Гестагенные (прогестагенные) и антигестагенные препараты

Все гестагены"'являются стероидами. В качестве лекарственных препаратов используют прогестерон или его синтетические заме­нители.

П р о г е с т е р о и (Progesteronum) влияет на эндометрий, под­готавливая его к имплантации яйцеклетки (пролиферативная фаза переходит в секреторную). Он подавляет возбудимость миометрия, предупреждает овуляцию, способствует разрастанию железистой ткани молочных желез. К гестагенам длительного действия отно­сится оксипрогестерона капронат (Oxyprogesteroni caproas). Его действие развивается медленно и продолжается до 7-14 дней.

Гестагены применяют при недостаточности функции желтого тела для профилактики выкидыша (в первой половине беременно­сти), при нарушениях менструального цикла. Широко используют в качестве контрацептивных средств.

Созданы антагонисты гестагенных гормонов — антигестагенные средства. Некоторые из них внедрены в практическую медицину. Один из таких препаратов — стероидное производное м и ф е п р и -стон (Mifepristone). Он активно связывается с гестагенными ре­цепторами (например, матки), препятствуя действию гестагенов (прогестерона и др.). В медицинской практике используют в ос­новном способность мифепристона вызывать аборт.

Противозачаточные (контрацептивные) средства для приема внутрь и имплантации

Эта группа препаратов применяется не только для предупрежде­ния нежелательной беременности, но и для планирования бере­менности в зависимости от состояния здоровья и возраста родите­лей, интервалов между родами, числа имеющихся детей и т. д.

Высокую активность и относительно малую выраженность по­бочных эффектов имеют:

1) комбинированные эстроген-гестагенные препараты;

2) препараты, содержащие микродозы гестагенов.

Выделяют монофазные препараты, в которых дозы эстрогенов и гестагенов постоянны (м и к р о г и н о н — Microgynon, риге-в и д о н — Rigevidon и др.), а также двух- и трехфазные препараты,

"' От лат. gesto — нести (имеется в виду сохранение беременности).

Фармакология с общей рецептурой

в которых содержание эстрогенов и гестагенов различно. Это по­зволяет подбирать оптимальные дозы гормонов, которые обеспечи­вают те колебания их концентраций в крови, которые наблюдают­ся в течение обычного менструального цикла. Это позволяет умень­шить частоту побочных эффектов. К двухфазным препаратам относится антеовин (Anteovin), а к трехфазным — т р и к в и -л ар (Triquilar), т р из и с т о н (Trisiston) и др.

Эстроген-гестагенные препараты подавляют овуляцию в резуль­тате угнетения продукции фолликулостимулирующего и лютеини-зирующего гормонов гипофиза и гипоталамического гормона, сти­мулирующего их биосинтез и высвобождение. Это соответственно отражается на состоянии яичников, которое становится аналогич­ным таковому при менопаузе. В эндометрии происходят такие из­менения (преждевременная регрессия в пролиферативной фазе и др.), которые препятствуют имплантации яйцеклетки. Меняется также состав цервикальной слизи, что приводит к снижению актив­ности сперматозоидов.

Эстроген-гестагенные препараты обеспечивают практически 100% контрацептивный эффект. При 28-дневном цикле их назна­чают с 5-го дня менструального цикла в течение 21 дня. После пре­кращения приема этих препаратов репродуктивная функция вос­станавливается.

Противозачаточные средства второй группы содержат только гестагены в малых дозах. К ним относятся континуин (Conti-nuin), микролют (Microlut) и др. Механизм их действия не со­всем ясен. Считают, что гестагенные контрацептивы изменяют состав и количество цервикальной слизи, затрудняя проникнове­ние сперматозоидов. Показано также снижение скорости транс­порта яйцеклетки по фаллопиевым (маточным) трубам. Кроме того, отмечены изменения эндометрия, препятствующие имплан­тации яйцеклетки. Контрацептивная эффективность препаратов этой группы несколько ниже, чем комбинированных эстроген-гес-тагенных препаратов.

Репродуктивная функция восстанавливается обычно через 3 мес. после прекращения приема гестагенных контрацептивов.

Имеются также препараты, содержащие большие дозы эстроге­нов или гестагенов¹⁷, которые применяют в первые 24-48 ч после

¹⁷ Их надо использовать точно в соответствии с инструкцией (обычно до 4 раз в месяц). В противном случае можно вызвать серьезный гормональный дисбаланс.

Часть 3 • Частная фармакология • Глава 19

полового сношения (так называемые посткоитальные контрацеп­тивы) , например постинор (Postinor).

Проводятся поиски контрацептивных средств для мужчин. Та­кие вещества должны подавлять сперматогенез и созревание спер­мы. Один из таких препаратов получен из хлопкового масла (г о с -с и п о л ). Однако частота побочных эффектов при его использо­вании чрезмерно велика, а у 20% мужчин развивается необратимое бесплодие.

19.7.2. Препараты гормонов мужских половых желез (андрогены)¹⁸и антиандрогенные средства

В мужских половых железах интерстициальные клетки Лейдига (гландулоциты яичка) вырабатывают гормон тестостерон (стеро­идное соединение). Значительная часть тестостерона превращает­ся во многих органах (например, в предстательной железе) в дигид-ротестостерон, который и обладает наибольшим сродством к внут­риклеточным андрогенным рецепторам.

Под влиянием тестостерона развиваются половые органы и вто­ричные половые признаки, контролируется сперматогенез. Тесто­стерон оказывает также выраженное влияние на белковый обмен, способствуя синтезу белка (так называемое анаболическое¹⁹ дей­ствие). Продукция тестостерона регулируется гонадотропным (лю-теинизирующим) гормоном передней доли гипофиза.

В медицинской практике широко применяют эфиры тестостеро­на: тестостерона пропионат (Testosteroni propionas) и тестэнат (Testoenatum), получаемые синтетическим путем. Оба препарата обладают выраженной андрогенной и анаболической ак­тивностью. Тестэнат отличается от тестостерона пропионата бо­лее медленным развитием эффекта, но значительно большей его продолжительностью.

Синтетический андроген мети л тестостерон (Methylte-stosteronum) по биологическому действию аналогичен тестостеро­ну, по в несколько раз уступает ему по активности. Преимуществом метилтестостерона является его эффективность при приеме внутрь.

Препараты с андрогенной активностью применяют при недо­статочной функции мужских половых желез (при половом недо­развитии), а также у женщин (до 60 лет) при раке молочной желе-

¹⁸ От греч. andro.% — мужчина, genos—род. ......

''■' От греч. anabole—подъем. ...

Фармакология с общей рецептурой

зы и яичников, при дисменорее, при климактерических расстрой­ствах.

В качестве антагонистов андрогепов наибольшее внимание при­влекли две группы веществ:

1. Блокаторы андрогенныхрецепторов (цинротерона ацетат, флута-мид).

2. Ингибиторы фермента 5а-редуктазы (финастерид).

Цинротерона ацетат (Cyproterone acetate) является про­изводным прогестерона. Блокируя периферические андрогенные рецепторы, чувствительные к тестостерону (дигидротестостеро-ну), подавляет сперматогенез. После прекращения введения препа­рата сперматогенез восстанавливается примерно через 4 мес. Бло­кируя андрогенные рецепторы в ЦНС, снижает половое влечение и может вызвать импотенцию.

Цинротерона ацетат применяют при тяжелом гирсутизме у жен­щин, при акне, при гиперплазии предстательной железы, при ги­персексуальности у мужчин.

Об антиандрогешюм препарате нестероидной структуры ф л у -т а м и д е (Flutamide) см. в гл. 31.

Одним из ингибиторов фермента 5а-редуктазы является фина­стерид (Finasteride). Указанный фермент способствует перехо­ду тестостерона в дигидротестостерон. Имеются данные о том, что при гиперплазии предстательной железы в ней увеличивается со­держание дигидротестостерона. Являясь конкурентным ингибито­ром 5а-редуктазы, локализующейся в мембране ядер клеток, фина­стерид снижает внутриклеточное содержание дигидротестостеро­на в предстательной железе, а также его концентрацию в плазме крови. Основное применение — лечение доброкачественной ги­перплазии предстательной железы. Препарат уменьшает размеры предстательной железы и примерно у '/₃ пациентов улучшает про­цесс мочеиспускания. На половую потенцию и либидо не влияет.

Анаболические стероиды

Как уже отмечалось, андрогены усиливают синтез белка, т. е. обла­дают анаболической активностью. Это проявляется в увеличении массы скелетных мышц, ряда паренхиматозных органов, костной ткани. Общая масса тела при этом повышается. Задерживается выделение из организма азота, фосфора и кальция. Использование анаболического действия препаратов гормонов мужских половых

Часть 3 • Частная фармакология • Глава 19

желез лимитирует их андрогенная активность. В связи с этим были созданы синтетические средства, у которых преобладают анаболи­ческие свойства при менее выраженной андрогенной активности. По химическому строению они являются стероидными соединени­ями. Основное биологическое действие и структура этих соедине­ний послужили поводом назвать их анаболическими стероидами.

В медицинской практике используют ряд анаболических стеро­идов. К активным длительно действующим препаратам относятся феноболин (Phenobolinum) и ретаболил (Retabolil).

Анаболические стероиды способствуют синтезу белков. При их применении повышается аппетит, увеличивается масса тела. При остеопорозе ускоряется кальцификация костей. Эти вещества бла­гоприятно влияют на процессы регенерации.

Анаболические стероиды используют при кахексии, астении, длительном применении глюкокортикоидов, после лучевой тера­пии, при остеопорозе, для стимуляции регенераторных процессов (например, при переломах костей).

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПО ТЕМЕ «ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ»

(отметить правильные ответы)

I. Препараты передней доли гипофиза'.

I. Окситоцин. 2. Соматотропин. 3. Тиротропин. 4. Вазопрессин.
5. Кортикотропин.

II. Препараты задней доли гипофиза:

1. Окситоцин. 2. Соматотропин. 3. Тиротропин. 4. Вазопрессин. 5. Кортикотропин.

III. Основные эффекты вазопрессина:

1. Увеличение диуреза. 2. Уменьшение диуреза. 3. Сужение кро­веносных сосудов. 4. Расширение кровеносных сосудов.

IV. Гормон эпифиза:

1. Окситоцин. 2. Инсулин. 3. Мелатонин. 4. Тироксин. 5. Гидро­кортизон. 6. Трийодтиронин.

V. Гормоны щитовидной железы: '
1. Окситоцин. 2. Инсулин. 3. Мелатонин. 4. Тироксин. 5. Гидро­
кортизон. 6. Трийодтиронин.

Фармакология с общей рецептурой

VI. Противодиабетические препараты, эффективные при приеме
внутрь:

1. Бутамид. 2. Инсулин. 3. Глибенкламид. 4. Метформин.

VII. Нарушает всасывание углеводов в желудочно-кишечном тракте:

1. Инсулин. 2. Бутамид. 3. Акарбоза. 4. Глибенкламид.

VIII. В медицинской практике используют следующие виды действия
глюкокортикоидов:

1. Противовоспалительное. 2. Противоаллергическое. 3. Катабо-лическое. 4. Иммунодепрессивное.

IX. Глюкокортикоиды для местного применения (не оказывающие ре-
зорбтивного действия):

1. Гидрокортизон. 2. Флуметазон. 3. Преднизолон. 4. Беклометазон.

X. Эстрогенные препараты:

1. Эстрадиол. 2. Прогестерон. 3. Эстрон. 4. Синэстрол. 5. Тестос­терон. 6. Оксипрогестерон. 7. Тестэнат.

XI. Антагонисты эстрогенных гормонов:

1. Тамоксифена цитрат. 2. Мифеиристон. 3. Ципротерона ацетат.

XII. Гестагенные препараты:

1. Эстрадиол. 2. Прогестерон. 3. Эстрон. 4. Синэстрол. 5. Тестос­терон. 6. Оксипрогестерон. 7. Тестэнат.

XIII. Андрогенные препараты:

1. Эстрадиол. 2. Прогестерон. 3. Эстрон. 4. Синэстрол. 5. Тестос­терон. 6. Оксипрогестерон. 7. Тестэнат.

XTV. Антагонисты андрогенных гормонов:

1. Тамоксифена цитрат. 2. Мифепристон. 3. Ципротерона ацетат.

XV. Анаболические стероиды:

1. Эстрон. 2. Феноболин. 3. Прогестерон. 4. Ретаболил. t

Правильные ответы

I (2, 3, 5). II (1, 4). III (2, 3). IV (3). V (4, 6). VI (1, 3, 4). VII (3). VIII (1, 2, 4). IX (2, 4). X (1, 3, 4). XI (1). XII (2, 6). XIII (5, 7). XTV (3). XV (2,4).

Глава 2 О

ВИТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Участие витаминов в обмене веществ обусловлено в значительной степени тем, что многие из них являются коферментами или их составной частью.

Большинство витаминов в организме не синтезируется. Их ис­точником обычно служит нища. В тканях организма синтезирует­ся лишь витамин D₃ (в коже при воздействии ультрафиолетовых лучей) и никотинамид (из триптофана). Ряд витаминов (витамин К и др.) образуется микроорганизмами в толстой кишке. При оп­ределенных условиях может развиваться более или менее выра­женная недостаточность витаминов (гиповитаминоз, авитами­ноз). Наиболее часто причиной недостаточности становится низ­кое содержание витаминов в пище. Кроме того, некоторые патологические изменения функции желудочно-кишечного трак­та могут нарушать всасывание витаминов. В ряде случаев гипови­таминоз возникает в результате повышенной потребности орга­низма в витаминах (например, при беременности, тиреотоксико­зе, лихорадке).

Восполнить недостаток витаминов можно увеличением в раци­оне содержания овощей, фруктов, продуктов животного проис­хождения. Это несомненно самый удобный и простой путь устра­нения гиповитаминоза, тем более что в пище содержится комп­лекс витаминов. Однако количество витаминов при этом трудно определить. Использование витаминов в пище малоэффективно, если нарушено их всасывание.

Важную роль в лечении гипо- и авитаминоза играют витаминные препараты, выпускаемые фармацевтической промышленностью.

Фармакология с общей рецептурой

Они удобны во многих отношениях. Прежде всего, их получение не зависит от_#времени года. Витаминные препараты можно точно дозировать и вводить парентерально, если прием внутрь не дает необходимого эффекта. Следует, однако, учитывать возможность гипервитаминоза — отравления витаминными препаратами (осо­бенно жирорастворимыми).

Препараты витаминов подразделяют на две группы¹ (табл. 20.1 и 20.2):

1) препараты водорастворимых витаминов;

2) препараты жирорастворимых витаминов.

Таблица 20.1.Водорастворимые витамины

', Буквенное■ обозначение

Название и синонимы

Примерная

Лекарственные препараты

Суточная

Потребность

Взрослых, мг

В.	Тиамин (антиневритический витамин)	1,2	Тиамина бромид, тиамина хлорид
в2	Рибофлавин (стимулятор роста)	1,3	Рибофлавин
рр	Кислота никотиновая, никотинамид (противопеллагрический витамин, витамин В,)	16,0	Кислота никотиновая, никотинамид
в5	Кислота пантотеновая	5,0	Кальция пантотенат
Be	Пиридоксин (адермин)	1,6	Пиридоксина гидрохлорид
в,	Цианокобаламин (антианемический витамин)	0,002-0,005	Цианокобаламин
В,	Кислота фолиевая (антианемический витамин)	0,4	Кислота фолиевая
с	Кислота аскорбиновая (противоцинготный витамин)	60,0-100,0	Кислота аскорбиновая
р	Биофлавоноиды, витамин проницаемости	30,0-50,0	Рутин, кверцетин

¹ Иногда, помимо витаминов, выделяют так называемые витаминонодобные со­единения. К ним относят холип, кислоту липоевую, кислоту оро ковую, кислоту пангамовую, инозит, кислоту параамипобензойную, карпитин и витамин U.

Часть 3 • Частная фармакология • Пшва 20