Фармакологический принцип с обязательным учетом фармакокинетики препарата.
Успешное проведение антимикробной терапии у больных зависит от понимания фармакологии применяемых препаратов. Препарат для оптимальной терапии должен обладать следующими свойствами:
- высокой активностью против возбудителя (предполагаемого или установленного);
- вводиться таким способом, чтобы активные его формы достигали места локализации инфекции в концентрациях, превышающих минимально ингибирующую, в том числе и при внутриклеточной локализации возбудителя;
- правильная дозировка препарата с соблюдением интервала между введениями;
- минимальное количество побочных эффектов назначаемого препарата.
Клинический принцип.
Выбор препарата и длительность его применения зависят от формы, течения, стадии заболевания, состояния органов и систем макроорганизма.
Эпидемиологическийпринцип.
При широком использовании антибиотиков наблюдается распространение устойчивости к ним микроорганизмов в стационарах и формирование госпитальных штаммов, имеющих значительную эпидемиологическую опасность, отсюда при проведении антимикробной терапии необходимо учитывать уровень резистентности циркулирующих госпитальных штаммов.
Фармацевтический принцип.
Необходимо учитывать срок годности препарата, условия его хранения (могут образовываться токсичные продукты деградации).
7.3. Антибиотики
Антибиотики– химиотерапевтические вещества природного (микробного, грибкового, животного, растительного и т.д.), полусинтетического или синтетического происхождения, которые в малых концентрациях вызывают торможение размножения и/или гибель чувствительных к ним микроорганизмов и опухолевых клеток во внутренней среде макроорганизма.
К антибиотикам предъявляют требования:
- высокая избирательность (селективность) антимикробного эффекта в дозах, нетоксичных для макроорганизма;
- сохранение антимикробного эффекта в жидкостях и тканях организма, низкий уровень инактивации белками сыворотки крови и тканевыми ферментами;
- хорошее всасывание, распределение и выведение, обеспечивающие высокие терапевтические концентрации в макроорганизме, в течение достаточно длительного времени;
- предупреждение развития эндотоксического шока при инфекциях, вызванных грам(-) микроорганизмами;
- отсутствие или медленное развитие резистентности при их применении;
- отсутствие или небольшой процент побочных эффектов;
- должен быть длительный период полураспада (прием 1-2 раза в сутки);
- низкая стоимость на курс терапии и высокая эффективность;
- лекарственная форма должна быть удобной для практического использования в разных возрастных группах, при различной локализации процесса и стабильной при хранении.
На практике ни один из препаратов не отвечает всем требованиям.
Классификация антибиотиков
Антибиотики классифицируют и характеризуют по их происхождению, химической структуре, механизму действия, спектру действия, частоте развития лекарственной устойчивости и др. (см. табл. 4, 5, 6, рис. 10).
Таблица 4.
Основные группы антибактериальных препаратов
| № | Основные группы | Подгруппы или поколения |
| I | b-лактамы: группа пенициллинов | 1-е поколение или природные пенициллины:бензилпенициллин, бициллины, феноксиметилпенициллин. 2-е поколение или полусинтетические пенициллиназоустойчивые антистафилококковые антибиотики: оксациллин. 3-е поколение или аминопенициллины, полусинтетические пенициллины широкого спектра действия: ампициллин и амоксициллин. 4-е поколение или карбоксипенициллины: карбенициллин. 5-е поколение или уреидо- и пиперазинопенициллины: азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин. 6-е поколение или амидинопенициллины: мециллинам. Комбинации пенициллинов и ингибиторов b-лактамаз (клавулановой кислоты, сульбактама, тазобактама). Наиболее эффективными считаются комбинации ампициллина с сульбактамом, амоксициллина с клавулановой кислотой |
| II | b-лактамы: группа цефалоспоринов | 1-е поколение:цефазолин, цефалоридин,цефалексин. 2-е поколение: цефуроксим, цефаклор. 3-е поколение: цефотаксим,цефтриаксон, цефтазидим. 4-е поколение: цефепим |
| III | Группа монобактамов | Азтреонам |
| IV | Группа карбапенемов | Имипенем, меропенем |
| V | Группа аминогликозидов | 1-е поколение: стрептомицин, канамицин. 2-е поколение: гентамицин 3-е поколение:тобрамицин, амикацин, нетилмицин. 4-е поколение: изепамицин |
| VI | Группа тетрациклинов | Природные тетрациклины:тетрациклин и окситетрациклин Полусинтетические тетрациклины:метациклин, доксициклин |
| VII | Группа макролидов | 1-ое поколение:эритромицин. 2-ое поколение или «новые» макролиды: азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, мидекамицин. |
| VIII | Группа левомицетина (хлорамфеникола) | Представленахлорамфениколом. |
| IX | Группа линкозамидов | Представленалинкомицином и клиндамицином |
| X | Группа анзамицинов (рифампицинов) | Представленарифампицином и рифамицином |
| XI | Полимиксины | Полимиксины В и Е |
| XII | Бацитрацины | Бацитрацин |
| XIII | Гликопептиды | Ванкомицин |
| XIV | Хинолоны | I поколение (производные 8-оксихинолина): нитроксолин, налидиксовая кислота. II поколение - фторхинолоны: ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин |
| XV | Препараты «разных» групп | Фузидин, новобиоцин, фосфомицин и др. |
| XVI | Нитрофураны | Представлены фуразолидоном, фурагином и др. |
| XVII | Производные нитроимидазола | Представленыметронидазолом и тинидазолом |
| XVIII | Антимикобактериальные препараты | I ряда: изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин. II ряда: этионамид, протионамид, циклосерин, амикацин, офлоксацин |
| XIX | Фитонцидные препараты | Наиболее известен хлорофиллипт |
| XX | Сульфаниламидные препараты | I. Препараты короткого действия: норсульфазол, этазол. II. Препараты средней длительности действия: сульфаметоксазол (входит в состав ко-тримоксазола). III. Препараты длительного действия: сульфамонометоксин, сульфадиметоксин |
| XXI | Ингибиторы дигидрофолатредуктазы | Триметоприм |
Таблица 5.
Классификация антибиотиков по спектру действия
| Бактерицидные препараты | Бактериостатические |
| - b-лактамы; - аминогликозиды; - хинолоны, включая фторхинолоны; - гликопептиды; - полимиксины; - полиены; - анзамицины; - бацитрацины; - фосфомицин; - триметоприм (медленное бактерицидное действие) | - макролиды (в зависимости от вида возбудителя и концентрации могут проявлять бактерицидный эффект); - тетрациклины; - линкозамиды; - хлорамфеникол (на пневмококк, менингококк и H. influenzae – бактерицидно); - сульфаниламиды; - фузидин (при увеличении дозы – бактерицидный эффект); - новобиоцин; - нитрофураны |
По происхождению различают антибиотикиприродные или естественные (получены из бактерий, грибов, животных, растений и т.п.), полусинтетические и синтетические.
По химической структуре – тетрациклиновые, b-лактамы, макролиды, аминогликозиды, полипептиды, актиномицины, стрептомицины, ациклические, гетероциклические и др.
По направленности ингибирующего действия различают противобактериальные, противогрибковые, противовирусные, противопротозойные и противоопухолевые антибиотики.
По спектру действия антибиотики делятся на следующие группы:
- узкого спектра, подавляющие грам(+)или грам(-) кокки;
- узкого спектра, подавляющие грам(-) бактерии;
- широкого спектра, подавляющие грам(+) и грам(-) кокки, бактерии, риккетсии, хламидии и др.
Таблица 6.
Классификация антибиотиков по механизму действия
| Механизм действия | Группы препаратов | |
| I. Ингибиторы синтеза клеточной стенки | b-лактамы (пенициллины, цефалоспорины, монобактамы, карбапенемы);гликопептиды; циклосерин; фосфомицин | |
| II. Ингибиторы функций и структуры цитоплазматической мембраны | Полимиксины и бацитрацин Полиены | |
| III. Ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот: | ||
| ингибиторы матричных функций ДНК | Хлорохин и противоопухолевые АБ | |
| ингибиторы РНК-полимеразы (транскрипции) | Анзамицины (рифампицин), актиномицин | |
| ингибиторы ДНК-полимеразы (нарушение репликации ДНК) | Хинолоны (включая фторхинолоны – вызывают суперспирализацию ДНК), нитрофураны, новобиоцин | |
| IV. Ингибиторы синтеза белка (нарушают сборку белка на рибосомах): | ||
| - нарушают последовательность аминокислот в пептидной цепочке(необратимо связываясь с 30S субъединицей рибосом) | Аминогликозиды и тетрациклины | |
| - торможение синтеза белка в начале сборки пептидной цепи(связываются с 50S субъединицей рибосом) | Линкозамиды | |
| - нарушение образования пептидных связей(блокируют пептидил-трансферазную реакцию связываясь с 50S субъединицей рибосом) | Хлорамфеникол (левомицетин) | |
| - нарушение транспорта аминокислот к рибосомам(ингибируют связывание аминоацил-т-РНК с рибосомами) | Тетрациклины | |
| - нарушение наращивания пептидной цепи на рибосомах(связываются с 50S субъединицей рибосом) | Макролиды | |
| - предотвращают связывание аминоацил-тРНК | Фузидин | |
| V. Модификаторы энергетического метаболизма (антиметаболиты): | ||
| - ингибиторы синтеза фолиевой кислоты | Сульфаниламиды | |
| - ингибиторы дигидрофолатредуктазы | Триметоприм | |
| - антагонисты пиридоксина, антибактериальное действие за счет хелатирования металлов | Изониазид | |
Противогрибковые препараты
Для подавления роста и размножения патогенных грибов используют препараты различной химической структуры. На основании проведенных биохимических исследований противогрибковые препараты классифицируют в зависимости от механизма их действия (см. табл. 7).
Таблица 7.
Классификация противогрибковых препаратов
в зависимости от механизма действия
| Основные группы | Механизм действия | Основные представители |
| Полиеновые макролиды | Связываются со стероидами клеточных мембран, это приводит к увеличению проходимости для калия и аминокислот, что нарушает метаболизм клеток гриба | Амфотерицин В, нистатин, леворин, |
| Ингибиторы синтеза эргостерола | Торможение синтеза эргостерола, который необходим для построения клеточных стенок грибов | Клотримазол, кетоконазол, миконазол |
| Триазоловые препараты | Угнетают метаболизм ланостерола, зависящий от цитохрома Р 450 | Флуконазол |
| Препараты, действующие на синтез нуклеиновых кислот и деление клетки гриба | Нарушают синтез клеточной стенки грибов, репликацию ДНК и белка | Гризеофульвин, флуцитозин, тербинафин. |