Побочное и токсическое действие пенициллинов

Токсичность пенициллинов низкая, широта терапевтического дей­ствия большая. Основные побочные эффекты (см. табл. 26.2) отно­сятся к аллергическим реакциям и наблюдаются у значительного числа больных (1-10 %)². Они связаны с образованием в организме антител. Выраженность аллергических реакций может быть раз­личной. В ряде случаев аллергические реакции ограничиваются кожными высыпаниями, дерматитом, лихорадкой. Более тяжелые формы сопровождаются отеком слизистых оболочек, артритами, артралгией, поражением ночек, эритродермией и другими наруше­ниями. Тяжелую и быстро развивающуюся аллергическую реакцию, иногда со смертельным исходом, представляет анафилактический шок* (падает артериальное давление, возможны бронхосиазм, боль в области живота, отек мозга, потеря сознания и др.).

² Аллергические реакции на препараты пенициллина возникают также у приме­
няющего их медицинского персонала и у лиц, занятых в их производстве и расфа­
совке.

³ Наступает обычно в течение 20 мин после инъекции препаратов пенициллина.

Часть 3 • Частная фармакология • Глава 26

Лечение аллергических реакций заключается в отмене препара­тов пенициллина, а также во введении глюкокортикоидов (оказы­вают выраженное противовоспалительное и противоаллергичес­кое действие), противогистаминиых средств (устраняют эффекты гистамина, играющего важную роль в развитии аллергических ре­акций) и ряда других средств. При анафилактическом шоке внут­ривенно вводят а,(3-адреномиметики (повышают артериальное давление, устраняют бронхосназм) — адреналина гидрохлорид (препарат выбора) или эфедрина гидрохлорид. Кроме того, ис­пользуют гидрокортизон, димедрол, кальция хлорид.

Прием кислотоустойчивых пенициллинов (особенно широкого спектра действия, например ампициллина) внутрь может стать причиной дисбактериоза (чаще всего кандидамикоза).

Цефалоспорины

По строению цефалоспорины, так же как и пенициллины, являют­ся р-лактамными антибиотиками. Цефалоспорины действуют бак­терицидно.

Цефалоспорины относятся к антибиотикам широкого спектра действия. Они устойчивы к пенициллиназе, но многие из них раз­рушаются р-лактамазами — цефалоспориназами, продуцируемыми некоторыми грамотрицательными микроорганизмами (синегной-ная палочка, энтеробактерии).

Условно выделяют 4 поколения цефалоспоринов. В основу этого деления положены различия в спектре действия, который расши­ряется от I поколения к IV. В настоящее время создано несколько десятков цефалоспоринов. В качестве примеров можно привести следующие препараты.

Цефалоспорины I поколения:

— для парентерального введения — цефалотин (Cefalotin);

— для приема внутрь — цефалексин (Cefalexinum). Цефалоспорины, II поколения:

—догя парентерального введения—ц ефамандол (Cefamandole);

— для приема внутрь — цефаклор (Cefaclor).

Цефалоспорины III поколения:

—для парентерального введения — цефотаксим (Cefotaxim), цефтазидим (Ceftazidine);

Фармакологияс общей рецептурой

— для приема внутрь — цефиксим (Cefixime). Цефалоспорины IV поколения:

— для парентерального введения — цефепим (Cefepime).

Цефалоспорины применяют при заболеваниях, вызванных грам-отрицательными микроорганизмами (например, при инфекциях мочевых iryreft), при инфицировании грамиоложительными бакте­риями в случае неэффективности или непереносимости пеницил-линов. При пневмонии, возбудителем которой является палочка Фридлендера (Klebsiella pneumoniae), цефалоспорины особенно эффективны. При инфекциях, связанных с синегнойной палочкой, назначают цефтазидим и другие цефалоспорины, активные в отно­шении этого возбудителя.

Ряд препаратов эффективен при инфицировании бактероида­ми⁴ (Bacteroides fragilis).

Цефалоспорины вызывают аллергические реакции у значитель­ного процента больных. Возможна перекрестная сенсибилизация с пенициллинами.

Прочие антибиотики, имеющие в структуре Р-лактамное кольцо

Карбапенемы

К этой группе относится имипенем (Imipenem) — высокоак­тивный антибиотик с широким спектром действия. Эффективен в отношении многих аэробных и анаэробных бактерий. Оказыва­ет бактерицидное действие. Устойчив к (3-лактамазам, но разруша­ется дегидропептидазой-I проксимальных почечных канальцев. Для устранения этого недостатка имипенема был синтезирован ин­гибитор дегидропептидазы-I, получивший название ц и л а с т а -т и н . В настоящее время имипенем применяют в сочетании с ци-ластатином. Один из таких комбинированных препаратов получил название примаксин. Его вводят внутривенно.

Меропенем (Meropenem) не разрушается дигидропептида-зой-I и поэтому не требует сочетания с циластатином.

' Бактероиды относятся к грамотрицательным неспорообразующим анаэроб­ным бактериям. Представляют собой полиморфные палочки. Входят в состав микрофлоры здоровых людей. При определенных условиях могут вызывать вос­палительные процессы разной локализации (основные возбудители — Bacteroides fragilis, Bacteroides melaninogenicus).

Часть 3 • Частная фармакология • Глава 26

Монобактамы

Представителем этой группы является азтреонам (Aztreonam). Действует бактерицидно на грамотрицательную флору. Применя­ют парентерально при инфекциях мочевых путей, дыхательных путей, кожи и др.

26.1.4. Макролиды и азалиды

Антибиотики этой группы в основе молекулы содержат макроцик-лическое кольцо. Представителями макролидов являются эритро­мицин, олеапдомицин, рокситромицин, кларитромицин, а азали-дов — азитромицин.

Эритромицин (Erytromycinum) действует па грамположи-тельные и грамотрицательные кокки, коринебактерию дифтерии, треноиемы. В спектр его действия входят также риккетсии, хлами-дии, микоплазмы, легионеллы (см. рис. 26.1). Таким образом, по вли­янию на различные микроорганизмы эритромицин напоминает бен-зшшенициллин, но спектр действия эритромицина несколько шире.

Применение эритромицина ограничено, так как к нему быстро развивается устойчивость микроорганизмов. Его относят к антиби­отикам резерва и используют тогда, когда пенициллины и другие антибиотики оказываются неэффективными. Эритромицин назна­чают внутрь и местно-

В последние годы в медицинскую практику внедрен ряд полусин­тетических макролидов — кларитромицин и др. По механизму дей­ствия и спектру антимикробного действия они аналогичны эрит­ромицину, хотя существуют определенные отличия, в частности в выраженности эффекта в отношении некоторых микроорганиз­мов. Полусинтетические макролиды отличаются от эритромицина также более длительным действием и более полным всасыванием в желудочно-кишечном тракте.

Кларитромицин (Clarithromycin) в 2-4 раза активнее эритромицина в отношении стафилококков и стрептококков. Эф­фективен также в отношении Helicobacter pylori.

Азалиды химически несколько отличаются от макролидов, но по основным свойствам сходны с макролидами. Одним из препаратов этой группы является азитромицин (Azithromycin), который в 2-4 раза менее активен в отношении стафилококков и стрепто­кокков, чем эритромицин, но превосходит последний по влиянию на Haemophilus influenzae, а также на грамотрицательные кокки.

Фармакология с общей рецептурой

Макролиды и азалиды эффективны и в отношении облигатных вггутриклеточных микроорганизмов — хламидий, микоплазм и ле-гиопелл, которые MOiyr быть возбудителями так называемых ати­пичных пневмоний.

Тетрациклины

Тетрациклинами называют группу антибиотиков, структурную ос­нову которых составляют 4 шестичленных цикла. Биосинтетичес­ким, путем получают окситетрациклина д и гидрат (Оху-tetracyclini dihydras), тетрациклин (Tetracyclmum). К числу полусинтетических тетрациклинов относятся метацикли-на гидрохлорид (Metacyclini hydrochloridum), д о к с и ц и к -лина гидрохлорид (Doxycycline hydrochloridum).

Тетрациклины обладают широким спектром действия (см. рис. 26.1). Они активны в отношении грамположительных и грамотри-цательных кокков; возбудителей бациллярной дизентерии, брюш­ного тифа; патогенных треионем; возбудителей особо опасных ин­фекций — чумы, туляремии, бруцеллеза, холеры; риккетсий; хлами­дий, некоторых простейших.

Тетрациклины оказывают бактериостатическое действие.

Тетрациклины имеют широкие показания к применению. Они эффективны при риккетсиозах (в том числе при сыпном тифе), пневмонии, вызванной микоплазмами, при инфицировании хлами-диями (пневмонии, пситтакозе, трахоме и др.), при гонорее, сифи­лисе, возвратном тифе, бруцеллезе, туляремии, холере, при бацил­лярной и амебной дизентерии, при кокковой инфекции, лентоспи-розах и др. Назначают чаще всего внутрь. Кроме того, их растворимые соли вводят парентерально (внутривенно, внутримы­шечно, в полости тела). Местно тетрациклины применяют в мазях при заболеваниях глаз (особенно при трахоме).

Тетрациклины могут вызывать аллергические реакции (реже, чем пенициллины и цефалоспорины). При этом поражаются кож­ные покровы, возможна легкая лихорадка и др. (см. табл. 26.2).

Характерное осложнение при лечении тетрациклинами — су­перинфекция. Как антибиотики широкого спектра действия тет­рациклины подавляют сапрофитную флору желудочно-кишечно­го тракта и благоприятствуют развитию капдидамикоза, суперин­фекции стафилококками, протеем, синегнойной палочкой.

Для предупреждения и лечения капдидамикоза тетрациклины сочетают с противогрибковым антибиотиком нистатином. Для

Часть 3 • Частная фармакология • Глава 26

подавления суперинфекции стафилококками, протеем или синег-нойной палочкой используют нротивомикробные средства с соот­ветствующим спектром действия.

Левомицетин

Л е в о м и ц с т и н (Laevomycetinum) обладает широким спектром действия и влияет на грамиоложительные и грамотрицательные бактерии, в том числе на семейство кишечных бактерий, палочки инфлюэнцы, возбудители бруцеллеза, туляремии и др., а также иа риккетсии и хламидии.

Действует бактериостатически.

В связи с серьезным неблагоприятным влиянием па кроветворе­ние левомицетин, как правило, относят к антибиотикам резерва и применяют только в отдельных случаях при неэффективности дру­гих антибиотиков (табл. 26.4). Основные показания к его назначе­нию — брюшной тиф, пищевые токсикоинфекции (сальмонелле-зы) и риккетсиозы. Левомицетин обычно назначают внутрь.

Таблица 26.4.Некоторые показания к применению основных и резервных антибиотиков

Ц Инфекции Основные антибиотики Резервные антибиотики
Стафилококковые (возбудители, чувствительные к бензилпенициллину)	Бёнзилпенициллин.	Цефалоспорины, макролиды, ванкомицин, карбапенемы
Стафилококковые (возбудители, устойчивые к бензил пенициллину)	Оксациллин, ванкомицин	Цефалоспорины, макролиды
Стрептококковые	Бёнзилпенициллин, ампициллин, аминогликозиды	Цефалоспорины, макролиды, тетрациклины
Пневмококковые	Бёнзилпенициллин, ампициллин, макролиды	Цефалоспорины, ванкомицин
Энтеро кокковые	Ампициллин, бензил пенициллин+ гентамицин	Аминогликозиды, ванкомицин
Гонорея	Амоксициллин, бёнзилпенициллин, ампициллин, цефтриаксон	Цефалоспорины
Менингококковые	Бёнзилпенициллин, ампициллин	Левомицетин, цефалоспорины

Фармакология с общей рецептурой

Инфекции!

!рсновн№.;антибиотй:ки_:,;,г ..;:-Резерщь^а.НЭДМйТ:йШ1

Газовая гангрена	Бензилпенициллин	Тетрациклины, левомицетин, цефалоспорины, клиндамицин
Столбняк	Бензилпенициллин	Тетрациклины, цефалоспорины, клиндамицин
Дифтерия	Макролиды, бензилпен ицилл ин	Клиндамицин, амоксициллин
Инфекции, вызываемые протеем: P. mirabilis P.vulgaris . . P. rettgeri P. morganii	Ампициллин, цефалоспорины	Левомицетин, гентамицин
Канамицин, гентамицин, амикацин,карбенициллин	Левомицетин, цефалоспорины, имипенем
Инфекции, вызываемые кишечной палочкой	Ампициллин, цефалоспорины III поколения, аминогликозиды	Тикарциллин, азлоциллин, ципрофлоксацин
Брюшной тиф	Ципрофлоксацин'	Левомицетин, ампициллин, тетрациклин
Бактериальная дизентерия	Ципрофлоксацин'	Ампициллин, левомицетин, тетрациклин
Бруцеллез	Тетрациклины (+стрептомицин)	Рифампицин, левомицетин, стрептомицин
Туляремия	Тетрациклины	Левомицетин, аминогликозиды
Инфекции, вызываемые синегнойной палочкой	Аминогликозиды, карбенициллин, азлоциллин	Азтреонам, имипенем, цефтазидим
Холера	Тетрациклины	Левомицетин, ципрофлоксацин'
Чума	Стренг омицин+ тетрациклины	Тетрациклины, левомицетин, аминогликозиды
Риккетсиозы	Тетрациклины	Левомицетин
Сифилис	Бензилпенициллин	Макролиды, тетрациклины

¹ Синтетический антибактериальный препарат из группы фторхинолоион (см. разд. 26.3).

Левомицетин может вызывать выраженное угнетение кроветво­рения в тяжелых случаях с апластической анемией. Применение левомицетина требует регулярного контроля картины крови.

При применении левомицетина может развиться суперинфек­ция (например, кандидамикоз, инфекция стафилококками, про­теем).

Часть 3 • Частная фармакология • Diaea 26

Группа аминогликозидов

Основными представителями этой группы антибиотиков являют­ся стрептомицин, неомицин, канамицин, гентамицин, амикацин (см. также разд. 26.6).

Аминогликозиды вызывают бактерицидный эффект.

В медицинской практике часто применяют стрептомици­на сульфат (Streptomycini sulfas). Стрептомицин имеет широ­кий спектр антимикробного действия. Наиболее важно его угнета­ющее влияние па микобактерии туберкулеза, возбудители туляре­мии, чумы. Кроме того, он губительно действует на патогенные кокки, некоторые штаммы протея, синегнойпую палочку, бруцел-лы и другие грамотрицательные и грамположительные бактерии. К стрептомицину относительно быстро развивается привыкание.

Стрептомицина сульфат применяют главным образом при лече­нии туберкулеза. Кроме того, его используют при лечении туляре­мии, чумы, бруцеллеза, инфекций мочевых путей, органов дыхания и других заболеваний. Препарат обычно вводят внутримышечно, а также в полости тела.

Наиболее серьезным побочным эффектом стрептомицина явля­ется ототоксическое действие — поражение VIII пары черепных нервов (вестибулярные нарушения и снижение слуха). Стрептоми­цин оказывает нефротоксическое и раздражающее действие (его инъекции болезненны) (см. табл. 26.2).

Неомицина сульфат (Neomycin sulfate) также обладает широким спектром действия. Высокоактивен в отношении синег-нойной палочки.

При приеме внутрь препарат всасывается плохо, поэтому его действие при таком пути введения ограничивается в основном желудочно-кишечным трактом. Неомицин используют для лечения энтеритов, вызванных чувствительными к нему микроорганизма­ми, а также для подготовки больных к операции па желудочно-ки­шечном тракте.

Неомицин нередко применяют местно при лечении инфициро­ванных ран, ряда кожных заболеваний (пиодермии и др.), заболе­ваний глаз (например, конъюнктивитов) и т. д.

Парентерально неомицин не используют в связи с его высокой нефро- и ототоксичпостью.

Ге н т а м и ц и н а сульфат (Gentamycini sulfas) также облада­ет широким спектром действия. Наибольший практический ипте-

Фармакология с общей рецептурой

рес имеет его активность в отношении синегнойной палочки, про­тея, кишечной палочки, а также стафилококков, устойчивых к бен-зилпенициллшгу. В желудочно-кишечном тракте всасывается недо­статочно полно, поэтому для системного действия гентамицин на­значают внутримышечно.

1ёнтамицин применяют главным образом для лечения заболева­ний, вызванных грамотрицательными бактериями. Особенно пока­зан при инфекции мочевых путей (пиелонефрите, цистите), сеп­сисе, при раневой инфекции, ожогах.

Гентамицин менее токсичен, чем пеомицин. Однако основные неблагоприятные эффекты, типичные для аминогликозидов (ото-токсическое и нефротоксическое действие), наблюдаются и при использовании гентамиципа.

Одним из наиболее эффективных аминогликозидов является амикацина сульфат (Amikacin sulfate).