АНАЛЬГЕТИКИ ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ 7.1.1. Опиоидные (наркотические) анальгетики

Фармакологические эффекты оииоидных анальгетиков и их анта­гонистов обусловлены взаимодействием с опиоидными рецепто­рами, которые обнаружены как в ЦНС, так и в периферических тканях.

Опиоидные анальгетики угнетают ЦНС, что проявляется аналь-гетическим, снотворным, противокашлевым действием. Кроме того, большинство этих препаратов изменяют настроение (возника­ет эйфория) и вызывают лекарственную зависимость (психическую и физическую).

К опиоидным анальгетикам относится ряд препаратов, получае­мых как из растительного сырья, так и синтетическим путем.

Широкое распространение в медицинской практике получил ;шкалоид морфин. Его выделяют из опия⁶ — млечного сока из снот­ворного мака. Опий содержит более 20 алкалоидов.

В настоящем разделе из алкалоидов опия рассмотрен только морфин (Morphini hydrochloridum) как типичный представи­тель опиоидных анальгетиков.

Основное свойство морфина — болеутоляющий эффект. Мор­фин обладает достаточно выраженной избирательностью болеуто­ляющего действия. Другие виды чувствительности (тактильную, температурную чувствительность, слух, зрение) в терапевтических дозах он не подавляет.

Механизм болеутоляющего действия морфина складывается из угнетения межнейронной передачи болевых импульсов в цент­ральной части афферентного пути и нарушения субъективно-эмо­ционального восприятия, оценки боли и реакции на нее⁷.

Болеутоляющее действие морфина обусловлено его взаимодей­ствием с опиоидными рецепторами. Это проявляется активацией :шдогенной антиноцицептивной системы и нарушением межней­ронной передачи болевых стимулов на разных уровнях ЦНС.

'' От греч. opos — сок.

⁷ В последние годы появились данные о периферическом компоненте аналыети-ческого действия опиоидов. Гак, в эксперименте в условиях воспаления опиоиды снижали болевую чувствительность при механическом воздействии. Очевидно, опиоидергические процессы участвуют в модуляции боли в воспаленных тканях.

Фармакология с общей рецептурой

Изменение восприятия боли связано, по-видимому, не только с уменьшением поступления болевых импульсов в вышележащие отделы, но и с успокаивающим действием морфина. Последнее, очевидно, сказывается на оценке боли и ее эмоциональной окрас­ке, что имеет важное значение для двигательных и вегетативных проявлений боли. Роль психического состояния для оценки боле­вых ощущений очень велика.

Одно из типичных проявлений психотропного действия морфи­на состоит в вызываемом им состоянии эйфории. Эйфория прояв­ляется повышением настроения, ощущением душевного комфорта, положительным восприятием окружающей обстановки и жизнен­ных перспектив независимо от реальной действительности. Эйфо­рия особенно выражена при повторном применении морфина. Однако у некоторых людей бывает обратное явление: плохое само­чувствие, отрицательные эмоции (дисфория?).

В терапевтических дозах морфин вызывает сонливость, а при благоприятных условиях способствует развитию сна¹⁰.

Одним из проявлений центрального действия морфина являет­ся снижение температуры тела, связанное с угнетением центра теп-лорегуляции, расположенного в гипоталамусе.

Наблюдаемое при введении морфина (особенно в токсических дозах) сужение зрачков (миоз) также имеет центральный генез и связано с возбуждением центров глазодвигательного нерва.

Существенное место в фармакодииамике морфина занимает его действие на продолговатый мозг и в первую очередь на центр ды­хания. Морфин угнетает центр дыхания, снижая его чувствитель­ность к углекислоте и рефлекторным воздействиям. При отравле­нии морфином смерть наступает в результате паралича центра дыхания.

Морфин угнетает центральные звенья кашлевого рефлекса и обладает выраженной противокашлевой активностью.

Как правило, морфин угнетает рвотный центр. Однако в части случаев он может вызывать тошноту и рвоту. Это связывают с воз­буждающим действием морфина на хеморецепторы пусковой зоны (trigger zone), расположенной на дне IV желудочка и активирую­щей центр рвоты.

" От греч. ей — хорошо, phero — переношу.

⁹ От греч. dys — отрицание, phero — переношу.

¹⁰ Морфин получил свое название благодаря снотворному действию (в честь сына
греческого бога сна и сновидений Морфея).

Часть 3 • Частная фармакология • Глава 7

Морфин, особенно в больших дозах, возбуждает центр блужда­ющих нервов. Возникает брадикардия. На сосудодвигательный центр морфин практически не влияет.

Выраженное влияние оказывает морфин на многие гладкомы-шечные органы, содержащие опиоидные рецепторы (стимулирует гладкие мышцы, повышая их тонус).

Под влиянием морфина наблюдаются повышение тонуса сфинк­теров и кишечника, снижение перистальтики кишечника, способ-(твующей продвижению его содержимого, увеличение сегмента­ции кишечника. Кроме того, уменьшаются секреция поджелудоч­ной железы и выделение желчи. Все это замедляет продвижение химуса по кишечнику. Этому способствуют также более интенсив­ное всасывание воды из кишечника и уплотнение его содержимо­го. В итоге развивается запор (обстипация).

Морфин может существенно повышать тонус сфинктера Одди (сфинктер печеночно-поджелудочной ампулы) и желчных прото­ков, что нарушает поступление желчи в кишечник. Снижается и выделение панкреатического сока.

Он повышает также тонус и сократительную активность моче­точников, тонизирует сфинктер мочевого пузыря, затрудняя моче­испускание.

Под влиянием морфина повышается тонус бронхиальных мышц.

В желудочно-кишечном тракте морфин всасывается недостаточ­но хорошо. Кроме того, его значительная часть инактивируется в печени при первом прохождении через нее. В связи с этим для более быстрого и выраженного эффекта морфин обычно вводят парентерально. Длительность аиальгезирующего действия морфи­на 4-6 ч. Через гематоэнцефалический барьер морфин проникает плохо (в ткани мозга попадает около 1 % введенной дозы).

Помимо морфина, в медицинской практике применяют многие синтетические и полусинтетические препараты, в том числе про­изводные пиперидина. Одним из широко распростра­ненных в практике препаратов этого ряда является промедол (Promedolum). По обезболивающей активности он в 2-4 раза¹¹ ус­тупает морфину. Продолжительность действия промедола 3-4 ч. В желудочно-кишечном тракте всасывается хорошо.

Синтетический препарат фентанил (Phentanylum) обладает очень высокой анальгетической активностью. Фентанил вызывает

Для получения эффекта промедол применяют в бо льших дозах, чем морфин.

Фармакология с общей рецептурой

кратковременное обезболивание (20-30 мин), обусловливает выра­женное (вплоть до остановки дыхания), но непродолжительное угнетение центра дыхания.

Ко всем агонистам опиоидных рецепторов развиваются привы­кание (включая перекрестное привыкание) и лекарственная зави­симость (психическая и физическая).

Опиоидные анальгетики применяют при стойкой боли, связан­ной с травмой, перенесенными операциями, инфарктом миокарда, злокачественными опухолями и др. У этих препаратов выражена противокашлевая активность.

Фентанил используют главным образом в сочетании с антипси­хотическим средством (нейролептиком) дроперидолом (оба веще­ства входят в состав препарата таламонал — Thalamonalum) для нейролептанальгезии¹².

Препарат бупренорфин (Buprenorphinum) по анальгети-ческой активности превосходит морфин в 20-30 раз и действует бо­лее продолжительно. Эффект развивается медленнее, чем у морфи­на. В желудочно-кишечном тракте всасывается относительно хо­рошо. Наркогенный потенциал относительно низкий. Абстиненция менее тягостная, чем при использовании морфина. Вводят парентерально и сублингвально.

Ряд анальгетиков неодинаково действуют на опиоидные рецеп­торы разных типов: одни стимулируют (агонистическое действие), другие блокируют (антагонистическое действие).

К таким препаратам относится буторфанол (Butorphanol). Активнее морфина в 3-5 раз. Дыхание угнетает меньше, а лекар­ственную зависимость вызывает реже, чем морфин. Вводят внутри­венно или внутримышечно, иногда интраназально.

Случайная или преднамеренная передозировка опиоидных анальгетиков приводит к острому отравлению с оглушением, по­терей сознания, коматозным состоянием. Дыхание при этом угне­тено. Минутный объем дыхания прогрессивно падает. Появляет­ся неправильное и периодическое дыхание. Кожные покровы

¹² Нейролептапалъгезш — особая разновидность общего обезболивания. Она дости­гается комбинированным применением антипсихотических средств (нейролепти­ков), например дроперидола (см. гл. 10; 10.1), с активным опиоидным анальгети­ком (обычно с фентанилом). При этом антипсихотический (нейролептический) эффект сочетается с выраженной анальгезией. Сознание сохраняется. Оба препа­рата действуют быстро и кратковременно, что облегчает введение в нейролеит-анальгезию.

¹ lacib 3 • Частная фармакология • Глава 7

бледные, холодные, слизистые оболочки цианотичны. Один из диагностических признаков острого отравления морфином и по­добными ему веществами — резкий миоз (но при выраженной гипоксии зрачки расширяются). Нарушается кровообращение. Снижается температура тела. Смерть наступает от паралича ды­хательного центра.

При острых отравлениях ониоидными анальгетиками прежде исего необходимо сделать промывание желудка, а также дать адсор­бирующие средства и солевые слабительные. Это важно в случае литерального введения веществ и их неполной абсорбции.

При развившемся токсическом действии используют специфи­ческий антагонист опиоидных анальгетиков — м а л о к с о н (Naloxoni hydrochloridum), блокирующий все тины опиоидных рецепторов. Налоксон устраняет не только угнетение дыхания, но и большинство других эффектов опиоидных анальгети­ков. Налоксон вводят внутривенно и внутримышечно. Действие наступает быстро (примерно через 1 мин) и продолжается до 2-4 ч.

Получен антагонист опиоидных анальгетиков налмефен — ( длительным действием (-10 ч). Вводят его внутривенно.

При остром отравлении ониоидными анальгетиками может воз­никнуть необходимость в искусственной вентиляции легких. В свя-:)и со снижением температуры тела пациентов следует держать в тепле.

Как уже отмечалось, при длительном применении опиоидных анальгетиков развивается лекарственная зависимость (психичес­кая и физическая¹³), которая обычно становится причиной хрони­ческого отравления этими препаратами.

Возникновение лекарственной зависимости в значительной сте­пени объясняется способностью опиоидных анальгетиков вызы-нать эйфорию. При этом устраняются неприятные эмоции, уста-юсть, появляются хорошее настроение, уверенность в себе, час­тично восстанавливается работоспособность. Эйфория обычно (меняется поверхностным, легко прерываемым сном.

При повторных приемах опиоидных анальгетиков к ним разви-нается привыкание, поэтому для достижения эйфории необходимы более высокие дозы.

Резкое прекращение введения препарата, вызвавшего лекар-( гвенную зависимость, приводит к явлениям лишения (абстинен-

¹' Лекарственная зависимость к морфину называется морфинизмом.

Фармакология с общей рецептурой

ции). Появляются страх, тревога, тоска, бессонница. Возможны двигательное беспокойство, агрессивность и другие симптомы. Нарушаются многие физиологические функции. Иногда возника­ет коллапс. В тяжелых случаях абстиненция может стать причи­ной смерти. Введение опиоидного анальгетика снимает явления лишения. Абстиненция возникает и тогда, когда пациенту с лекар­ственной зависимостью вводят налоксон.

При систематическом приеме опиоидных анальгетиков хрони­ческое отравление постепенно нарастает. Снижается умственная и физическая работоспособность, а также чувствительность кожи, наблюдаются исхудание, жажда, запор, выпадение волос и др.

Лечение зависимости от опиоидных анальгетиков — задача очень сложная. В связи с этим очень важны профилактические мероприя­тия: строгий контроль за хранением, назначением и выдачей опио­идных анальгетиков.