиномами. К аналогичному заключению пришли и другие исследователи [62].

Клиника.Клиническая характеристика синдрома гиперпролак­тинемии довольно разнообразна. Наиболее полное представление об отдельных клинико-патогенетических его формах дает анализ анамнестических и клинических данных, полученных при обсле­довании гетерогенного контингента пациенток, обращавшихся за помощью в клинику женского бесплодия. Частота выявления гипер­пролактинемии у этого контингента женщин настолько велика, что нельзя не согласиться с предлагаемым ВОЗ алгоритмом, согласно

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

которому определение уровня ПРЛ должно служить первым этапом обследования супружеской пары при бесплодном браке [70].

Согласно приводимым по материалам НЦ АГиП РАМН данным обследования пациенток с гиперпролактинемией, наследственная предрасположенность к нарушениям менструального цикла, ней-роэндокринным заболеваниям и бесплодию имеет место у каждой 5-й пациентки, тяжелые стрессовые воздействия в детском и пу­бертатном возрасте — у 8,1 % больных. В большинстве наблюдений возраст менархе и ритм менструаций соответствовали региональным нормам. Вместе с тем к моменту обследования нарушения менстру­ального цикла по типу аменореи имели место в 74,4 % наблюдений, олигоменореи — в 20,4%; менструации были регулярными у 5,2% больных. В 75 % наблюдений бесплодие было первичным. Наруше­ния менструальной и репродуктивной функций при первичном бес­плодии чаще всего выявлялись с началом половой жизни (42,5 %) и после тяжелых стрессовых ситуаций (13 %), а при вторичном — по­сле родов (41,3 %) и самопроизвольного выкидыша (31,7 %). Внезап­ное, без очевидных причин прекращение менструаций было отме­чено в 28,6 % наблюдений, что оказалось довольно характерным для контингента пациенток с быстрорастущими макропролактиномами гипофиза [62].

При гиперпролактинемии нередко наблюдается избыточная мас­са тела, в связи с чем определение уровня ПРЛ рекомендуется также у пациенток с эндокринным ожирением и в случае острой прибавки массы тела. Наблюдения над когортой мужчин с макроаденомами показали, вместе с тем, что прибавка и/или избыточная масса тела с размером опухоли непосредственно не связана. Наряду с этим от­мечено, что лечение, способствующее нормализации уровня ПРЛ, приводит к снижению массы тела в 90 % наблюдений. Избыток мас­сы тела при гиперпролактинемии нередко сочетается с задержкой жидкости в организме, что в определенной степени обусловливает характерный внешний вид данного контингента женщин. Измене­ния водного обмена сопряжены с изменениями в системе регуляции вазопрессин-окситоцин-кортизол. Так, по данным литературы, у здоровых женщин после водной нагрузки наблюдается снижение уровня содержания в плазме крови аргинина-8-вазопрессина, ок-ситоцина и кортизола и одновременно обнаруживается тенденция к снижению уровня ПРЛ, тогда как при гиперпролактинемии про­исходит задержка жидкости на фоне парадоксального повышения

4.1. Дисфункция репродуктивной системы при гиперпролактинемии

содержания аргинина-8 и окситоцина при неизмененном уровне кортизола и отсутствии изменений уровня ПРЛ.

По мере угасания функции репродуктивной системы уровень секреции ПРЛ в организме женщины имеет тенденцию к сниже­нию, и в постменопаузальном периоде уровень секреции ПРЛ ока­зывается сниженным. При постменопаузальном синдроме гипер-пролактинемия относится к числу довольно редких состояний и при обследовании 2322 женщин в этом периоде жизни была выявлена лишь в 1 % наблюдений. Вместе с тем на фоне ЗГТ было отмечено существенное возрастание уровня ПРЛ [174]. Гиперпролактинемия способствует снижению минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в организме женщины и в репродуктивном возрасте, что в первую очередь связывают с гипоэстрогенией. При этом, однако, не исключается возможность и прямого воздействия ПРЛ. Гипер­пролактинемия выявляется также и при тяжелых аутоиммунных состояниях, таких как системная красная волчанка, артрит, увеит и др., в связи с чем к числу биологических эффектов ПРЛ относят и иммуномодулирующее воздействие.

К выраженным клиническим проявлениям гиперпролактинемии относятся и психоэмоциональные нарушения. Колебания уровня ПРЛ оказывают влияние на настроение, эмоции и поведение. В ли­тературе можно встретить указания о том, что такие психологические факторы, как стресс и др., могут стимулировать повышение секреции ПРЛ и играть определенную роль в развитии пролактинсекретирую-щей опухоли гипофиза. Основной механизм физиологического воз­действия ПРЛ направлен на метаболическую и поведенческую адап­тацию к беременности и заботу о потомстве. Прицельное изучение психобиологических соотношений при различных формах первич­ной гиперпролактинемии было проведено у 53 женщин 18—64 лет, страдающих персистирующей галактореей и опсоменореей. При двукратном выявлении уровня ПРЛ > 670 мМЕ/мл была использо­вана методология параллельного обследования двумя независимы­ми психиатрами с последующей оценкой надежности процедуры. У находившихся под наблюдением женщин психические наруше­ния, среди которых преобладали аффективные и соматоформные расстройства, были выявлены в 70 % случаев. При исследовании же личностных особенностей было обнаружено характерное сочетание усиленных симбиотических тенденций с консерватизмом, самодо­статочностью и стеничностью [7]. В литературе можно встретить

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

также указания на то, что у больных с пролактиномами психоэмо­циональные нарушения сохраняются иногда и после успешно про­веденного лечения и восстановления нормального гормонального профиля. Между тем у части женщин нормализация уровня ПРЛ и восстановление овуляции под влиянием парлодела сопровождаются исчезновением психосексуальных расстройств.

Что же касается тяжести нарушений менструального цикла, то отмечена прямая коррелятивная зависимость между тяжестью нару­шений менструального цикла и степенью выраженности гиперпро-лактинемии при бесплодии [62]. Уровень ПРЛ существенно выше при олигоменорее — 2440 (2080—2965) мМЕ/л (р < 0,05) и, особенно, аме­норее — 6989 (4960-10048) мМЕ/л (р < 0,01) по сравнению со значе­нием при сохраненном ритме менструаций — 925 (730—965) мМЕ/л. Напротив, между уровнем ПРЛ и содержанием гонадотропинов и Э₂ установлена существенная коррелятивная зависимость. В соот­ветствии с указанными особенностями гормональных соотношений хроническая ановуляция отмечена у всех больных с аменореей и у 71 % с олигоменореей, а недостаточность лютеиновой фазы цик­ла — у 29 % больных с олигоменореей и у всех больных с регулярным ритмом менструации.

Значительный интерес вызывают особенности развития га-лактореи у данного контингента больных. Выше были приведены данные, свидетельствующие о том, что хотя галакторея и патог-номонична для гиперпролактинемии, но отнюдь не является об-лигатным ее признаком. При гиперпролактинемии и бесплодии она была диагностирована у 77,4% больных, причем у 3,3% она носила транзиторный характер. В 55,6 % наблюдений появление галактореи совпало хронологически с нарушениями менструаль­ного цикла, а в каждом 5-м наблюдении выявление галактореи на 1,2 ± 0,8 года предшествовало их появлению. У 64 % пациенток об­условленная приемом эстроген-гестагенных препаратов галакторея возникала одновременно с нарушениями менструального цикла. Среди данного контингента больных галакторея диагностирована у 75,6% пациенток с аменореей, у 50,9% — с олигоменореей и у 28,5 % — с регулярным ритмом менструаций. Рентгенологическими методами патология молочных желез обнаружена у значительного большинства больных, из числа которых у 52,3 % были выявлены гиперпластические процессы, что в 2 раза превышает средние по-пуляционные данные. Не соответствующие возрасту инволютивные

4.1. Дисфункция репродуктивной системы при гиперпролактинемии

изменения отмечены в 26,2 % наблюдений, гирсутизм различной степени — в 38,3 %; уровень кортизола колебался в пределах нор­мы; СПКЯ был диагностирован у 11,8 % пациенток. При выявлении гиперандрогении сочетанный генез последней выявлен в 58,3 % слу­чаев, яичниковый — в 29,2 %, надпочечниковый — в 12,5 %.

Таким образом, современный этап развития учения о нарушениях репродуктивной системы при гиперпролактинемии пополнился но­выми и важными для повседневной клинической практики данными относительно функциональной гиперпролактинемии и связи между повышением уровня ПРЛ в периферической крови с некоторыми патологическими состояниями женской половой системы. Исполь­зование возможностей эндоскопических технологий для верифика­ции этих состояний при бесплодии позволило дифференцировать их частоту у женщин с регулярным циклом и олигоменореей. При регулярном менструальном цикле и гиперпролактинемии наружный генитальный эндометриоз был выявлен в 55,4 % наблюдений, хрони­ческое воспаление органов малого таза — в 27,2 %, миома матки — в 12,1 %, киста яичников — у 4,8 % женщин. При олигоменорее струк­тура гинекологических заболеваний оказалась иной. Так, у 66,6 % женщин этой группы были выявлены поликистозные яичники, у 11,9% — наружный генитальный эндометриоз, у 9,6% — хрониче­ское воспаление органов малого таза, у 4,8 % — миома матки. Изме­нения со стороны гениталий отсутствовали в 7,1 % наблюдений [60]. Наряду с выявленными закономерностями значимость результатов этих исследований заключается также и в том, что они проливают свет на природу и степень вовлеченности центральных структур регуляции репродуктивной системы женщины в патофизиологию системных изменений при распространенных гинекологических заболеваниях.

Диагноз.Важную роль в установлении диагноза играет тща­тельное изучение общего и специального анамнеза с обращением особого внимания на воздействие разнообразных стрессорных фак­торов. Накопленный в последние два десятилетия опыт позволяет утверждать, что выявление повышенного уровня ПРЛ в плазме пе­риферической крови является одним из важнейших показателей нарушения процессов гипоталамической регуляции. Поскольку в развитии гиперпролактинемии ведущую роль играет широкий спектр системных изменений преимущественно центрального ге-неза, очевидна необходимость детального общетерапевтического обследования пациенток с уделением большого внимания состоя-

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

нию эндокринной системы, особенно функции щитовидной железы и коры надпочечников. Выявление у данного контингента больных первичного гипотиреоза или другой эндокринной патологии может оказать существенное влияние на составление индивидуальной про­граммы лечебных мероприятий.

Определение уровня ПРЛ в плазме периферической крови обыч­но сочетают с традиционной оценкой состояния репродуктивной системы путем определения соотношений между гонадотропными и половыми стероидными гормонами. В связи с тем, что наряду с бесплодием к числу наиболее характерных клинических проявлений нарушений репродуктивной системы при гиперпролактинемии от­носятся нарушения менструальной функции по типу олиго- или аменореи, одной из первоочередных задач является проведение дифференциального диагноза между основными клиническими вариантами этих нарушений.

В соответствии с общепринятыми представлениями, первичная аменорея — это отсутствие менархе у девочек-подростков в возрасте 16 лет, вторичная аменорея — отсутствие менструаций на протяже­нии 6 мес. у нормально менструировавших до развития заболевания женщин. Поскольку представление об аменорее относится к числу симптомов, а не диагнозов, трактовка результатов гормональных исследований требует четкой ориентации врача в патогенетических характеристиках основных форм аменореи у женщин репродуктив­ного возраста — гиперпролактиновой, гипо- и гипергонадотропной и нормогонадотропной, обусловленной нарушениями цирхорально-го ритма выделения ГЛ.

Параллельно с определением гонадотропных гормонов и ПРЛ исследуют концентрацию тиреоидных гормонов и содержание кор-тизола. При определении степени пролактинемии следует учитывать особенности физиологических колебаний уровня содержания ПРЛ в плазме периферической крови. Подобный подход имеет особое значение для диагностики функциональной гиперпролактинемии, которую можно выявить в части наблюдений лишь при исследова­нии проб крови в период физиологического подъема уровня ПРЛ во время сна (от 3 до 6 часов утра). Важное значение имеет и крат­ность исследований, которая позволяет отличить транзиторную гиперпролактинемию от перманентной. В связи с этим рекоменда­ции о количестве необходимых гормональных исследований уров­ня ПРЛ для выявления гиперпролактинемии неоднозначны. Так, в

4.1. Дисфункция репродуктивной системы при гиперпролактинемии

повседневной клинической практике для первоначального выяв­ления умеренной гиперпролактинемии чаще прибегают к 3-крат­ному определению ПРЛ. Между тем в целях дифференциального диагноза между стабильной и транзиторной (функциональной) ги-перпролактинемией некоторые авторы предлагают даже 5-кратное исследование концентрации ПРЛ. Определение же циркадианного профиля содержания ПРЛ имеет особую диагностическую и про­гностическую ценность при обследовании больных с пролактино-мами и выявлении при рентгенологическом исследовании «пустого» турецкого седла. У пациенток с гиперпролактинемией существенно снижены и величина ночного подъема ГГРЛ, и суточная амплитуда его колебаний.

На рис. 4.1 представлены данные об уровне пролактинемии при галакторее различной этиологии [143]. Имеются также данные относительно суточных флюктуации ПРЛ в крови при различных формах гиперпролактинемии. Так, при первичном гипотиреозе, со-

Рис.4.1. Содержание ПРЛ в плазме периферической крови при га­лакторее различной этиологии (по [143]):

А — опухоли гипофиза; В — идиопатическая форма с сохраненным менстру­альным циклом; С— идиопатическая форма с аменореей; D — послеродовая аменорея-галакторея (синдром Киари—Фроммеля); Е— применение транкви­лизаторов; F— после пероральной контрацепции; G— гипотиреоз; Н— «пу­стое» турецкое седло; J — разное. Темные кружки — пациентки с акромега­лией; светлые кружки или треугольники — пациентки, обследованные только после операции или радиотерапии

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

провождающемся лактореей-аменореей, гиперпролактинемия име­ет постоянный характер без суточных колебаний; при первичном гипотиреозе с лактореей и нарушениями менструального цикла или без таковых отмечается транзиторная ночная гиперпролактинемия, тогда как у женщин с первичным гипотиреозом без нарушений со стороны репродуктивной системы обычно сохранен физиологиче­ский ритм секреции ПРЛ с параметрами, соответствующими здо­ровым женщинам. При первичном гипотиреозе развитие гиперпро-лактинемии не связано ни с возрастом, ни со степенью тяжести заболевания [143].

Несмотря на значительное количество фармакологических проб, применяемых при диагностике синдрома гиперпролактинемии, ни один из динамических тестов не дает возможности безошибочно дифференцировать гиперпролактинемию, обусловленную разви­тием опухоли гипофиза, от других форм неопухолевой природы. Вместе с тем сопоставление исходного уровня ПРЛ со степенью ре­акции на функциональные нагрузки имеет важное вспомогательное значение. Вероятность наличия пролактинсекретирующей опухоли гипофиза тем выше, чем выше базальный уровень ПРЛ и чем ниже реакция на фармакологические пробы.

Для проведения стимулирующих фармакологических проб ис­пользуются антагонисты дофамина, воздействующие на синтез и освобождение ПРЛ (галоперидол, хлорпромазин, метоклопрамид). Ингибирующие пробы основаны на применении агонистов ДА, взаимодействующих с его рецепторами. Наиболее широко исполь­зуют такие агонисты ДА, как L-дофа, апоморфин, бромкриптин, метерголин, амфетамин. При проведении функциональных проб с последующим динамическим определением уровня ПРЛ и ТТГ в сыворотке крови наибольшее распространение получили следую­щие дозы: тиролиберин — 400 мкг в/в, бромкриптин — 5 мг внутрь, соматостатин — 50 мкг/кг/мин в/в, ГЛ — 100 мг в/в.

Некоторые затруднения в диагностическом отношении вызы­вают выявление и трактовка спорадической гиперпролактинемии, определяемой у части как практически здоровых, так и страдающих бесплодием женщин в середине фазы роста и созревания фоллику­ла и/или лютеиновой фазы цикла. С нашей точки зрения, обнару­жение этого феномена проливает свет на некоторые интимные ме­ханизмы связи между уровнем секреции ПРЛ, функцией яичников и тиреоидной системой.

4.1. Дисфункция репродуктивной системы при гиперпролактинемии

Так, при изучении феномена спорадической гиперпролактине­мии в целях выявления однократного или повторного повышения уровня ПРЛ в крови у 133 волонтеров с верифицированной овуля­цией и нормопролактинемией было сделано заключение о том, что спорадическая гиперпролактинемия в лютеиновой фазе цикла отно­сится к числу относительно распространенных и обычных явлений. Она была отмечена у 36 % обследованных, причем в большинстве наблюдений (69 %) наблюдалось повторное повышение уровня ПРЛ [204]. В другом исследовании [158] тест с метаклопрамидом был ис­пользован в целях выявления латентной гиперпролактинемии (по­вышение уровня ПРЛ до 150 нг/мл и более) в середине фазы роста и созревания фолликула методом случайной выборки у 174 женщин с бесплодием. В ходе этих исследований были определены группы риска выявления латентной гиперпролактинемии в середине фол-ликулиновой фазы цикла. К данной категории женщин авторами отнесены пациентки, у которых до функциональной нагрузки имел место более низкий уровень ЛГ (р < 0,01) и Э₂ (р < 0,001) и более высокий уровень тестостерона (р < 0,005) в сравнении с теми, у кого латентная гиперпролактинемия не была выявлена [12].

Как уже указывалось, к числу возможных ятрогенных причин гиперпролактинемии относится применение ОК. В связи с этим для определения риска развития данной патологии отдельные авторы считают целесообразным определение уровня ПРЛ в крови у жен­щин до начала гормональной контрацепции. Подобное заключение основывалось на данных наблюдения за 100 женщинами 19—35 лет, которые пользовались оральной контрацепцией на протяжении 6— 120 мес. и были рандомизированы соответственно дозе эстроге<