Ингибиторы апф в терапии сердечной

ИНГИБИТОРЫ АПФ В ТЕРАПИИ СЕРДЕЧНОЙ

НЕДОСТАТОЧНОСТИ И АРТЕРИАЛЬНЫХ ГИПЕРТЕНЗИЙ:

СОВРЕМЕННЫЕ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ

ИНГИБИТОРЫ АПФ

Первым ингибитором АПФ, применявшемся в клинике (с 1971 г.) был тепротид, выделенный из природного сырья - яда бразильской змеи жарараки. Однако наряду с высокой эффективностью он обладал многими недостатками: применялся только внутривенно, действовал кратковременно и был очень токсичным. Буквально революцией и крупнейшим открытием в области кардиологии было создание М.Оndetti, В.Rubin и D.W.Сushman 1976 году в лабораториях фирмы Squibb первого перорального ингибитора АПФ - SQ 14, 225, получившего название каптоприл. Через 20 лет после его создания показания к применению препарата расширяются, каптоприл остается в тройке наиболее покупаемых медицинских препаратов в США и Западной Европе и стал родоначальником целого семейства ингибиторов АПФ. С 1991 года каптоприл производится и в России под названием капотен.

В таблице представлена классификация, сравнительная характеристика и терапевтические дозы ингибиторов АПФ. В основе деления на группы лежат различия в химической структуре: 1. Препараты, содержащие SН-группы. 2. Карбоксильную. 3. Фосфонильную. 4. Гидроксамовую группы.

Основными характеристиками разных ингибиторов АПФ, кроме различной химический структуры, имеющими реальное клиническое значение можно считать длительность действия, путь выведения из организма и действие препарата самостоятельно или необходимость превращения в организме в активные метаболиты.

1. Содержащне сульфгидрильную группу

Каптопрнл (капотен, тензиомин). Выпускается в таблетках по 12, 25, 50, 100 мг, а также в виде фиксированного комплексного препарата капозида-25 (Сароzide) - каптоприла и гидрохлортизида по 25 мг, капозид-50 - каптоприла и гидрохлортиазида по 50 мг.

Фармакокинетика. Быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Прием пищи уменьшает его биодоступность на 35-40%. Только 25-30% препарата связывается с белками плазмы. Максимальная концентрация его в крови (94 + 20 нг/мл) достигается в течение 1 ч. Период полувыведения каптоприла - 4 часа. Действует как активный препарат, выделяется почками в неизменном виде, что ограничивает применение при нарушении их функции (снизить дозу на 50% и увеличить интервал введения).

Таблица 8

Препараты	Патентованные названия	Суточные дозы, мг	Кратность приема**
1. Препараты, содержащие SH-группу
Каптоприл	Капотен, катопил, катоприл, ангиоприл, тензиомин, апо-капто, систоприл, ацетен, ацеприл, алопрессин, капирил и др.	75-300	2-3
Метиоприл		150-450	2-3*
Мовелтиприл	Алтиоприл	30-60	1-2
Алацеприл		35-75	1-2
Эофеноприл*		30-60	1-2
2. Препараты, содержание карбоксильную группу
Эналаприл	Ренитек, вазотек, этап, энам, энвас, оливин, ксанеф, дайнеф, энапрен, энаприн, ренитал, ренитен, лотриаль	2,5-40	1-2
Лизиноприл	Привинил, зестрил, синоприл, корик	10-80	1-2
Квинаприл	Аккупро, аккуприл	10-80	1-2
Рамиприл	Тритаце, кесдил, альтаце, деликс	3-20	1-2
Беназиприл	Лотензин, цнбанен	5-40	1-2
Периндоприл	Престариум	4-16	1-1
Спираприл*		12,5-50	1-2
Трандолаприл	Гоптен	0,5-4	1-2
Цилазоприл	Инхибейс	5-20	1-2
3. Препараты, содержащие фосфонильную группу
Фозиноприл*	Моноприл, фозинорм, дайнацил	10-160	1-2
SQ29852		?	?
4. Препараты, содержащие гидроксамовую группу
Индраприл		?	?

Примечание: * - Препараты с двумя путями элиминации – почечная экскреция и выведение через желудочно-кишечный тракт (биотрансформация и выведение с желчью в неизменном виде).

** - Кратность приема ингибитора АПФ зависит от исходного уровня АД. При артериальной гипертензии кратность приема может быть наименьшей (если только не назначаются большие дозы), в то время как при нормальном или сниженном АД, которое часто имеет место у больных с ХСН, применяются небольшие дозы препаратов, причем даже ингибиторы АПФ с продолжительным действием лучше назначать не в один, а в два приема.

? – Сведения отсутствуют.

При приеме внутрь 50 мг каптоприла (следует принимать только натощак) начало антигипертензивного действия чаще всего отмечается через 30-60 мин, пик действия - через 1-2 часа, продолжительность дейст­вия составляет 6-12 ч.

У больных с гипертоническими кризами при сублингвальном приеме 50 мг каптоприла гипотензивный эффект начинается через 10 мин, через 20 мин АД снижается на 15%, через 1 ч - на 20% от исходного уровня без развития избыточной гипотензии. Купирование криза возможно и с помощью новой лекарственной формы препарата для внутривенного введения в дозе 0,5-1 мг/кг в виде болюса.

Рекомендуемая доза для лечения сердечной недостаточности - 150 мг/сут.

Требует минимум 2-кратного применения в сутки (в тяжелых случаях 3-4-разового). Наличие SН-группы в молекуле обеспечивает дополнитель­ное кардиопротекторное и оксидативное действие. К его дополнительным преимуществам относится самая низкая стоимость то, что он реально про­изводится в России. Важно и то, что каптоприл наиболее хорошо изучен и знаком практическим кардиологам, а также и то, что в наиболее тяжелых случаях декомпенсации ХСН за счет короткого периода действия применение каптоприла наиболее безопасно.

Другие препараты этой группы либо очень мало известны (алацип-рил), либо использовались в клинических испытаниях, но не вышли на ры­нок (эофеноприл).

2. Карбоксиалкнлдапептиды -все превосходят каптоприл по длительнос­ти действия, применяются однократно (лишь в тяжелых случаях - двукрат­но), дозировки их ниже как результат более сильной блокады АПФ, все они (кромелизиноприла) метаболизируют в организме и действуют за счет ме­таболитов. Следует учитывать, что у больных с нарушенной функцией пе­чени или при одновременном назначении таких ингибиторов печеночных ферментов, как циметидин, сульфинпиразон и рифампицин, эффективность рамиприла и эналаприла может снижаться. Поэтому при наличии печеночно-клеточной недостаточности более оправданным считают применение лизиноприла, во вторую очередь каптоприла. (При заболеваниях печени достига­ется меньшая концентрация активного метаболита и медленнее происходит его инактивация - последнее касается в частности и каптоприла). Выде­ляются все карбоксиалкилдипептиды преимущественно почками (за исключе­нием спираприла - почечная экскреция и выведение с желчью), что также как и для каптоприла, создает ограничения по использованию вслучаяхнарушенной функции почек. При снижении скорости клубочковой фильтрации выведение ингибиторов АПФ замедляется, соответственно Т 1/2 удлиняет­ся, поэтому у больных с ХПН суточную дозу ингибиторов АПФ (кроме спираприла) необходимо уменьшить. Дополнительных преимуществ от наличия карбоксильной группы в молекуле этих препаратов нет.

ЭНАЛАПРИЛ (ренитек, энап, оливин, вазотек, вазотек внутривенно (Vasotec IV), Выпускается в таблетках по 2,5, 5, 10, 20 мг, в виде растворов для в/венного введения с содержанием аналаприлата 1,25 мг/мл, а также в виде фиксированного комбинированного препарата для приема внутрь энап-Н (Еnар Н), содержащего 10 мг аналаприла малеата и 25 мг гидрохлортиазида.

Фармакокинетика: Активный метаболит - аналаприлат. Биодоступность его около 40%. Обнаруживается в крови через 1 ч, пик концентрации - через 6 ч. Т 1/2 равен 4 ч. В крови на 50% связывается с белками, экскретируется с мочой.

При приеме внутрь начало антигипертензивного действия - через2-4часа, пик действия - через 8-12 ч, продолжительность - около 24 ч. Подбор дозы начинают с 2,5 мг/сут индивидуально. Поддерживающая доза 10-20 мг/сут, максимальная – 40 мг/сут.

ЛИЗИНОПРИЛ - является активным метаболитом эналаприла.

Фармакокинетика: биодоступность 25 – 50%; прием пищи не влияет на скорость его всасывания. Концентрация в крови достигает максимума через 4-6 ч и совпадает с максимальным гипотензивным аффектом. Не метаболизируясь в печени (является активным метаболитом), выделяется в неизменном виде с мочой. При ХПН Т 1/2 удлиняется до 8-10 ч. У пожилых больных концентрация препарата в крови в 2 раза выше, чем у молодых. Может задерживать элиминацию лития.

Назначают однократный ежедневный прием препарата в дозе 20-80мг при терапии артериальной гипертонии; и 2,5-20 мг для лечения больных с сердечной недостаточностью. При АГ + тяжелой ХПН или стенозе почечной артерии дозы лизиноприла должны быть уменьшены (начиная с до­зы 2,5 мг). Доза подбирается строго индивидуально.

РАМИПРИЛ (тритаце, весдил, альтаце, деликс)

Фармакокинегика: пик концентрации наблюдается через1 ч, а тера­певтическая концентрация в крови после приема внутрь - через 2,1-2,7ч.В связи с белками крови находился 73% рамиприла и 56% его активного метаболита. Через почки удаляется рамиприлат и его конъюгированный метаболит. Активный метаболит прочно связывается с тканевыми АПФ и через 15 дней его можно определить в крови. Т 1/2 рамиприлата колеблется от 13 до 17 дней, чем и объясняется длительное фармакодинамическое дейс­твие рамиприла.

Дозы препарата при артериальной гипертензии колеблются от 2,5 мг/сут до 10 мг/сут. Препарат принимают 1 раз в сутки.

В возрасте старше 60 лет и при наличии ХПН дозу следует снизить до2,2-5 мг/сут.

ЦИЛАЗОПРИЛ относится к мощным ингибиторам АПФ. Однократный прием блокирует активность АПФ плазмы на 90%. Относится к пролекарствам, так как в печени гидролизуетоя до активной формы - диацид цилазаприлат.

Фармакокинетика: после приема внутрь максимальная концентрация наблюдается через 1-2 ч, кривая концентрации в крови имеет двухфазный характер: Т 1/2 равно 1,5 ч, а Т 1/2 равно 30-50 ч. Препарат метаболизируется в печени и элиминируется с мочой. Биоусвояемость препарата 57%.

При артериальной гипертонии используют дозы от 1,25 мг до 5 мг однократно в сутки, начиная с 1,25 мг, постепенно увеличивая дозу. Имеются данные об эффективности при ИБС: стенокардии и ХСН.

Диабетическая нефропатия

Механизм развития внутриклубочковой гипертензии при диабетической нефропатии подобен нефритам. ИАПФ - единственная группа препаратов, способная расширять выносящую артериолу и тем самым снижать высокое давление внутри капилляров клубочков, снижать уровень протеинурии (В-адрено-блокаторы, нифедипиновая подгруппа - не оказывают влияния на протеинурию или даже немного повышают; верапамил - снижает, но меньше, чем ИАПФ).

Показаниями ИАПФ при диабетической нефропатии являются:

1. Отсутствие функционального почечного резерва.

2. Микроальбуминурия при нормальном и повышенном АД.

3. Стадия протеинурии при нормальном и повышенном АД.

4. Стадия умеренной ХПН.

При нормальном АД хороший нефропротективный эффект наблюдается при дозе эналаприла 5 мг/сут, при повышенном АГ - максимальная доза, при которой удается снизить АД - 20 мг/сут эналаприла (более высокие дозы не рекомендуются, лучше пойти на комбинацию препарата с верапамилом или фуросемидом).

В экспериментальных и клинических исследованиях показан коронаро-дилатирующий эффект ИАПФ. Однако большинство исследований не выявило самостоятельного антиангинального и антиишемического действия ИАПФ у больных ИБС со стенокардией. Имеются отдельные сообщения об их эффек­тивности при ИБС в сочетании с артериальной гипертензией (цилазаприл – Schneeweiss F. et а1., 1991).

Известно потенцирующее действие ИАПФ на действие нитратов и нифе-дипина (Метелица В.Я. и соавт., 1966; е1 а1., 1991), которое проявляется в большей степени в пролонгировании антиднгинального и антиишемического эффектов, и реализуется за счет подавления контррегулирующих нейрогуморальных механизмов в ответ на вазодилатацию и снижение АД. Этот же механизм рассматривается как один из наиболее существенных в развитии толерантности к нитратам и нифедипину. Необхо­димы дополнительные исследования для определения истинной роли ИАПФ в предотвращения развития толерантности к данным препаратам.

Поскольку частыми причинами развития сердечной недостаточности являются ИБС, артериальная гипертензия и их сочетание, весь вышеперечисленный спектр благоприятных эффектов ИАПФ улучшает течение сердечной недостаточности и ее прогноз.

Это подтверждено результатами крупномасштабных многоцентровых испытаний ИАПФ. Главная цель исследований – оценить способность данных препаратов повлиять на смертность больных с различной степенью выраженности сердечной декомпенсации.

Антагонист ангиотензина II

Это новая группа препаратов. По механизму действия являются кон­курентными антагонистами (блокаторами) АТ-рецепторов для ангиотензина 11. В отличие от ингибиторов АПФ антагонисты ангиотензина II представ­ляют собой специфические и селективные ингибиторы РАС. Данные препара­ты противодействуют эффектам ангиотензина II, который образуется из ангиотензина I под действием не только АПФ, но и химазы и других сериновых протеаз (табл. 42).

История: в начале 70-х гг. было сообщено более чем о 200 пептидных аналогах А-II, конкурентно блокирующих ангиотензиновые рецепто­ры (A.Khosla et а1., 1974). Наиболее известный из них препарат саралазин, действие которого кумулировалось при длительном приеме больных АГ и ХСН, потенцировалось диуретиками. Но пептиды имели 2 недостатка: толь­ко в/в введение, имели частичный агонистический эффект (т.к. рецепто­ры могли узнавать саралазин как ангиотензин-П, что приводило не к снижению, а к повышению АД). Это отодвинуло их внедрение в клинику с учетом также успешного применения каптоприла рег оs.

С начала 80-х гг. - новый этап в изучении блокады АТ-рецепторов. В 1982 году Furukawa et al. впервые сообщили о свойстве некоторых непептидных производных имидазола блокировать АТ-рецепторы. С точки зрения 90-х гг. наиболее рациональным является использование непептидных блокаторов А-П –рецепторов: лосартан (Du Pont / Merk-Sharpe & Dohme), ирбесартан (Sanofi / Bristol-Myers-Squibb) и валсартан (Сiba-Geigy), разрешенные для клинических испы­таний и проходящие проверку в России.

Сравнительная характеристика ингибиторов АПФ и первого из антагонистов ангиотензина П представле­на в табл. 43 . Различия в действиях незначительны – отсутствие влияния на калликреин-кининовую систему лосартана и связанный с ней синтез простагландинов Е и I . Что при­водит к более редкому развитию по­бочных эффектов у блокаторов А-П-рецепторов: сухого кашля - в 3 раза реже, слабость, кожные реакции.

Первые исследования показали, что лосартан в дозах 25-50 мг/сут демонстрировал хороший эффект при ХСН и АГ.

Таким образом, сохраняя благоприятные сердечно-сосудистые эффекты ингибиторов АПФ, лозартан (козаар) гораздо лучше переносится больными.

Таблица 43

Сравнительная характеристика ингибиторов АПФ

и первого из антагонистов ангиотензина П-лозартана

Эффекты препаратов	Ингибиторы АПФ	Лозартан (козаар)
Гипотензивное действие	+	+
Обратное развитие гипертрофии левого желудочка	+	+
Ренопротективное действие	+	+
Ангиопротективное действие	+	+
Кардиодепрессивное действие
Влияние на углеводный, липидный и пуриновый обмен
Эффективность при однократном приеме	+	+
Подавление активности АПФ	+
Секреция ренина	­	­
Уровни: ангиотензина 1 ангиотензина П альдостерона норадреналина брадикинина простагландинов	­ ¯ ¯ ¯ ­ ­	­ ­ ¯ ¯
Общая частота побочных эффектов, %
В том числе: сухой кашель, % слабость, % головокружение, %

Список литературы

1. В.И.Метелица "Профилактическая фармакология в кардиологии". Монография, Москва. «Медицина», 1988 г.

2. Ю.В.Белоусов, В.С.Моиоеев, В.К.Лепахин "Клиническая фар­макология и фармакотерапия. Руководство для врачей. М: "Универсум", 1993 г.

3. В. И. Метелица "Справочник кардиолога по клинической фар­макологии" М.: «Медицина», 1997 г.

4. "Кардиология в таблицах и схемах" под ред. М.Фрида и С.Грайнс. М.: "Практика", 1996 г.

5. Международное руководство по сердечной недостаточности. М.: "Медиа сфера" по заказу компании Hoechst AG, 1995 г.

6. Б.А.Сидоренко, Д.В.Преображенский. "Лекарственные средст­ва, применяемые при лечении сердечной недостаточности". Кардиология, 1995. N 1, 2.

7. Calcium Antagonism Today, Medical Journal, English-Edition, 1992. 1995, 1996.

8. Vanhoutte P.M., Boulanger C.M., Mombouli J.V. Endothelium-derived relaxing factors and converting enzyme inhibition. Am. J. Cardiol. - 1995, 76 : ЗЕ - 12Е.

9. New Aspects in Nitrate Therapy. 1993, 1996.

10. Progress in the Treatment of Heart Failure. 1996.

ИНГИБИТОРЫ АПФ В ТЕРАПИИ СЕРДЕЧНОЙ

НЕДОСТАТОЧНОСТИ И АРТЕРИАЛЬНЫХ ГИПЕРТЕНЗИЙ:

СОВРЕМЕННЫЕ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ