Нарушение полового созревания

Исследования нейросекреции гипоталамуса и механизмов регуля­ции функции репродуктивной системы, а также совершенствование методов определения гормонов создали основу для углубленного изучения патологии полового созревания. За последнее десятилетие благодаря внедрению в практику здравоохранения новых диагно­стических и функциональных тестов появились данные, позволив­шие сформулировать современные представления об особенностях эндокринного статуса девочек в период созревания и выявить ряд последовательных изменений при его физиологическом течении; это создало базу для адекватной оценки патологии этого периода.

Основываясь на данных литературы и собственном многолет­нем опыте, мы предложили классификацию нарушений полового развития у девочек, которая приведена в табл. 3.1.

ППС в настоящее время изучено значительно полнее, нежели ЗПР, что объясняется большей обращаемостью больных при этой патологии. Естественно, что появление вторичных половых при­знаков у девочек на 1-м десятилетии жизни волнует родителей и заставляет их обращаться за врачебной помощью. Что касается ЗПР, то не только среди родителей, но и среди врачей до сих пор бытует ошибочное мнение, что при отсутствии вторичных половых при­знаков и менархе в возрасте 16-17 лет следует просто наблюдать за естественным ходом событий до 18-20 лет.

Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления

'

Таблица 3.1 Классификация нарушений полового развития у девочек

Характер нарушения полового развития	Локализация патологического процесса	Характер патологического процесса
ППС	цнс	Органические и функциональ­ные нарушения
Яичники	Гормонально-активная опухоль Фолликулярная киста
Корковый слой надпочечников	Врожденная дисфункция (врожденный АТС)
Нарушение полового развития в пубертат­ном возрасте (по типу «стертой» вирилиза­ции)	ЦНС	Функциональные диэнцефаль-ные нарушения
Яичники	Дисфункция яичников (гиперандрогения)
Надпочечники	Дисфункция надпочечников (пубертатный АТС)
ЗПР	ЦНС	Органическая и функциональная недостаточность
Яичники	Анатомическая и функциональ­ная недостаточность

3.1.1. Преждевременное половое созревание по женскому типу

Определение понятия.Под ППС принято понимать появление вто­ричных половых признаков и менструации до 8 лет [ 15, 20, 119, 122]. ППС по изосексуальному типу характеризуется появлением вторич­ных половых признаков, соответствующих полу ребенка.

Клинические наблюдения ППС были известны еще в глубокой древности, но лишь в 1791 г. Halle дал первое подробное описание этого нарушения развития, а в 1965 г. Donovan и Ten Bosh впервые предложили разделить ППС на две формы — церебральную и иди-опатическую. Такое разделение условно, и в последующие годы об­суждалось несколько классификаций ППС изосексуального типа. В основу классификаций положено разделение на истинное ППС, сопровождающееся активацией гипоталамо-гипофизарно-яични-ковой системы, и ложное, или псевдо-ППС, когда выработка го-

3.1. Нарушение полового созревания

надотропинов и половых гормонов не отражает состояния системы гипоталамус—гипофиз—яичники и осуществляется тканью опухо­лей различной локализации.

Псевдо-ППС связывают с заболеваниями половых желез и надпочечников, реже — с поражением других тканей, продуци­рующих соответствующие гормоны. В отечественной литературе независимо от генеза заболевания принято различать полную и неполную формы. Полная форма проявляется развитием вторич­ных половых признаков и менструаций, неполная — наличием хотя бы одного из вторичных половых признаков при отсутствии менструаций [20, 24].

ППС относится к довольно редкой патологии и составляет до 2,5 % гинекологических заболеваний у девочек [20].

Этиология и патогенез.Истинное ППС изосексуального типа может быть обусловлено церебральными нарушениями (церебраль­ная форма ППС), причиной которых бывает патология двух типов: а) преимущественно органического и б) преимущественно функци­онального характера.

Основную роль при органических нарушениях полового созре­вания центрального генеза играет перинатальная патология — ги­поксия плода, асфиксия в родах и родовая травма, которые, помимо непосредственно повреждающего влияния, создают благоприятный фон для воздействия токсических и инфекционных факторов в пе­риоде новорожденности и в раннем детском возрасте. Инфекци-онно-токсические заболевания, помимо непосредственного воз­действия на диэнцефальную область, могут вызывать развитие хро­нического гипертензивного синдрома. Возникающее механическое давление на подбугорную область как со стороны 3-го желудочка, так и основания мозга нередко является следствием энцефалита, кровоизлияния в мозг и т.д. [84]. Пока остается неизвестной топи­ческая локализация центральных повреждений. Можно полагать, что это область срединного возвышения, мамиллярных тел, 3-го желудочка мозга, эпифиза. Повреждение или разрушение опухолью этих центров приводит к нарушению секреции ГЛ и неадекватной гонадотропной стимуляции.

Описаны сочетания ППС и таких опухолей мозга, как эпиди-момы, оптические глиомы, астроцитомы, краниофарингиомы и хориокарциномы [106, 130]. Особое место занимают гамартомы ги­поталамуса, которые, согласно данным последних лет [133], обнару-

Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления

живаются у 1/з больных с идиопатической формой ППС. Гамартома гипоталамуса — это образование в гипофизотропной его зоне на дне 3-го желудочка, локализованное между срединным возвыше­нием и мамиллярными телами. Гамартома продуцирует ГЛ. Этот врожденный порок развития мозга может сочетаться с другими его пороками. Гамартома морфологически напоминает серое вещество мозга и состоит из гиперплазированных малых ганглиозных клеток, а также волокон, нейронов и глиальных элементов [133].

Наиболее характерный симптом при центральном генезе на­рушений полового созревания — внутричерепная гипертензия, причем у ряда больных она проявляется в виде гидроцефалии со значительным увеличением окружности головы; у большинства больных на рентгенограмме черепа выявляется усиленный рисунок пальцевых вдавлений в костях свода и основания черепа. При ППС центрального генеза многие авторы предлагают всем больным без исключения делать компьютерную томографию для выявления га-мартомы (на томограмме она имеет вид неяркой плотной ткани в супраселлярной зоне) [69].

При анализе биоэлектрической активности головного мозга у детей с функциональными нарушениями подбугорной области об­наружены патологические признаки типа спайк-волн, комплексов «острая волна — медленная волна» с высокоамплитудными вере­тенообразными колебаниями Р-активности, что указывает на на­рушение функции диэнцефальных структур.

В результате нарушений органического и функционального характера в подбугорно-гипофизарной области происходит преж­девременное и гетерохромное созревание структур подбугорья, от­ветственных за половое развитие.

Исследования последних лет [38, 95, 102] поставили под сомне­ние ранее существовавшую точку зрения, что при ППС изосексу-ального типа созревание и активация системы гипоталамус—гипо­физ—яичники происходят так же, как при нормальном развитии. Были обнаружены отклонения в этапности этого процесса, харак­терные для ППС.

Клиника ППС изосексуального типа (органического характе­ра) имеет ту особенность, что признаки ППС появляются на фоне выраженной неврологической симптоматики: задержки интеллек­туального развития, эмоциональной неустойчивости, различных патологических рефлексов. Наиболее типичными симптомами

3.1. Нарушение полового созревания

можно считать анизорефлексию, наличие патологических реф­лексов, нарушение функций III, VIII и XII пар черепно-мозговых нервов, мышечного тонуса, застойные изменения глазного дна. Характерный симптом этого вида нарушений — церебральная ги-пертензия, которая подтверждается на рентгенограммах черепа. При гамартоме, и это ее отличительная особенность, не наблюда­ется неврологической симптоматики. Для эмоционального статуса больных наиболее характерны злобность, агрессивность, резкая смена настроения.

При церебральной патологии преимущественно функционально­го характера особенно типичны обменно-вегетативные изменения, встречающиеся при нарушении функции диэнцефальных структур: гипергидроз, акроцианоз, субфебрилитет, нерезкое ожирение. Гру­бых неврологических симптомов, как и значительных нарушений интеллекта, у детей этой группы обычно не обнаруживается. Надо помнить, что у девочек с полной формой ППС не наблюдается уско­рения эмоционального и умственного развития, поэтому не сле­дует, несмотря на их физическое развитие, намного опережающее хронологический возраст, предъявлять им повышенные требования по навыкам и поведению. Такие требования могут вызвать эмоци­ональный срыв.

Важно отметить, что при органической церебральной патологии симптомы ППС, как правило, появляются позже неврологической симптоматики или (реже) на фоне ее развития. При церебральной патологии функционального характера первыми появляются при­знаки ППС, причем иногда они остаются единственными прояв­лениями нарушения функции подбугорных (гипоталамических) структур.

При наблюдении за детьми с ППС выявляется существенное различие в течении самого периода полового созревания, выражаю­щееся в полной и неполной форме полового развития. При полной (истинной) форме [73] возникает активация всей системы гипотала­мус—гипофиз—яичники. Полная форма может быть выражена дву­мя вариантами. При первом варианте симптомы ППС, как правило, возникают до 2-летнего возраста, при втором варианте появление симптомов ППС имеет место в 6-7 лет. Для обоих вариантов пол­ной формы ППС характерно опережающее физическое и половое развитие, что сопровождается нарушением последовательности по­явления вторичных половых признаков и менструаций в 40-50 %

Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления

наблюдений [73], быстрым закрытием зон роста и опережением костного возраста, соответствием пубертатному периоду размеров внутренних половых органов, изменением краниограмм и патологи­ческими знаками на ЭЭГ. К полной форме ППС должно относиться

последовательное появление двух при­знаков — увеличения молочных желез и оволосения.

Дети с полной формой ППС во 2-м десятилетии жизни, как правило, харак­теризуются низким ростом и диспла-стическим телосложением (короткие конечности, длинное туловище, широ­кий таз, узкие плечи). По достижении репродуктивного периода пациентки с полной формой ППС отличаются низ­ким ростом. Менопауза наступает во­время.

Рис. 3.1. Больная К., 8 лет. Полная форма ППС изосексуального типа при церебральном нарушении органиче­ского характера (по [20])

Неполные формы ППС выделяют многие авторы [33, 37, 119], причем большинство исследователей называют эти формы изолированными. Принято выделять: телархе, пубархе (адренархе) и менархе. Раннее наступление телархе и пубархе встречается часто, изолиро­ванное менархе — очень редко.

Чаще всего встречается телархе — увеличение молочных желез, обычно с обеих сторон. Изолированное телар­хе — это увеличение молочных желез у девочек при отсутствии других вторич­ных половых признаков (рис. 3.1). На основании комплексного ди­намического исследования этой формы М. Г. Мороз [37] разделяет телархе на транзиторное и раннее.

Изолированное транзиторное телархе — самостоятельная фор­ма ППС, частота которого в последнее время увеличивается [37]. В классическом варианте незначительное увеличение молочных же­лез появляется с рождения. Они то увеличиваются, то уменьшаются и самостоятельно регрессируют в возрасте от 2 до 4 лет. При этой форме другие вторичные половые признаки возникают в обычные

3.1. Нарушение полового созревания

сроки периода полового созревания. Отмечается большая частота простудных и вирусных заболеваний, возникающих на неблаго­приятном преморбидном фоне (перенесенные на 1-м году жизни заболевания, потребовавшие антибиотикотерапии) и являющихся провоцирующим фактором в увеличении молочных желез [ 111 ]. От­мечено и увеличение молочных желез после прививок. Возникнове­ние транзиторного телархе связывают с повышенной чувствитель­ностью молочных желез к эстрогенам [37], с временной активацией системы гипоталамус—гипофиз—яичники. При изучении гормо­нального статуса у ряда больных с данной формой телархе обнару­живали увеличение концентрации ПРЛ в периферической крови. Избирательная гиперсекреция ПРЛ может иметь место вследствие либо функциональной гиперплазии лактотрофов гипофиза, либо недиагностируемой микроаденомы последнего. Описана вспышка изолированного телархе в Пуэрто-Рико в 1979-1981 гг., при которой была установлена прямая связь появления телархе с использованием мясных продуктов, в которые добавлялись диэтилстильбэстрол и церанол (zeranol) [11, 63, 96, 120].

М. Dumic и соавт. [82] полагают, что телархе является резуль­татом нарушения функции надпочечников, так как у пациенток было обнаружено повышение уровней ДЭА и ДЭА-С. По мнению авторов, эти гормоны могут служить источником эстрогенов, что приводит к развитию молочных желез. Большинство исследователей считают телархе обратимым состоянием, не требующим терапии.

Согласно данным М. Г. Мороз [37], при изолированном раннем телархе нередко имеются указания на наличие ППС у родственни­ков I—II степени родства, высокую частоту гестоза во 2-й половине беременности у матерей, патологические краниограммы и ЭЭГ у каждой 4-й пациентки. Это свидетельствует о первичной вовле­ченности в патологический процесс центральных регулирующих структур мозга. При раннем телархе молочные железы длительное время остаются единственным симптомом ППС, а в последующем (в сроки, близкие к физиологическим) появляются другие вторич­ные половые признаки и менструации.

Мы полагаем, что изолированное пубархе нецелесообразно вы­делять при изосексуальной форме ППС, поскольку, согласно дан­ным литературы и нашим наблюдениям, изолированное появление оволосения на лобке может быть проявлением «мягкой» формы АТС, т.е. относиться к гетеросексуальной форме ППС [101].

Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления

Изолированное менархе. До сих пор в литературе нет объясне­ний причин возникновения изолированного менархе. При этой патологии костный возраст соответствует календарному, данные о секреции гонадотропинов и эстрогенов противоречивы. Изолиро­ванное менархе часто бывает первым и единственным симптомом

при синдроме Мак-Къюна—Олбрайта до появления типичных поражений кожных покровов [89]. У девочек с не­полной формой ППС телосложение и рост мало отличаются от таковых при нормально протекающем периоде по­лового созревания.

Полная и неполная формы ППС различаются также по темпу полового развития. При полной форме наблю­дается бурное развитие всех вторичных половых признаков, значительно пре­восходящее темп физиологического полового созревания (рис. 3.2).

Рис. 3.2. Изолированное телархе у девочки 2 лет (по [20])

Изучение секреции гонадотро­пинов, эстрогенов, прогестерона и данные кольпоцитологии в динамике показывают, что у детей с полной фор­мой ППС наблюдаются овуляторные циклы.

А. Р. Comas [74] показал, что у боль­ных с ППС центрального генеза обна­руживается повышенный уровень го­надотропинов в крови (иногда ФСГ, иногда ЛГ, но чаще отмечается увеличение как ФСГ, так и ЛГ). Концентрация эстрогенов превы­шала норму у 90 % обследованных.

В. Н. Демченко и А. А. Златник [9], обследуя больных с ППС центрального генеза без выраженной неврологической симптома­тики, обнаружили значительную гиперпролактинемию. Одновре­менно было отмечено повышенное содержание гонадотропинов и эстрогенов.

Реже встречается яичниковая форма ППС изосексуального типа. Она может быть обусловлена наличием гормонально-активных опухолей или фолликулярных кист яичников. Из опухолей яични-

3.1. Нарушение полового созревания

ков наиболее часто встречаются гранулезоклеточная, текаклеточная или гранулезо-текаклеточная, реже — тератобластома с элементами гормонально-активной ткани, хориокарцинома.

Выработка гормонально-активными опухолями яичников боль­шого количества эстрогенов вызывает ППС. Параллелизма между величиной опухоли и количеством секретируемых эстрогенов не отмечено. Фолликулярные кисты обладают (транзиторно) эстроген-ной активностью. Клиническая картина ППС при гормонально-ак­тивных опухолях в отличие от церебральной формы характеризуется тем, что первым симптомом являются кровянистые выделения из влагалища нерегулярного характера при незначительном развитии вторичных половых признаков (набухание и потемнение сосков и околососкового поля, увеличение молочных желез до I, редко до II стадии, скудное оволосение лобка и подмышек). При этом на­ружные и внутренние половые органы имеют выраженные признаки эстрогенных влияний: цианотичность вульвы, развитая складчатость влагалища, симптом «зрачка», увеличение размеров матки. Концен­трация эстрогенов в крови соответствует уровню, отмечающемуся у женщин репродуктивного возраста. Секреция гонадотропинов не повышена. У больных с гормонально-активными опухолями яич­ников не отмечается такого ускорения соматического развития, как при преждевременном половом созревании церебрального генеза. Костный возраст, рост и масса тела девочек находятся в соответ­ствии с календарным возрастом, что вполне объяснимо, если учесть относительную кратковременность эстрогенных влияний при опу­холях. Обычно опухоль определяется при ректальном исследовании, а чаще при УЗИ органов малого таза. Весьма информативным диа­гностическим критерием являются значительное (иногда более чем в 10 раз) увеличение концентрации Э₂ в периферической крови по сравнению с возрастной нормой и повышение экскреции суммар­ных эстрогенов.

При ППС, обусловленным фолликулярными кистами, первым симптомом тоже бывают кровянистые выделения при незначитель­ном увеличении молочных желез. Ускорения соматического раз­вития не наблюдается.

Вопрос о фолликулярных кистах как о причине ППС — спор­ный. Среди исследователей нет единого мнения о том, являются ли фолликулярные кисты причиной или следствием ППС, т.е. след­ствием преждевременной активации гипофиза и реакцией яичника

Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления

на гонадотропины, или самостоятельным источником гиперэстро-гении. Мы разделяем мнение большинства исследователей [91, 129], считающих фолликулярную кисту возможной причиной неполной и транзиторной формой ППС изосексуального типа.

Существует мнение [72], что стероиды надпочечников могут стимулировать трансформацию мелких кист яичников девочек в большие овариальные кисты, способные вызвать гонадотропиннеза-висимое ППС. При гинекологическом обследовании у большинства девочек с овариальными кистами отмечаются не соответствующая возрасту «сочность» вульвы, выраженная складчатость влагалища и положительный симптом «зрачка», однако увеличения матки и на­личия открытого кпереди угла между телом и шейкой матки — при­знаков, характерных для пубертатного возраста, — не наблюдается. Выявляется увеличение одного яичника (подтверждаемое УЗИ). Увеличение размеров внутренних гениталий было отмечено при УЗИ в разгар клинических проявлений ППС [33]. Размеры матки соответствуют пубертатному периоду. При гормональном исследо­вании уровень гонадотропинов в крови очень низок (колеблется в пределах чувствительности метода), уровень эстрогенов повышен. Кольпоцитологическая картина характеризуется наличием проме­жуточных клеток с пикнотическим ядром.

Кратковременность существования фолликулярной кисты и ее незначительная эстрогенная активность исключают возможность развития полной симптоматики ППС.

Для дифференциального диагноза следует учитывать, что ППС изосексуального типа может иметь (очень редко) конституциональ­ный характер, когда не обнаруживается патологии ни гипоталамо-гипофизарной области, ни яичника. Последовательность и темпы полового развития в этом случае не нарушены. Пубертатный период у таких девочек как бы сдвинут на более ранний возраст.

В анамнезе детей при конституциональной форме ППС нет ука­заний на инфекционно-токсические заболевания: беременность и роды матерей протекают без осложнений, на ЭЭГ патологических признаков не выявляется, уровень гонадотропинов в крови, экскре­ция 17-кетостероидов (17-КС), тесты функциональной диагностики яичников соответствуют пубертатному периоду.

Причина ускоренного полового созревания у таких девочек оста­ется неясной. Полагают, что конституциональную форму ППС сле-

3.1. Нарушение полового созревания

дует трактовать как одно из проявлений генетически обусловленной акселерации. Не исключено, что могут быть семейные формы ППС чаще по доминантному, реже по рецессивному признаку [137]. Мы считаем, что девочки с конституциональной формой ППС должны находиться под наблюдением детского гинеколога, так как, согласно нашему опыту, в более отдаленные сроки у них иногда выявляется функциональное, ранее не определявшееся органическое пораже­ние ЦНС. Е. Cacciari и соавт. [69] полагают, что всем девочкам с ППС следует проводить компьютерную томографию, особенно если симптомы ППС появляются ранее 2-летнего возраста. Такого же мнения придерживаются R. Brauner и соавт. [65].

Не следует забывать, что ППС может оказаться одним из симп­томов различных заболеваний. Так, при синдроме Мак-Кьюна—Ол-брайта имеет место не зависимая от системы гипоталамус—гипо­физ—яичники секреция половых гормонов [97]. Кроме изолирован­ного менархе, при этом синдроме наблюдаются участки пигментации на теле, руках и ногах, рентгенологические признаки костных на­рушений типа фиброзной дисплазии. Для данного синдрома харак­терен высокий уровень кортизола при низком содержании АКТГ, в яичниках обнаруживаются автономные эстрогенпродуцирующие фолликулярные кисты [60, 117, 131].

ППС может встречаться у детей с нелеченным гипотиреозом или гипертиреозом. В литературе имеется казуистическое описание сочетания мозаичной формы синдрома Шерешевского—Тернера и ППС [90], при этом клон клеток 45,Х0 у девочки составил 60% общего количества клеток, а 46,ХХ — 40 %.

Терапия изосексуального преждевременного полового созрева­ния.Проблема терапии указанных нарушений имеет два аспекта:

1) лечение патологии, вызвавшей ускорение развития;

2) торможение процесса преждевременного развития.

При ППС, возникшем вследствие опухоли ЦНС (кроме гамар-томы), показано хирургическое лечение у нейрохирургов.

При церебральном генезе заболевания речь идет о последствиях неблагоприятного течения антенатального периода развития: ин-фекционно-токсических заболеваний, родовой травмы и асфиксии. Лечебные мероприятия определяются особенностями патогенеза, но, к сожалению, невропатологи до настоящего времени не распола­гают достаточно эффективными средствами лечения диэнцефаль-

Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления

ной патологии у детей. Применяют витамины, дегидратационную терапию, назальный электрофорез с витамином В₁ и новокаином. При гамартомах (в связи с очень большой смертностью при опера­тивных вмешательствах и отсутствием данных о злокачественном ее превращении) применяют консервативное лечение [69].

Для торможения самого процесса полового развития совре­менная эндокринологическая клиника располагает препаратами, подавляющими гонадотропную функцию гипофиза. Чаще всего применяют оксипрогестерона ацетат и ципротерона ацетат — ЦА (андрокур), даназол и др. [126].

Наиболее благоприятные результаты дает применение ЦА — ан-тиандрогенного препарата с выраженными прогестагенными свой­ствами, что способствует его антигонадотропной активности. По­давляющее большинство специалистов отдают предпочтение этому препарату, поскольку он эффективнее, чем другие, тормозит разви­тие ППС. Суточная дозировка 50—75 мг обеспечивает не только ре­гресс у девочек вторичных половых признаков, но и стабилизацию темпов дифференцировки скелета, что предотвращает возможную низкорослость у этих больных [127]. Побочными эффектами ЦА являются астения и недостаточность функции коры надпочечников, а медроксипрогестерона ацетата (МПА) — избыточная масса тела, ускоренное созревание скелета.

Даназол при длительном применении (в течение 17 мес. по 9— 17 мг/кг массы тела) вызывал уменьшение молочных желез, прекра­щение менструальной функции [50]. Окостенение не ускорялось, поскольку препарат не влияет на закрытие зон роста.

С относительно недавнего времени в лечении ППС используют аналоги ГЛ, которые вызывают гипофизарную десенситизацию и тем самым подавляют секрецию гонадотропинов и половых гормо­нов [66, 75]. Эти препараты применяют ежедневно в течение дли­тельного времени (1,5 года). Отмечена их способность избирательно и обратимо тормозить гонадархе и замедлять созревание скелета. Перспективным считается лечение одним из таких препаратов — бусерелином, способным всасываться слизистой оболочкой носа; препарат вводят ежедневно интраназально по 400—600 мг [66].

Согласно нашему опыту, проведение гормонального лечения с целью подавления ППС изосексуального типа целесообразно при полной форме ППС, возникающего до 3-летнего возраста. При дру­гих формах ППС центрального генеза применение гормонотерапии

3.1. Нарушение полового созревания

не показано (полная форма ППС, возникшая после 6 лет; изолиро­ванное транзиторное или раннее телархе).

По-видимому, окончательное решение вопроса о применении различных гормональных средств при полной форме ППС требует дальнейших исследований. При гормонально-активных опухолях яичников показано только хирургическое лечение, объем вмеша­тельства определяется характером опухоли. При фолликулярных кистах хирургическое лечение не показано, поскольку, как прави­ло, после 2—3 мес. наблюдения симптомы ППС исчезают. Если по истечении этого срока симптомы ППС сохраняются, а по данным УЗИ, размер яичника не уменьшается, то нельзя исключить гор­монально-активную опухоль яичника и показано хирургическое лечение.

Прогноз.Отдаленные результаты ППС различного генеза изуче­ны недостаточно. Так, согласно данным литературы, к 1987 г. описа­ны отдаленные последствия заболевания только у 310 пациенток с ППС. Показано, что при органической форме центрального генеза ППС менструальная и генеративная функции страдают в разной степени, пациентки могут быть и фертильны и бесплодны [113]. Как правило, при истинной форме ППС фертильность наступает рано (описано 18 наблюдений беременности в возрасте до 10 лет) и сохраняется на протяжении всего репродуктивного периода. Един­ственной жалобой пациенток, достигших репродуктивного возрас­та, был малый рост — от 130 до 150 см [112], хотя нередко отмечался и нормальный рост. При неполной форме ППС изосексуального типа прогноз благоприятный.

Из-за недостаточной изученности отдаленных последствий, равно как и невозможности во всех случаях четко определить генез заболевания, девочки с клиническими проявлениями ППС под­лежат диспансерному наблюдению гинеколога или эндокринолога, длительность которого различна: при изолированном транзитор-ном телархе — до начала пубертатного периода, с ранним телархе, полной формой ППС центрального генеза, с яичниковым генезом ППС — до окончания периода полного созревания, при гормональ­но-активных опухолях — и в репродуктивном возрасте. Особого внимания заслуживают девочки с транзиторным телархе при вы­раженной стойкой гиперпролактинемии. Такие пациентки должны обследоваться у нейрохирурга для исключения (или подтверждения) микроаденомы гипофиза.

Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления

Профилактика.Большое значение в профилактике ППС цен­трального генеза имеет борьба с перинатальной патологией, зака­ливание организма девочки с целью предупреждения инфекцион-но-вирусных заболеваний. Принимая во внимание, что прививки, а также ряд заболеваний (особенно вирусных) приводят к рецидиву увеличения молочных желез, рекомендуется проводить профилак­тику этих заболеваний и воздерживаться от прививок (кроме по­лиомиелита) до полного исчезновения клинических проявлений ППС.

3.1.2. Преждевременное половое созревание по мужскому типу

Определение понятия.Рождение девочки с неправильным строени­ем гениталий (увеличенный клитор, наличие урогенитального сину­са) и появление до 8-летнего возраста вторичных половых призна­ков, характерных для противоположного пола, является следствием одной из форм внутриутробной гиперплазии коры надпочечников, чаще известной под названием врожденный адреногенитальный син­дром (АТС).

Впервые это заболевание у ребенка описал Phillips в 1886 г. как псевдогермафродитизм у девочки в возрасте 19 дней. В 1905 г. Filiger сообщил о подобных больных, связав это состояние с изменением функции надпочечников, а в 1924 г. О. В. Верещинский впервые в отечественной литературе описал 12 наблюдений этого синдрома.

Частота АГС, по данным разных авторов, варьирует от 1 на 3500-5000 до 1 на 10 000-15 000 рождений [20].

Этиология и патогенез.Этиологическим фактором в развитии АГС является генетически обусловленная неполноценность фер­ментных систем в коре надпочечников; ферментная недостаточ­ность приводит к снижению выработки кортизола, регулирующего секрецию АКТГ по механизму обратной связи. Увеличение секреции АКТГ обусловливает двустороннюю гиперплазию коры надпочеч­ников и активацию синтеза гормонов, главным образом андрогенов. Избыток андрогенов, образующихся в надпочечниках, и составляет главный патогенетический механизм, определяющий развитие всех проявлений заболевания. Гиперпродукция андрогенов возникает в различные моменты внутриутробного периода, оказывая на плод вирилизируюшее и анаболическое действие.

3.1. Нарушение полового созревания

В зависимости от конкретного биохимического дефекта, вы­звавшего недостаточный синтез кортизола, выделяют пять вари­антов врожденной гиперплазии коры надпочечников: 1) дефицит 20,22-десмолазы; 2) дефицит Зр-ол-дегидрогеназы; 3) дефицит 21-гидроксилазы; 4) дефицит 11-гидроксилазы; 5) дефицит 17-ги-дроксилазы. Наиболее часто, примерно в 90 % случаев, заболевание связано с дефицитом 21-гидроксилазы. При относительном ее де­фиците блокируется синтез кортизола на уровне 17-ОП. Недоста­точность кортизола по механизму обратной связи способствует еще большему образованию 17-ОП; избыток последнего ведет к увели­чению продукции андрогенов, синтез которых не нарушен.

В последние годы появилось много работ, посвященных изуче­нию генетических аспектов АТС. М. G. New [114] отмечает, что ген, кодирующий синтез 21-гидроксилазы, сцеплен с системой генов HLA, которые локализованы на коротком плече 6-й хромосомы [62]. Описаны две формы дефицита 21-гидроксилазы: классическая (или врожденная) и мягкая; последняя в свою очередь включает латент­ную форму и синдром с поздним началом [99].

В зависимости от клинического течения врожденную форму АТС разделяют на вирильную, сольтеряющую и гипертоническую. Чаще встречается вирильная форма.

При вирильной форме АТС у ребенка сразу после рождения за­метно нарушение строения наружных половых органов. При более значительной вирилизации возникают затруднения в определении пола. Отмечаются следующие анатомические особенности: увеличе­ние клитора различной степени (от гипертрофии до пенисообраз-ного), наличие урогенитального синуса, углубление преддверия влагалища, высокая промежность, недоразвитие малых и больших половых губ.

Соматическое развитие детей с АТС характеризуется очень бы­стрым ростом в 1-м десятилетии жизни (в 2 раза и более превышает темп роста здоровых девочек в возрасте 7—10 лет). К 12 годам ско­рость роста резко замедляется, и прирост длины тела в 12—15 лет ока­зывается в 5 раз меньше, чем у здоровых девочек в это же время.

Быстрый рост объясняется значительным ускорением созрева­ния скелета. Так, костный возраст 3—6-летних девочек с АТС пре­восходит календарный на 5 лет, 7—11 -летних — на 6 лет. У большин­ства девочек к 12-летнему возрасту процессы окостенения почти завершены, рост прекращается, не достигая среднего. Конечный

Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления

рост нелеченных больных колеблется от 120 до 160 см. Отставание в росте от сверстниц значительно угнетает психику девочки.

По данным некоторых авторов [39], у большинства девочек с АТС к 12 годам завершается окостенение кисти, а в 16 лет полностью исчезает поперечная исчерченность в области слияния эпифизов лучевой и локтевой костей, что свидетельствует о зрелости костной ткани и соответствует возрасту старше 23 лет. Изучение костной тка­ни кисти выявляет специфические структурные изменения. Уже в возрасте 5—6 лет отмечается груботрабекулярная, широкопетлистая структура, особенно хорошо заметная в мелких костях запястья и головках пястных костей. В 12 лет эти изменения наблюдаются у всех больных. Происходит избыточное костеобразование за счет эн-достального и периостального остеогенеза, что выражается в утол­щении костных балок и коркового слоя кости. Это указывает на пре­обладание остеогенеза над резорбцией кости; при физиологически протекающем половом созревании эти процессы сбалансированы.

Рис. 3.3. Больная Б., 16 лет. Врожден­ная вирильная фор­ма АГС (по [20])

Телосложение у девочек с АТС имеет дис-пластический характер: широкие плечи, узкий таз, короткие конечности, трубчатые кости значительно массивнее, чем у здоровых дево­чек и даже взрослых женщин (рис. 3.3). Ана­болическое влияние андрогенов на мышечную ткань вызывает ее усиленное развитие, что еще больше подчеркивает атлетическое телосложе­ние: широкие мощные плечи, узкие бедра, му­скулистые ягодицы, развитые грудные мыш­цы и мускулатура конечностей. С 5—6 лет на коже лица и спины появляются acne vulgaris. Период полового созревания начинается рано (3—5 лет) и протекает по гетеросексуаль­ному типу: появляются мужские вторичные половые признаки. Характерно раннее поло­вое оволосение на лобке — с 2—5 лет. Ближе к пубертатному периоду появляется гирсутизм, что проявляется избыточным оволосением лица (появляются усы, борода и бакенбарды), рук и ног. Увеличивается клитор (рис. 3.4), по­нижается тембр голоса (в связи с гипертрофи-

3.1. Нарушение полового созревания

Рис. 3.4. Наружные половые ор­ганы больной И., 17 лет (по [20])

ей голосовых связок), увеличивается перстневидный хрящ. Молоч­ные железы не развиты, менструальная функция отсутствует.

Состояние внутренних половых органов (по данным гинеко­логического исследования, рентгенографии в условиях пневмопе-ритонеума и УЗИ) показывает, что у больных в возрасте 16—18 лет размер матки значительно отстает от нормы. Рост матки в детстве и периоде полового созревания происходит медленнее, чем у здо­ровых девочек.

Судя по кольпоцитологическим данным (при наличии развито­го урогенитального синуса маз