Антихолинэстеразные средства

Медиатор ацетилхолин инактивируется в основном ферментом ацетилхолинэстеразои, которая локализуется в значительных

Фармакология с общей рецептурой

Таблица 3.1.Основные эффекты, наблюдаемые при раздражении холинергических нервов

Стимулирующие эффекты	Угнетающие эффекты
	Сердце
Повышение скорости проведения по		Брадикардия, остановка сердца.
предсердиям		Снижение сократительной активности предсердий и желудочков. Угнетение и блокада атриовентрикулярногоузла. Снижение скорости проведения возбуждения по проводящей системе сердца
Крове	носные сосуды
		Расширение сосудов скелетных мышц, слюнных желез
Гладкие мышцы
Сокращение (повышение моторики,		Расслабление сфинктеров желудка,
тонуса) мышц бронхов, желудка,		кишечника, мочевого пузыря
кишечника, желчного пузыря и желчных
протоков, мочевого пузыря, круговой
мышцы радужки, ресничной мышцы
глаза
	Железы
Повышение секреции желез бронхов,
желудка, кишечника, слюнных, слезных и
носоглоточных желез

¹ Холинергические волокна, иннервирующие потовые железы и пилоэректоры, относятся к симпатической иннервации.

количествах у мест выделения ацетилхолина (у окончаний постган-глионарных холинергических волокон, у окончаний двигательных нервов, в ЦНС, вегетативных ганглиях и др.).

Очевидно, что холинергическая передача в значительной степе­ни зависит от соотношений концентрации выделяющегося ацетил­холина и активности ацетилхолинэстеразы. Одна из возможнос­тей облегчения передачи возбуждения заключается в ингибирова-нии ацетилхолинэстеразы антихолинэстеразными средствами. Эти средства блокируют ацетилхолинэстеразу и, следовательно, препятствуют гидролизу ацетилхолина, что проявляется его более выраженным и продолжительным действием на холинорецепторы (рис. 3.1). Таким образом, эти препараты действуют аналогично м-, н-холиномиметикам, но эффекты антихолинэстеразных средств опосредованы через ацетилхолин.

Часть 3 • Частная фармакология • Глава 3

^летная мь№>*^э

^Се<^инно^'

Антихолинэстеразное средство

^.—( — двигательный холинергическии нейрон

-\_/" — н-холинорецептор скелетной мышцы

(в) — ацетилхолин в синаптических пузырьках

ф — свободный ацетилхолин

Щ Ь — продукты гидролиза ацетилхолина

А — ацетилхолинэстераза

КП — концевая пластинка с н-холинорецепторами до (Л) и после (Б) применения антихолинэстеразного средства ( Ц )

Рис. 3.1. Принцип действия антихолинэстеразных средств

По взаимодействию с ацетилхолинэстеразой антихолинэстераз-ные препараты можно подразделить на две группы:

Фармакология с общей рецептурой

I. ПРЕПАРАТЫ ОБРАТИМОГО ДЕЙСТВИЯ: Прозерин, галантамина гидробромид.

II. ПРЕПАРАТЫ «НЕОБРАТИМОГО» ДЕЙСТВИЯ³: Армии.

Препятствуя гидролизу ацетилхолина, антихолинэстеразные средства усиливают и пролонгируют его мускарино- и никотино-подобные эффекты.

Значительный практический интерес представляет влияние ан-тихолинэстеразных препаратов на некоторые функции глаза, то­нус и моторику желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря, нервно-мышечную передачу и ЦНС.

Антихолинэстеразные средства действуют на глаз следующим образом:

а) вызывают сужение зрачков (миоз⁴), что связано с опосредо­
ванным возбуждением м-холинорецепторов круговой мышцы
радужки (m. sphincter pupillae) и сокращением этой мышцы;

б) снижают внутриглазное давление. В результате миоза радужка
становится тоньше, в большей степени раскрываются углы пе­
редней камеры глаза и в связи с этим улучшается отток внутри­
глазной жидкости через фонтановы пространства (простран­
ства радужно-роговичного угла) в шлеммов канал (венозную
пазуху склеры);

в) вызывают спазм аккомодации. В данном случае вещества
опосредованно стимулируют м-холинореценторы ресничной
мышцы (m. ciliaris), имеющей только холинергическую иннер­
вацию. Сокращение мышцы расслабляет циннову связку (рес­
ничный поясок), что увеличивает кривизну хрусталика. Глаз
устанавливается на ближнюю точку видения.

Способность антихолинэстеразных средств снижать внутриглаз­ное давление используют при лечении глаукомы.

На моторику желудочно-кишечного тракта антихолинэстераз­ные средства оказывают стимулирующее влияние. Тонус и сократи­тельная активность мышц мочевого пузыря также повышаются.

³ К веществам «необратимого действия», кроме армина, относятся и другие анти­холинэстеразные средства из группы фосфорорганических соединений (ФОС). Термин «необратимое действие» применяется условно, так как эти вещества очень медленно, но все же высвобождаются из связи с ацетилхолинэстеразой. ¹ От греч. myosis — закрывание.

¹ lacrb 3 • Частная фармакология • Глава 3

»ти эффекты используют для устранения атонии кишечника или мочевого 1гузыря.

Благодаря облегчению нервно-мышечной передачи аитихолин-эстеразные препараты эффективны при миастении, а также в ка­честве антагонистов курареподобных средств антидеполяризующе-го (конкурентного) действия.

Выбор препаратов определяется их активностью, способностью проникать через тканевые барьеры, длительностью действия, раз­дражающими свойствами, токсичностью. При глаукоме использу­ют прозерин (Proserinum), армии (Arminum). Их растворы закапывают в конъюнктивальный мешок. Галантамин с этой целью не назначают, так как он раздражает конъюнктиву и вызывает ее отек.

Для резорбтивного действия (при миастении, атонии кишечни­ка и мочевого пузыря, после полиомиелита, в качестве антагонис­тов антидеполяризующих курареподобных средств) обычно выби­рают относительно малотоксичные средства — прозерин и галан­тамин.

Талантами н (Galanlhaminum) проникает через гематоэнце-фалический барьер. В связи с этим для уменьшения остаточных яв­лений полиомиелита, когда необходима активация холинергичес-кой передачи не только на периферии, но и в 1ДНС, используют га­лантамин.

Возможно отравление антихолинэстеразными препаратами. Оно связано в основном с накоплением в организме высоких кон­центраций ацетилхолина, а также с прямым возбуждением холи-норецепторов. Наиболее часто отравления наблюдаются при при­менении фосфорорганических соединений (ФОС⁵), которые вслед­ствие выраженной липофильности быстро всасываются при любых путях введения (в том числе при накожном нанесении) и длительно ингибируют ацетилхолинэстеразу. Острые отравления ФОС требу­ют безотлагательного вмешательства врача. Прежде всего следует удалить ФОС из зоны контакта. Если это кожный покров или слизи­стые оболочки, их тщательно промывают 3-5% раствором натрия гидрокарбоната. При попадании веществ в желудочно-кишечный

' К ФОС, помимо ряда лекарственных препаратов, относится также большая груп­па инсектицидов — средств, применяемых для уничтожения насекомых (лат. insec-tum — насекомое, caedere — убивать), и других препаратов, используемых в сельс­ком хозяйстве (фунгициды, гербициды, дефолианты и пр.). Широкое распростра­нение получили инсектициды хлорофос, карбофос, дихлофос и др.

Фармакология с общей рецептурой

тракт промывают желудок, дают адсорбирующие и слабительные средства, назначают высокие сифонные клизмы. Эти мероприятия проводят многократно до исчезновения выраженных проявлений интоксикации. Если ФОС поступили в кровь, то следует ускорить их выведение с мочой (с помощью форсированного диуреза). Эф­фективное очищение крови от ФОС обеспечивают гемосорбция, гемодиализ и перитонеальиый диализ.

Важный компонент лечения острых отравлений ФОС — приме­нение м-холиноблокаторов (атропин и атрониноиодобные сред­ства; см. и. 3.3), а также так называемых реактиваторов холинэсте-разы. К последним относятся дипироксим (Dipiroximum), изонитрозин (Isonitrozinum). Они взаимодействуют с ос­татками ФОС, связанными с ацетилхолипэстеразой, высвобожда­ют фермент и восстанавливают его физиологическую активность. Дипироксим плохо проникает в ДГ1С, изонитрозин — хорошо.