Лекарственные средства, угнетающие воспаление и влияющие на иммунные процессы

Глава 23

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Воспаление является универсальной реакцией организма на воз­действие разнообразных экзогенных и эндогенных повреждаю­щих факторов, к которым относятся возбудители бактериальных, вирусных и паразитарных инфекций, а также аллергические, фи­зические и химические агенты. Они вызывают как местные, так и общие (генерализованные) реакции. Воспалительные реакции, возникающие при многих формах инфекционной и неинфекци­онной патологии, могут быть чрезмерно выраженными, приводя к нарушению функции органов и тканей. Естественно, что, поми­мо этиотропной терапии (если она возможна), рациональное по­давление воспаления имеет большое практическое значение. В настоящее время противовоспалительные средства обязатель­но включают в фармакотерапию многих заболеваний и патологи­ческих состояний.

Воспаление — сложный процесс, регулируемый многими эндоген­ными веществами. Последние продуцируются различными клеточ­ными элементами, участвующими в воспалении (тучные клетки, полиморфноядерные лейкоциты, моноциты/макрофаги, клетки эндотелия, тромбоциты). Они секретируют такие биологически ак­тивные вещества, как простаноиды, леикотриепы, окись азота и др¹. Возможности фармакологической регуляции воспаления до­вольно разнообразны. Обычно они сводятся к подавлению выработ­ки и высвобождения веществ, стимулирующих воспаление. Можно также блокировать рецепторы, с которыми они взаимодействуют.

' Такие соединения нередко называют медиаторами воспаления.

Фармакология с общей рецептурой

С точки зрения создания противовоспалительных средств боль­шой интерес представляют вещества, влияющие на образование биологически активных веществ из фосфолииидов клеточных мем­бран клеток, участвующих в воспалительном процессе.

Противовоспалительные средства по химическому строению подразделяют на стероидные и нестероидные.

К стероидным противовоспалительным средствамотносятся глюкокортикоиды. Механизм их противовоспалительного дей­ствия связан с ингибированием фермента фосфолипазы А,, необ­ходимой для синтеза арахидоновой кислоты (рис. 23.1). Имеются данные, что сами глюкокортикоиды не оказывают прямого дей­ствия на фосфолипазу, а способствуют синтезу и освобождению группы эндогенных веществ — липокортинов, которые и ингибиру-ют указанный фермент. Более подробно о фармакодинамике глю-кокортикоидов см. в главе 20.5.

Фосфолипиды

Глюкокортикоиды

Арахидоновая кислота

Нестероидные противовоспа­лительные средства

Циклические эндопероксиды

f
0-угнетающий эффект Простагландины

(+) — стимулирующий эффект л^"'' W

ЛК— липокортины Воспаление Боль Лихорадка

Рис.23.1. Влияние противовоспалительных средств на биосинтез простагландинов

К нестероидным соединениям с противовоспалительной ак­тивностьюотносятся вещества, ингибирующие фермент цикло-оксигеназу и таким путем снижающие биосинтез простагландинов. В развитии воспаления участвуют две разновидности циклоокси-

Часть 3 • Частная фармакология • Глава 23

геназ: 1-го и 2-го типа. Циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1) образуется в обыч­ных условиях и регулирует образование простагландинов. Продук­ция циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в значительной степени индуциру­ется процессом воспаления. В связи с этим начался поиск веществ, влияющих на различные типы этого фермента. Наибольший инте­рес вызывает поиск избирательных ингибиторов ЦОГ-2, так как они, обеспечивая противовоспалительное действие, снижают веро­ятность многих побочных эффектов, связанных с ингибированием физиологического (не связанного с воспалением) биосинтеза про­стагландинов.

Нестероидные противовоспалительные средства классифи­цируют следующим образом.

I. НЕИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-1 + ЦОГ-2:

Кислота ацетилсалициловая², бутадион, индометацин, диклофе-нак натрия, ибупрофен.

II. ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2:
Целекоксиб.

Большинство нестероидных противовоспалительных средств оказывают противовоспалительное, анальгетическое и жаропо­нижающее действие.

Как уже отмечалось, механизм противовоспалительного дей­ствия этих препаратов связывают с их ингибирующим влиянием на фермент циююоксигеназу. В результате уменьшается продукция простагландинов. Это приводит к снижению проявлений воспале­ния — гиперемии, отека, боли.

Механизм анальгетического действия связан с угнетающим вли­янием этой группы веществ на синтез простагландинов (в резуль­тате ингибирования циклооксигеназы; рис. 23.2). Как известно, простагландины вызывают гиперальгезию — повышают чувстви­тельность ноцицепторов к химическим и механическим стимулам. Угнетение синтеза простагландинов (ПГЕ₂, ПГГ₂а, ПП₂) предуп­реждает развитие гиперальгезии. Порог чувствительности к боле­вым стимулам при этом повышается.

Обычно анальгетический эффект таких препаратов особенно выражен при воспалении. В этих условиях в фокусе воспаления

² Кислота ацетилсалициловая в малых дозах избирательно ингибирует ЦОГ-1 (в этих дозах препарат оказывает антиагрегантное действие).

288 Фармакология с общей рецептурой

Фосфолипиды

I

Арахидоновая

Кислота ацетил­салициловая

Циклические

эндопероксиды

Простагландин- _______ ^~

с^нтвтаза

Простагландин Е

Ноцицепторы © — тормозной эффект * — влияние на микроциркуляцию и проницаемость сосудистой стенки

Рис. 23.2. Механизм анальгетического действия кислоты ацетилсалициловой

происходят высвобождение и взаимодействие простагландинов и других медиаторов воспаления. Как было отмечено, простагланди-ны вызывают гиперальгезию, и на этом фоне болевая реакция на брадикинин, гистамин и другие медиаторы воспаления с ноцицеп-тивной активностью (так же, как и на механическое раздражение) значительно усиливается. Подавление синтеза простагландинов дает болеутоляющий эффект, что при воспалении проявляется особенно ярко.

Значение противовоспалительных свойств веществ в снижении боли обусловлено также и чисто механическими факторами. Умень­шение отека, инфильтрации тканей снижает давление на рецеитор-ные окончания и способствует ослаблению болевых ощущений.

Болеутоляющее действие данной группы препаратов имеет и центральный компонент. Угнетается синтез простагландинов, ко­торые образуются в ЦНС (за счет ингибирования ЦОГ-3).

Нестероидные противовоспалительные средства оказывают жа­ропонижающее действие. Последнее также связано с нарушением

Часть 3 • Частная фармакология • Глава 23

синтеза простагландинов (ингибируется ЦОГ-3) и уменьшением их пирогенного действия на центр теплорегуляции, расположен­ный в гипоталамусе. Температура тела снижается вследствие уве­личения теплоотдачи (расширяются сосуды кожи, возрастает по­тоотделение). Жаропонижающий эффект достаточно отчетлив только при условии применения препаратов на фоне лихорадки. Нормальную температуру тела они практически не изменяют.

Большинство нестероидных противовоспалительных средств относятся к неизбирательным ингибиторам циклооксигеназ.

Типичными представителями этой группы являются производные салициловой кислоты (салицилаты). Из них наиболее часто используют кислоту ацетилсалициловую (Acidum acetylsalicylicum).

Кислота ацетилсалициловая оказывает болеутоляющее, проти­вовоспалительное и жаропонижающее действие. Применяют ее в качестве противовоспалительного средства при лечении острых и хронических ревматических заболеваний, как аиальгетическое средство при невралгии, миалгии, суставной боли а также в каче­стве аптиагреганта (в малых дозах).

Назначение препаратов с целью снижения температуры тела целесообразно только при очень высокой температуре, которая неблагоприятно сказывается на общем состоянии.

Побочные эффекты кислоты ацетилсалициловой относятся пре­имущественно к желудочно-кишечному тракту. Так, вследствие на­рушения синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка и раздражающего действия кислота ацетилсалициловая вызывает ее повреждение. Возникают изъязвления, геморрагии. При система­тическом приеме препарата эти явления возникают в значитель­ном проценте случаев. Довольно часты тошнота и рвота.

Привыкание и лекарственная зависимость при использовании кислоты ацетилсалициловой не развиваются.

Бутадион (Butadionum) также оказывает болеутоляющее, проти­вовоспалительное и жаропонижающее действие. Его применяют в основном благодаря выраженной противовоспалительной актив­ности при ревматоидном артрите, а также при остром приступе подагры (увеличивает выведение почками мочевой кислоты).

Неблагоприятные эффекты бутадиона наблюдаются очень часто (примерно в 50 % случаев).

Действие индометацина (Indometacin) в основном проти­вовоспалительное, но выражены и анальгетические свойства. Кро­ме того, индометацин вызывает жаропонижающий эффект.

Фармакология с общей рецептурой

Индометацин считают одним из наиболее эффективных проти­вовоспалительных средств (превосходит кислоту ацетилсалицило­вую и бутадион). Индометацин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте.

Индометацин применяют в качестве противовоспалительного средства при ревматоидном артрите и других хронических ревма­тических заболеваниях, а также при острой подагре. В качестве анальгетика и жаропонижающего средства индометацин обычно не назначают в связи с частыми побочными эффектами и высокой токсичностью.

К числу наиболее активных противовоспалительных средств относится диклофенак-натрий (Diclofenac-natrium). Обла­дает выраженными анальгетическими свойствами, а также жаропо­нижающей активностью. Хорошо всасывается в желудочно-кишеч­ном тракте.

В медицинской практике широко используют иибупрофен (Ibuprofen). Он оказывает выраженное противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие. По противовоспа­лительной активности близок к бутадиону и превосходит кислоту ацетилсалициловую. Эффективен при приеме внутрь.

Применяют ибупрофен по тем же показаниям, что и индомета­цин.

Большое внимание привлекают избирательные ингибиторы ЦОГ-2.Они в основном угнетают активность фермента ЦОГ-2, ко­торый образуется в очаге воспаления. Эти препараты значительно реже вызывают побочные эффекты, свойственные нестероидным противовоспалительным средствам, неизбирательно ингибирую-щим циклооксигеназы (нарушения функции желудка, почек и агре­гации тромбоцитов).

В последние годы созданы вещества с выраженной избиратель­ностью действия в отношении ЦОГ-2. Так, например, препарат целекоксиб (Celecoxib) в сотии раз активнее ингибирует ЦОГ-2, чем ЦОГ-1. В терапевтических дозах целекоксиб не оказывает существенного отрицательного влияния на желудочно-кишечный тракт и не изменяет агрегацию тромбоцитов.

Глава 24