Возможности антисекреторной терапии при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

В настоящее время необходимость применения противоязвенных препаратов при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях общепризнана. Использование антисекреторных средств обосновывается повышенной секреторной активностью желудка и ведущей патогенетической ролью кислотно-пептического фактора в прогрессировании фибриноидного некроза с повреждением сосудов дна и стенок язвенного кратера, развитием геморрагии и ее рецидива. Кровяной сгусток может стать полноценным, плотно фиксированным к стенке сосуда тромбом только при интрагастральном рН не ниже 4,0. При меньших значениях рН нарушается ретракция кровяного сгустка, а окклюзия сосуда нестабильная. Таким образом, именно антисекреторные препараты, создающие адекватные условия для тромбирования аррозированных сосудов язвенного кратера, являются важнейшими средствами гемостаза при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях. Большое сомнение вызывает реальная эффективность гемостатиков (е-аминокапроновая кислота, апротинин) у пациентов с возникшими на фоне кровотечения гиперкоагуляционным синдромом и гиперкоагуляционной фазой ДВС-синдрома.

В. McDougall (1977) и М. Bubrick (1978) впервые показали эффективность Н2-блокаторов при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях, принципиально превосходящую таковую антацидных препаратов. И.И. Затевахин и соавт. (2001) при динамической рН-метрии у пациентов, принимавших холинолитики и антациды, отметили повышение рН с 1,5 лишь до 2,2. При лечении фамотидином значение рН повышалось с 1,4 до 5,2 в те же сроки. По мнению большинства авторов, лечение Н2-блокаторами показано при кровотечениях как из хронических, так и из острых язв. S. Olivero и соавт. (1981) и R. Spisni (1986) утверждали, что терапия Н2-блокаторами гарантирует окончательную остановку кровотечения без его рецидива. Однако R. Collins и соавт. (1985) показали, что эти препараты способны уменьшить риск рецидива кровотечения лишь на 10%, а необходимость оперативного гемостаза - на 20%. Наконец, Н. McElwee (1979) клинически и В. Ryberg (1990) в эксперименте выявили отсутствие достоверной разницы в эффективности антацидов и Н2-блокаторов, а Р. Hastings (1985) и М. Poleski (1986) вообще указали на большую эффективность антацидов при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях. При изолированном применении Н2-блокаторов рецидивы гастродуоденальных язвенных кровотечений могут достигать 20%. R. Walt и соавт. (1992) в проспективном рандомизированном исследовании показали отсутствие достоверной разницы в частоте рецидивов острых гастродуоденальных язвенных кровотечений и летальности у больных, получавших Н2-блокаторы и плацебо. Малоизвестным, но, очевидно, клинически весьма значимым следствием применения Н2-блокаторов является углубление гипоксии желудочной и дуоденальной стенки при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях, что было показано в экспериментах R. Hinder и соавт. (1988) и подтверждено в клинических условиях F. Corragio и М. Okada (1984). И.И. Затевахин и соавт. (2001) при полярографии слизистой оболочки антрального отдела желудка отметили достоверное снижение рО2 при инфузии фамотидина, максимально выраженное на 2-е сутки после начала лечения и нивелирующееся лишь к 20-м суткам. Авторы, на основании известной взаимосвязи механизма секреции и кровотока желудочной стенки, регулируемых гистамином и гастрином, предположили закономерное возникновение (усиление) локальной гипоксии желудочной стенки. Однако комментарии на этот счет в аннотациях компаний-производителей Н2-блокаторов отсутствуют.

По мнению большинства исследователей, наиболее эффективными ингибиторами желудочной секреции следует считать производные бензимидазола - ИПП (омепразол, эзомепразол, рабепразол, лансопразол, пантопразол). ИПП свойственна функциональная кумуляция, т.е. накопление эффекта, но не самого препарата. После однократного приема препаратов антисекреторный эффект сохраняется от 24 ч до 4 сут. Прием ИПП не сопровождается феноменом тахифилаксии, весьма характерным для Н2-блокаторов.

К антисекреторным средствам вообще и к ИПП в частности при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях предъявляются особые требования: максимально быстрое развитие гипо- и анацидного состояния (желательно «на кончике иглы») и возможность парентерального введения препарата. Очевидно, что оба условия тесно связаны между собой. Попытки введения внутрь препаратов этой группы при язвенных кровотечениях, в том числе и через назогастральный зонд в виде суспензий (Ефименко Н.А. и др., 2004), изначально лишены всякого смысла. Во-первых, необходимо поддерживать просвет желудка и ДПК «в чистоте» для обеспечения информативности динамического эндоскопического контроля. Во-вторых, ИПП являются кислотонеустойчивыми, поэтому активную субстанцию ИПП приходится заключать в капсулу или кишечнорастворимую таблетку. Введение незащищенной активной формы ИПП в просвет желудка закономерно приводит к ее инактивации. В-третьих, всасывание ИПП происходит в тонкой кишке, а резко сниженная вследствие кровопотери моторная активность гастродуоденального комплекса заметно снижает биодоступность ИПП. Таким образом, для антисекреторной терапии при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях является единственно приемлемо парентеральное введение лекарственных средств. До недавнего времени единственным препаратом, объединяющим и возможность парентерального введения, и максимальный антисекреторный эффект, был омепразол (Лосек®) для внутривенного введения.

В настоящее время активно изучаются возможности использования синтетического аналога соматостатина - октреотида - для медикаментозного гемостаза при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях. Работами A. Avgerinos (1995), D. Freitas (2000), В. Erstad (2001) было показано мощное ингибирующее влияние октреотида на желудочную секрецию. Оно обусловлено как непосредственным тормозящим действием соматостатина на обкладочные клетки, так и паракринным ингибированием высвобождения гастрина из G-клеток. При постоянной инфузии препарата в дозе 250 мкг/кг у всех больных с исходной желудочной гиперсекрецией рН повышается с 1,3-1,5 до 5,6-6 в течение суток. Клиническая эффективность октреотида показана в работах Y. Watanabe (1988), К. Sommerville и соавт. (1990). Гемостатический эффект при легких и среднетяжелых кровотечениях из хронических язв был достигнут в 88-100% случаев, при тяжелых кровотечениях - в 55-62%, при кровотечениях из острых язв - в 90% случаев. И.И. Затевахин и соавт. (2001) считают, что достигаемое при введении октреотида значение рН 6,0-6,3 достаточно для профилактики рецидива кровотечения. Не указывая на связь возникновения рецидива кровотечения с развитием локальной ишемии, автор все же отмечает возникающую при введении октреотида заметную редукцию спланхнического кровотока, составляющую при среднетерапевтической дозе 28% нормального значения и нарастающую при повышении дозы препарата. Вместе с тем F. Leung и соавт. (1989) при лазерной доплеровской флоуметрии не выявил достоверных изменений перфузии слизистой оболочки желудка на фоне терапии октреотидом.

Главными критериями клинической эффективности антисекреторных препаратов при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях являются отсутствие рецидива кровотечения и состояние стабильного гемостаза. Нестабильный гемостаз на фоне терапии ингибиторами желудочной секреции наблюдается у 21,9% пациентов. При этом наблюдается обратная зависимость между интенсивностью кровотечения и эффективностью антисекреторной терапии в целом. Кроме того, эффективность антисекреторных препаратов различается у пациентов с различным морфологическим субстратом гастродуоденального кровотечения. Эти факты отражают зависимость стабильности гемостаза после антисекреторной терапии от интенсивности первичного кровотечения и его морфологического субстрата. Вместе с тем изолированное применение антисекреторных препаратов не может гарантировать окончательного, стабильного гемостаза, особенно при максимальной (III степени) угрозе повторного кровотечения, поскольку в этих условиях антисекреторная терапия проводится при критическом для рецидива геморрагии нарушении кислородного режима и активации свободнорадикального окисления в ткани язвы. В этой ситуации даже самое эффективное подавление желудочной секреции на фоне прогрессирующей локальной ишемии и окислительного стресса с формированием очагов ишемического некроза в ткани язвы не может гарантировать надежный гемостаз.

Принципиально иными возможностями обладает антисекреторная терапия при умеренной (II степень) угрозе рецидива кровотечения, когда ишемическое повреждение ткани язвы в виде некробиоза обратимо, или при минимальной (I степень) угрозе рецидива, когда ишемическое повреждение в ткани язвы вообще не выражено. Именно в предотвращении перехода некробиотических изменений в некроз заключается основная функция антисекреторных препаратов при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях. Эффективное подавление секреции должно рассматриваться как самодостаточное лечебное мероприятие при минимальной (I степень) угрозе рецидива кровотечения. Оно позволяет избежать неотложного вмешательства при угрозе рецидива кровотечения II степени и становится обязательной частью предоперационной подготовки перед неотложной операцией при максимальной (III степень) угрозе рецидива язвенного кровотечения.

Антисекреторная терапия должна по меньшей мере не усугублять предшествующую локальную гипоксию. Исключение кислотно-пептического фактора, инициирующего острое гастродуоденальное язвенное кровотечение, гарантирует повышение рН желудочного сока выше 6,0 в течение наиболее вероятного периода развития рецидива кровотечения - 24-72 ч от начала терапии. Гарантированное состояние желудочной гипосекреции в указанный период отмечено только при инфузии омепразола: через 72 ч от начала терапии рН в теле желудка был выше 6,0. В то же время на фоне терапии фамотидином уже через 48 ч значение рН в теле желудка приближалось к 3,0, а через 72 ч от начала терапии рН в теле желудка был ниже 2,5. Феномен тахифилаксии, резко снижающий эффективность Н2-блокаторов, отмечен многими исследователями. В течение первых 12 ч терапии, когда происходит 30,4% всех рецидивов язвенных кровотечений, рН в теле желудка при применении как внутривенной формы омепразола, так и фамотидина был выше 5,0. В связи с этим совершенно по-новому представляется причина различия клинической эффективности антисекреторных средств - неодинаковое влияние препаратов на кислородный режим и процессы свободнорадикального окисления в ткани язвы. При кровопотере различной тяжести, при разных морфологических субстратах язвенных кровотечений максимальные нарушения кислородного режима и окислительно-восстановительного потенциала в ткани язвы отмечены при введении фамотидина, а минимальные изменения - на фоне внутривенной терапии омепразолом. Таким образом, максимальное прогрессирование ишемии ткани язвы с активацией процессов свободнорадикального окисления происходит при изолированном использовании фамотидина. Явления ишемии и активации оксидаз в ткани язвы минимальные при внутривенном введении омепразола изолированно или в комбинации с октреотидом. Различное влияние фамотидина и омепразола на кислородный режим и активность оксидаз в ткани можно объяснить особенностями их фармакодинамики.

Известно, что антисекреторное действие препаратов обоих классов объясняется в конечном счете блокированием Н+/К+-АТФазы. Однако если ИПП действуют непосредственно на этот фермент, то ингибирование активности Н+/К+-АТФазы Н2-блокаторами осуществляется опосредованно, через активацию Н2-рецепторов, аденилатциклазного каскада, приводящего к образованию цАМФ, ингибирующей протонную помпу. Возможно, развитие толерантности к Н2-блокаторам с постепенным снижением их антисекреторного эффекта в течение 24-72 ч при постоянном парентеральном введении обусловлено именно опосредованным действием препаратов этого класса и истощением резерва мессенджеров (цАМФ) для Н+/К+-АТФазы. Помимо мембраны париетальных клеток, Н2-рецепторы присутствуют на мембране гладкомышечных клеток артерий подслизистого и мышечного слоев стенки желудка и ДПК. Активация Н2-рецепторов гистамином приводит к выраженной дилатации этих артерий и усилению гемоперфузии желудочной и дуоденальной стенки (Коморовский Д.И., Ковальчук Л.А., 1984). Соответственно возникающие при блокированных Н2-рецепторах снижение артериального притока в стенку гастродуоденальной зоны (Tsukamoto Y. et al.,1987), гипоксия и активация связанных с ней процессов свободнорадикального окисления - закономерное действие Н2-блокаторов. Это объясняет снижение рО2тк и повышение Eh в ткани язвы при применении фамотидина, а следовательно, объясняет и его меньшую эффективность по сравнению с внутривенной инфузией омепразола для достижения стабильного гемостаза при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях.

Особенности антисекреторной терапии при НПВП-индуцированных гастродуоденальных язвах,
осложнённых кровотечением

Если при кровотечениях из хронических гастродуоденальных язв необходимость антисекреторной терапии в большинстве публикаций не подвергается сомнению, то в случае острых, в том числе лекарственных язв эффективность и целесообразность такого лечения вызывает споры. Т.Е. Полунина и соавт. (1999), С.А. Чернякевич и соавт. (1999), G. Rodriguez et al. (1998), W. Wright (1999) отмечают, что далеко не все препараты, которые применяются при лечении пептической язвы, эффективны при язве, вызванной НПВП. Н2-блокаторы, ИПП в большей или меньшей степени снижают выработку хлористоводородной кислоты, однако основной причиной формирования язв у пациентов, принимающих НПВП, является не соляная кислота, а локальный дефицит простагландинов PgE1. В связи с этим в лечении НПВП-индуцированных язв наиболее эффективен синтетический аналог PgE1 - мизопростол. В многочисленных исследованиях показано, что мизопростол обеспечивает репарацию язвенного дефекта более чем в 90% случаев при язвах желудочной и дуоденальной локализации. Антисекреторная терапия, прежде всего ИПП, может быть эффективной только при встречающейся лишь в 25% случаев дуоденальной локализации НПВП-язв. Большинство авторов подчеркивают необходимость и возможность профилактики осложнений НПВП-язв мизопростолом, но выбор патогенетически обоснованного метода медикаментозного лечения осложненных кровотечением НПВП-язв в литературе не освещен.

Антисекреторная терапия при осложненных кровотечением НПВП-индуцированных язвах заслуживает отдельного рассмотрения ввиду характерных для данной патологии моментов. Лечение НПВП-индуцированных язв желудка и ДПК является еще одним ярким примером патогенетически обоснованного варианта медикаментозного воздействия. Патогенез НПВП-индуцированного гастродуоденального повреждения можно представить как результат агрессивного воздействия кислотно-пептического фактора желудочного сока на слизистую оболочку желудка и ДПК со сниженной резистентностью вследствие системного угнетения ЦОГ-1 и дефицита в слизистой оболочке PgE1. Соответственно можно препятствовать прогрессированию НПВП-индуцированного повреждения, нивелируя кислотно-пептическую агрессию (антисекреторная терапия) либо замещая дефицит простагландинов (синтетический аналог PgE1 мизопростол).

Назначение антисекреторных препаратов, блокирующих выработку хлористоводородной кислоты, основано на снижении активности пепсина или его инактивации при повышении интрагастрального рН до 4,0 и выше, что приводит к снижению агрессивных свойств желудочного сока в результате нарушения активации пепсина, а также на снижении обратной диффузии ионов водорода и их повреждающего действия на слизистую оболочку. Длительная супрессия кислотопродукции желудка с поддержанием интрагастрального рН выше 4,0 (оптимально 6,0) является одной из главных задач лечения НПВП-гастропатии, которую с успехом решают антисекреторные препараты.

Рассматривая возможность нивелирования производящего НПВП-повреждение кислотно-пептического фактора, сразу же заметим, что «золотым стандартом» терапии при любых кислотозависимых заболеваниях остаются ИПП. В госпитальной практике редко и по не совсем понятным причинам продолжают использовать М1-холинолитики (пирензепин), а в литературе они упоминаются лишь в историческом аспекте.

С некоторым приближением то же можно сказать и о применении Н2-блокаторов. Безусловно, эти препараты при НПВП-индуцированных язвах лучше, чем ничего. Принципиально меньшая антисекреторная активность Н2-блокаторов по сравнению с ИПП, множество побочных эффектов Н2-блокаторов, феномен тахифилаксии, еще более снижающий их эффективность со временем, делают по меньшей мере странным упорство некоторых коллег в применении препаратов этого класса. Если при язвенной болезни Н2-блокаторы считаются все же приемлемым (с оговорками) средством фармакотерапии, то при НПВП-индуцированной гастропатии они не показаны вследствие полной неэффективности. В многочисленных исследованиях показано, что при кровотечениях из НПВП-индуцированных язв эффективность фамотидина не превышает 21%, а при использовании омепразола случаев нестабильного гемостаза не отмечено.

Один из ведущих на сегодняшний день европейских гастроэнтерологов A. Lanas так сформулировал отношение к Н2-блокаторам при нестероидных повреждениях желудка и ДПК: «Применение Н2-блокаторов не предупреждает образования НПВП-индуцированных язв и не влияет на скорость их репарации». Тем не менее некоторые отечественные авторы приводят собственный опыт применения фамотидина и даже ранитидина при лечении больных с НПВП-индуцированными язвами желудка и ДПК. По мнению Ю.В. Васильева (2004), ранитидин (300 мг) или фамотидин (40 мг) показали хорошую эффективность при сочетании с висмута калия дицитратом «в устранении болей, чувства жжения в эпигастральной и/или в пилородуоденальной области и заживлении язв». Однако не совсем ясно, что оказало решающее действие на язвы - Н2-блокатор или соль висмута. Кроме того, весьма яркая симптоматика, по поводу которой проводилось лечение, заставляет усомниться в диагнозе НПВП-язв, как правило малосимптомных.

Привлекательность использования ИПП при НПВП-гастропатиях обусловлена прежде всего их высокой эффективностью, принципиально превосходящей эффективность Н2-блокаторов, а также возможностью длительного приема ИПП без опасности развития толерантности, феномена «рикошета» и побочных эффектов.

Другим направлением в лечении и профилактике НПВП-индуцированных гастропатий стала заместительная терапия, направленная на устранение дефицита простагландинов гастродуоденальной слизистой оболочки. В середине 1980-х годов синтезирован синтетический аналог простагландина PgE1 - мизопростол. Он оказывает цитопротективное действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и с уменьшением базальной секреции хлористоводородной кислоты. Протективный эффект мизопростола связан с его способностью стимулировать продукцию бикарбонатов и слизи, поддерживать нормальный местный кровоток и целостность слизистой оболочки как защитного барьера. Мизопростол усиливает пролиферацию эпителия слизистой оболочки в ответ на повреждение. Еще в 1991 г. D. Graham установил, что применение мизопростола на фоне терапии НПВП снижает частоту возникновения острых язв желудка. Многоцентровое исследование OMNIUM показало, что лечебный и профилактический эффект мизопростола при НПВП-индуцированном язвенно-эрозивном поражении верхних отделов желудочно-кишечного тракта, сопоставим с эффектом омепразола. Наиболее веское подтверждение профилактического действия мизопростола при НПВП-индуцированной гастропатии получено в многоцентровом рандомизированном исследовании MUCOSA (Misoprostol Ulcer Complications Outcome Safety Assessment). Это самое крупное (включено 8843 пациента) рандомизированное исследование гастропротекторов при этой патологии. Частота развития НПВП-индуцированной гастропатии на фоне приема мизопростола была ниже, чем на фоне приема плацебо. Частота серьезных желудочно-кишечных осложнений составила 0,76 и 1,5% соответственно, причем наиболее опасная патология - перфорация язвы - возникала на фоне приема мизопростола в 10 раз реже, чем в контроле.

Таким образом, средством выбора для антисекреторной терапии при кровоточащих гастродуоденальных язвах как проявлении НПВП-индуцированной гастропатии или язвенной болезни стали препараты из группы ИПП. Применение антисекреторных средств при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях имеет принципиально различные цели и возможности, зависящие от предсуществующей угрозы рецидива кровотечения или морфологических изменений в ткани гастродуоденальной язвы. Медикаментозное подавление желудочной секреции можно считать основным при минимальной (I степень) угрозе рецидива язвенного кровотечения. Такое лечение позволяет избежать неотложного вмешательства при угрозе рецидива кровотечения II степени и становится обязательной частью предоперационной подготовки перед неотложной операцией при максимальной (III степень) угрозе рецидива язвенного кровотечения. Это исключает противопоставление оперативного гемостаза и фармакотерапии при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях. Приоритет того или иного метода зависит от конкретной клинической ситуации.

В «Международных клинических рекомендациях по ведению пациентов с неварикозными кровотечениями из верхних отделов желудочно-кишечного тракта» [«Consensus Recommendations for Managing Patients with Nonvariceal Upper Gastrointestinal Bleeding» (Barkun A., Bardou M., Marshall J.K. et al., 2003)] приводятся следующие принципы антисекреторной терапии при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях.

Рекомендация 15. При желудочно-кишечных кровотечениях из верхних отделов желудочно-кишечного тракта не рекомендуется применение блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов (Н2-блокаторов).

Рекомендация 16. При острых неварикозных кровотечениях из верхних отделов желудочно-кишечного тракта не рекомендуется применение соматостатина и октреотида.

Рекомендация 17. Внутривенный болюс с последующей постоянной инфузией ИПП после эндоскопического гемостаза с высокой вероятностью позволяет предотвратить рецидив кровотечения.

Рекомендация 18. У пациентов, ожидающих эндоскопического исследования, необходимо рассмотреть возможность эмпирической терапии высокими дозами ИПП.

Рекомендация 20. Все пациенты с кровотечениями из верхних отделов желудочно-кишечного тракта должны быть обследованы на HP и при положительном результате получить эрадикационную терапию.